Эффективность фосфомицина трометамола в профилактике инфекционных осложнений литотрипсии


pages: 59-62

Проведение уретероскопических процедур, таких как удаление камня, связано с повышенным риском распространения патогенов из нижних мочевых путей и, следовательно, с повышенным риском послеоперационных инфекционных осложнений. Предлагаем вашему вниманию обзор статьи LuDong Qiao, Shan Chen, Yun-Hua Lin et al., в которой представлены результаты исследования эффективности фосфомицина трометамола в профилактике инфекционных осложнений после уретероскопической литотрипсии.

В настоящее время существует консенсус в отношении того, что пациентам, подвергшимся удалению камней уретероскопическим методом, необходимо проведение антибиотикопрофилактики. Согласно международным гайдлайнам, в качестве препаратов первой линии для периоперационной профилактики при урологических вмешательствах рекомендуют либо фторхинолоны, либо триметоприм-сульфаметоксазол, либо другой антибиотик в соответствии с регионарным уровнем резистентности потенциальных патогенов или с учетом наличия у пациента факторов риска инфицирования.

Учитывая возникновение резистентных штаммов бактерий (в т.ч. продуцирующих β-лактамазу расширенного спектра) и проблемы, связанные с безопасностью применения фторхинолонов, возрос интерес специалистов к другим антибиотикам, которые могут быть использованы в профилактике и лечении инфекций мочевыводящих путей. В качестве такой альтернативы внимание исследователей привлек фосфомицин ввиду низкой резистентности возбудителей к этому антибиотику.

На сегодняшний день в литературных источниках нет данных о его использовании для профилактики инфекций после уретероскопического удаления камней. Поэтому было организовано проспективное мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование с целью оценки эффективности и безопасности фосфомицина трометамола в профилактике инфекционных осложнений после литотрипсии с применением полужесткого уретероскопа.

Материалы и методы

вверх

Дизайн и участники исследования

Участники исследования были рандо­мизированы в две группы. Основную группу составили пациенты, которые в качестве периоперационной профилактики принимали фосфомицина трометамол. В контрольную группу вошли лица, получавшие другие антибиотики (цефалоспорин 2-го поколения, фторхинолоны или иные внутривенные антибиотики).

В общей сложности в исследование вошли 216 пациентов (101 в основную группу и 115 в контро­льную). Группы были сопоставимы по демографическим (пол, возраст) и клиническим (частота гидронефроза легкой степени перед операцией, размер и местоположение камня) характеристикам.

Пациентам обеих групп выполняли трансуретральную ретроградную литотрипсию с применением полужесткого уретероскопа (гольмиевый YAG-лазер или пневматический литотриптор) с обязательным введением мочеточникового стента и катетера после операции. Всем им было предусмотрено четыре визита: 1-й – до проведения процедуры; 2-й – уретероскопическая литотрипсия; 3-й – спустя 1-3 дня после операции и 4-й – через 14 нед после вмешательства.

Для дробления конкрементов лазерный аппарат использовали у 52 (51,5%) пациентов в группе фосфомицина и у 58 (50,4%) – в контрольной группе. Пневматический литотриптор применили у 49 (48,5%) лиц в основной группе и 57 (49,6%) – в контрольной (p > 0,05).

Продолжительность литотрипсии составила 35,4 ± 28,7 и 39,8 ± 27,8 мин (p > 0,05) соответственно в основной и контрольной группах; частота состояния, свободного от камней (stone-free rates), – 94 и 92%. Не было отмечено статистически достоверной разницы между группами по показателю среднего периода времени до удаления мочеточникового стента после вмешательства: 15,5 ± 7,2 дня при применении фосфомицина и 16,5 ± 6,8 дня при использовании других антибиотиков.

С целью определения эффективности исполь­зуемых препаратов проводили общий анализ мочи и бактериальный посев мочи во время 3-го визита после удаления катетера и при 4-м посещении после удаления двойного J-образного стента. Также осуществляли мониторинг температуры тела. При повышении температуры > 38 °C проводили культуральное исследование крови. Для оценки состояния, свободного от камня, («stone-free status», отсутствие конкремента или фрагменты размером ≤ 4 мм) каждому пациенту было проведено рентгенологическое исследование почек, мочеточников и мочевого пузыря в течение первого дня после операции и компьютерная томография мочевыводящего тракта перед удалением стента. Изучение безопасности препаратов, включая оценку функции почек и печени, выполняли на протяжении всего исследования.

