Терапия симптомов нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы: стандарты и индивидуальный подход

страницы: 11–24

 

В Киеве 20-21 сентября этого года в стенах Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика проходила научно-практическая конференция «Фармакотерапия в сексопатологии, андрологии и урологии». В рамках конференции состоялся круглый стол, в ходе которого освещались лечебные подходы у пациентов с симптомами нижних мочевых путей (СНМП) при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) с учетом риска прогрессирования заболевания, сопутствующей патологии. Доклады участников были представлены в виде разбора клинических случаев для более наглядного и детального рассмотрения терапевтической тактики у каждого отдельно взятого больного этой категории. В аудитории присутствовали 240 урологов, которые могли высказать свое мнение с помощью индивидуального пульта для голосования. Полученные в ходе голосования ответы комментировались докладчиками с точки зрения доказательной медицины и существующих в настоящее время стандартов терапии.

Antonan.jpgСо вступительным словом и докладом на тему «Пациенты с низким риском прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы: что определяет тактику лечения?» выступил к.мед.н., доцент, заведующий кафедрой урологии Харьковской медицинской академии последипломного образования И.М. Антонян.

В эпоху современного уровня развития медицинской и фармацевтической науки огромное практическое значение имеет медицинская стандартизация, которая позволяет не только унифицировать диагностические и лечебные подходы в определенных клинических ситуациях, но и упорядочивает предоставление лечебной помощи населению, способствует повышению прозрачности затрат на здравоохранение, повышает общий уровень медицинской помощи. Наличие стандартов как элементов законодательной базы в сфере медицинских услуг имеет важное значение в определении прав, а также области ответственности пациентов и врачей.

Основой современных стандартов является доказательная медицина. Доказательная медицина – это технология сбора, анализа, обобщения и интерпретации медицинской информации, позволяющая принимать научно- доказательные решения по профилактике, диагностике, лечению заболеваний и организации здравоохранения.

В настоящее время доказательная медицина является основополагающим инструментом для принятия решения о выборе медицинской помощи и лежит в основе существующих стандартов и протоколов лечения различных заболеваний. При формировании стандартов центром принятия решений является не мнение авторитета или укоренившиеся традиции, а группы экспертов, которые анализируют накопленный десятилетиями научный опыт, на основании которого делаются выводы в виде рекомендаций.

Относительно лечения СНМП при ДГПЖ стандартом для нас являются Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, ЕАU), которые составляются группой специалистов (урологов, морфологов, клинических эпидемиологов) при финансовой поддержке ЕАU и обновляются каждые 2-3 года. Авторы рекомендаций не получают гонораров или какой-либо другой компенсации от ЕАU или от компаний-производителей.

Методика создания клинических рекомендаций ЕАU аналогична для любой урологической патологии. Для создания стандартов вначале производится неструктурный поиск всей накопленной информации по проблеме (1966-2010) в основных клинических поисковиках научной медицинской информации: Кокрановской базе данных, Pubmed-Medline, Web of Science; при этом ключевыми словами поиска выбираются «клинические (рандомизированные) исследования» и «метаанализ». Все статьи анализируются, классифицируются, им присваивается уровень доказательности (УД) согласно Оксфордской системе классификации, начиная с метаанализа (УД: 1a, высший УД) до уровня мнения эксперта (УД: 4, самый низкий УД), т.е. полученная медицинская информация оценивается по правилам доказательной медицины. На основании этого советом экспертов по данной проблеме делаются выводы, которые имеют соответствующий УД и степень рекомендаций.Рекомендации имеют степени от A до C, при этом рекомендации степени А являются хорошо обоснованными и подлежат выполнению, в то время как рекомендации степени С следует принимать во внимание, но они не обязательны к использованию.

При формировании стандартов первым этапом является выделение определенных типичных для данного заболевания клинических ситуаций и унификация диагностических и лечебных подходов для каждой из них с учетом существующей доказательной базы. Далее анализируются уровни доказательности каждого из предложенных методов диагностики и лечения, на основании чего и выбираются методы, показавшие наибольшую эффективность при достаточном уровне их доказанности. Это позволяет рекомендовать подходы к тактике ведения пациента с данным заболеванием, которые наиболее точно выявляют патологию и способствуют эффективному ее лечению. В свою очередь это дает возможность врачам в условиях реальной практики учитывать данные рекомендации не только для адекватного лечения заболевания, но и для уверенности в правильности своих действий в случае каких-либо претензий пациента по поводу процесса лечения или его исхода. Четкое следование рекомендациям в таких случаях служит лучшей защитой при конфликтных ситуациях, которые, увы, неизбежны во врачебной практике. Понятно, что рекомендации не могут учитывать всего разнообразия возможных клинических ситуаций, но ведь абсолютное большинство пациентов достаточно типично и поэтому в таких случаях следование рекомендациям является оптимальным для любого врача.

Рекомендации по лечению СНМП являются, вероятно, наиболее динамичной группой среди всех протоколов ЕАU. Если раньше эти пациенты относились к группе доброкачественной гиперплазии простаты (до 2010 г.), то в 2011 г. это уже были рекомендации по лечению ненейрогенных СНМП у мужчин, а с 2012 г. – СНМП у мужчин, в т.ч. с обструкцией шейки мочевого пузыря (имеется в виду вследствие ДГПЖ). Соответственно значительно изменялись и рекомендации по диагностике, а особенно по лечению этой группы больных. Этот процесс стал отражением накопления наших знаний и их постоянного анализа с определением оптимальных подходов к данной группе пациентов.

В настоящее время общеизвестно, что СНМП являются одной из наиболее частых причин обращения к урологу.

При первом визите уролог должен определить тип и тяжесть симптомов у пациента.СНМП подразделяются на:

  • симптомы накопления (дневная поллакиурия, ургентные позывы к мочеиспусканию, императивное недержание мочи, ноктурия);
  • опорожнения (ослабление струи мочи, затрудненное начало и прерывистость мочеиспускания, парадоксальная ишурия);
  • симптомы после мочеиспускания (чувство неполного опорожнения, подкапывание мочи после мочеиспускания [дриблинг]).

Преобладание тех или иных симптомов для каждого пациента индивидуально и зависит от того, какие звенья патологического процесса у него преобладают. Так, симптомы опорожнения проявляются в фазе опорожнения акта мочеиспускания и обусловлены наличием обструкции шейки мочевого пузыря. Симптомы накопления обусловлены уменьшением функциональной емкости мочевого пузыря и могут быть как следствием обструкции мочевого тракта, так и проявляться самостоятельно (синдром гиперактивного мочевого пузыря [ГМП]). Симптомы после мочеиспускания проявляются сразу после акта мочеиспускания, и их выраженность зависит от степени обструкции и компенсаторных возможностей мочевого пузыря.

Как правило, у большинства пациентов наблюдается сочетание разных групп симптомов.При этом у 45% мужчин отмечается комбинация симптомов. Значительно реже встречаются изолированные симптомы опорожнения – в 12