Критерии включения в исследование:

  • неосложненное течение мочекаменной болезни;
  • отсутствие или легкий гидронефроз;
  • отрицательный результат определения нитритов в моче;
  • < 5 лейкоцитов в поле зрения при микроскопии осадка мочи;
  • локализация камня в нижней или средней трети мочеточника, или в верхнем отделе после неудачной ударно-волновой литотрипсии, или остаточные камни после таковой;
  • рентген-негативные конкременты мочеточника.

Основные критерии исключения: локализация камня в почках; умеренный или тяжелый гидронефроз; положительный бактериальный посев мочи (> 100 000 КОЕ/мл); аллергические реакции на тестируемые препараты; гипертермия (≥ 38 °C); наличие мочеточникового стента или нефростомической трубки; использование иммуносупрессоров или иммунодефицитное состояние в анамнезе; заболевания печени; нарушение функции почек (уровень креатинина более чем в 1,5 раза превышает верхний предел нормы); использование антибиотиков в течение 72 ч до начала исследования; неврологические и психические расстройства.

Лечение в рамках исследования

Участникам контрольной группы дважды вводили внутривенно какой-либо антибиотик в соответствии с локальным протоколом: за 0,5 ч до операции литотрипсии и утром следующего дня.

В качестве контроля в исследовании использовали несколько инъекционных антибиотиков, которые обычно назначались для периоперационной профилактики. Наиболее часто назначаемыми антибиотиками были цефамицин (35,7%) и цефалоспорины 2-го поколения (31,7%) и пенициллины. Кроме того, фторхинолоны были выбраны хирургами-урологами для 8,7% пациентов контрольной группы. Из других препаратов предписывали пенициллин (14,7%), и цефалоспорины 3-го поколения с ингибитором β-лактамаз (8,7%).

Хотя все антибиотики, используемые в контро­льной группе этого исследования, остаются довольно популярными, в предыдущих региональных исследованиях показана возросшая устойчивость E. coli к антибиотикам класса фторхинолонов и цефалоспоринов, что может свидетельствовать о снижении эффективности этих препаратов. Тем не менее, цефалоспорины и фторхинолоны пока остаются наиболее часто используемыми антибиотиками, поскольку они включены в современные руководства. Вместе с тем о повышении резистентности штаммов E.coli к фосфомицину никогда не сообщалось.

По этой причине в основной группе пациенты получали перорально 3 г фосфомицина трометамола дважды: за 2-4 ч до литотрипсии и утром следующего дня после вмешательства. Для данного исследования фосфомицина трометамол был выбран из-за его бактерицидного действия и широкого спектра антибактериальной активности как против грамположительных патогенов, так и против грамотрицательных. Он ингибирует биогенез бактериальной клеточной стенки путем инактивации фосфоенолпируват-трансферазы и, следовательно, имеет уникальную мишень воздействия и редко взаимодействует с другими антибиотиками. Фосфомицин также обладает низкой токсичностью, имеет мало побочных реакций; к нему не формируется перекрестная резистентность. Фосфомицина трометамол обладает превосходными фармакологическими свойствами. Так, в исследовании S. S. Patel et al. (1997) показано, что при приеме одной дозы 3 г фосфомицина трометамола перорально пиковая концентрация в моче достигается в течение 4 ч, и концентрация > 128 мг/л поддерживается в течение 24-48 ч, что достаточно для подавления многих видов уропатогенов.

От редакции.

Недавно на рынке Украины был представлен новый препарат фосфомицина ЭСПА-ФОЦИН производства компании «Эспарма». ЭСПА-ФОЦИН вместе с традиционным немецким качеством имеет еще одно существенное преимущество – достаточно низкую стоимость.

Первичные и вторичные конечные точки

Первичной конечной точкой была частота инфекционных осложнений, включая бессимптомную бактериурию (> 100 000 КОЕ/мл при отсутствии симптомов инфекции), симптоматическую инфекцию мочевых путей (> 10 000 КОЕ/мл в сочетании с дизурией, частым мочеиспусканием и ургентными позывами), гипертермию (> 38 °C при исключении других инфекционных заболеваний), уросепсис, бактериемию и генитоуринарные инфекции.

Уросепсис определяли как наличие по меньшей мере двух следующих признаков: температура тела > 38 или < 36 °C; пульс > 90 уд/мин; частота дыхания > 20 вдохов/мин или гиповентиляция с РаСО2 < 32 мм рт. ст.; количество лейкоцитов в крови > 12 000 или < 4000, или ≥ 10% незрелых форм.

Генитоуринарную инфекцию у мужчин диа­гностировали при наличии эпидидимита, боли и припухлости яичек.

Вторичные конечные точки включали профиль безопасности и клинико-экономическую эффективность.

Результаты

вверх

Частота инфекционных осложнений после литотрипсии (таблица) в целом составила 4,6%, в т.ч. бессимптомная бактериурия – 3,2%, два эпизода гипертермии у одного пациента (0,5%), уросепсис – 0,5% и генитоуринарная инфекция – 0,5%. В группе фосфомицина отмечалась только бессимптомная бактериурия (3,0% случаев). В контро­льной группе зарегистрированы бессимптомная бактериурия (3,5%), гипертермия (0,9%), бактериемия (0,9%) и генитоуринарная инфекция (0,9%).

Таблица. Эффективность исследуемых препаратов (частота послеоперационных осложнений)

Группа

Все осложнения, n (%)

Бессимптомная бактериурия, n (%)

Симптоматическая инфекция мочевыводящих путей, n (%)

Гипертермия, n (%)

Уросепсис, n (%)

Бактериемия, n (%)

Генитоуринарная инфекция, n (%)

Основная (n = 101)

3 (3,0)

3 (3,0)

0

0

0

0

0

Контрольная (n = 115)

7 (6,1)

4 (3,5)

0

1 (0,9)

0

1 (0,9)

1 (0,9)

Значение р

> 0,05

> 0,05

> 0,05

> 0,05

> 0,05

 

 

У лиц с бессимптомной бактериурией иденти­фицированы такие микроорганизмы: Escherichia coli (один пациент в основной группе и два – в контрольной), Enterococcus faecalis и Рseudomonas aeruginosa (один пациент в основной группе), только Enterococcus faecalis (один пациент в контро­льной группе), Lactobacillus gasseri (один пациент в основной группе) и Staphylococcus haemolyticus (один пациент в контрольной группе). У больных с другими проявлениями инфекционных осложнений получены отрицательные результаты культурального исследования.

Зарегистрировано одно нежелательное явление (флебит вен предплечья) у одного пациента контрольной группы, получавшего цефметазол натрия. У лиц группы фосфомицина побочных эффектов не наблюдалось.

Коэффициент клинико-экономической эффек­тивности составил 1,6 для основной группы и 3,3 для контрольной, то есть применение фосфомицина оказалось в 2 раза дешевле других антибиотиков.

Обсуждение

вверх

В целом частота развития инфекционных осложнений после литотрипсии была ниже в группе фосфомицина (3,0% в группе фосфомицина и 6,1% в контрольной группе), что сопоставимо с результатами предыдущих исследований эффективности профилактики инфекций мочевыводящих путей после эндоурологических вмешательств (Knopf H. J.et al., 2003; Grabe M., 2004); в них частота осложнений составила 1,8% при проведении профилактики и 12,5% без таковой. Данные об использовании фосфомицина для профилактики инфекций после уретероскопического удаления камней ограничены. В литературных источниках были найдены результаты только двух неконтролируемых исследований. В одном из них (di Silverio F. et al., 1990) участвовали 30 пациентов, подвергшихся экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии и уретроскопии, а в другом (Szopinski T. et al., 2002) – 60 больных, 30 из них проведена чрескожная нефростомическая литотрипсия. В этих исследованиях показана хорошая эффективность фосфомицина трометамола. В первом из этих исследований бактериурия была отмечена только у 6% участников, а во втором отрицательные результаты бакпосева мочи получены у 95% пациентов сразу после процедуры и у 85% – спустя 2-3 нед.

В представленном исследовании отмечена очень низкая частота побочных эффектов (отсутствие в основной группе и у одного пациента в контрольной). Эти результаты согласуются с обобщенным анализом (Naber K. G., 1992) 12 клинических исследований безопасности данного препарата, в которых продемонстрирована хорошая переносимость фосфомицина трометамола в дозе 3 г перорально. Неблагоприятные явления, преимущественно в форме легких гастроинтестинальных расстройств, наблюдались только у 6,1% пациентов.

Анализ экономической эффективности показал, что средние финансовые затраты пациента при антибиотикопрофилактике фосфомицином были в два раза ниже по сравнению со средней стоимостью на одного пациента других применяемых антибиотиков.

Ограничением данного исследования является гетерогенная группа антибиотиков, используемых в качестве контроля.

В данном исследовании продемонстрировано, что двукратный пероральный прием фосфомицина трометамола за 2-4 ч до и после уретероскопической литотрипсии не менее эффективен, чем внутривенное введение других антибиотиков, которые до последнего времени использовались как стандарт периоперационной профилактики в урологии. Немаловажным аспектом является также высокая безопасность и более низкая стоимость фосфомицина.

Выводы

вверх

Это было первое мультицентровое исследование эффективности фосфомицина в сравнении со стандартными инъекционными антибиотиками в качестве периоперационной антибиотикопрофилактики при уретероскопическом удалении камней. Низкая стоимость фосфомицина трометамола по сравнению с другими антибиотиками в условиях растущей антибиотикорезистентности уропатогенов делает его экономически эффективным вариантом профилактики инфекций после эндоурологических вмешательств. Использование фосфомицина в профилактических целях является ценной альтернативой цефалоспоринам и фторхинолонам, что таким образом предотвращает дальнейший рост устойчивости к этим антибиотикам.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: LuDong Qiao, Shan Chen, YunHua Lin et al. Evaluation of perioperative prophylaxis with fosfomycin tromethamine in ureteroscopic stone removal: an investigatordriven prospective, multicenter, randomized, controlled study. International Urology and Nephrology. 2018. 50:427432.

Our journal in
social networks:

Issues Of 2018 Year

Contents Of Issue 4 (31), 2018

  1. В.І. Горовий, І.Г. Слепова, А.І. Мисак, О.М. Капшук

  2. А.Ю. Гурженко

  3. І.І. Горпинченко, В.В. Спиридоненко

  4. И.А. Йовенко, И.В. Балака

Contents Of Issue 3 (30), 2018

  1. В.И. Медведь

  2. Б.М. Венцківський, І.Б. Венцківська, О.С. Загородня

  3. Н.Г. Скурятіна, О.П. Гнатко

  4. С.П. Пасєчніков

  5. В.І. Зайцев, О.С. Федорук, І.І. Ілюк

  6. Ю.Н. Гурженко

  7. А.В. Руденко, С.П. Пасєчніков, М.В. Мітченко, О.М. Бавіна, В.В. Третяк

  8. О.А. Бурка

  9. А.М. Романенко, С.П. Пасєчніков, В.М. Григоренко, В.С. Грицай, О.В. Кравченко

  10. В.О. Бенюк, В.М. Гончаренко, Л.Д. Ластовецька, О.С. Неймарк

  11. О.Д. Нікітін

  12. С.П. Пасєчніков

  13. С.П. Пасечников

  14. О.Б. Прийма, І.В. Федорович, В.М. Іроденко, М.В. Босак

Contents Of Issue 2 (29), 2018

  1. С.П. Пасєчніков, Я.М. Клименко

  2. П.В. Федорич

  3. И.И. Топчий

Contents Of Issue 1 (28), 2018

  1. С.П. Пасєчніков

  2. М.І. Бойко, А. Гіверсман, Є.В. Лучицький, С.Л. Чеканов, Т.В. Березна, А.З. Журавчак, К. Бетокі, О.В. Кнігавко

  3. В.І. Горовий

  4. К.К. Бєляєв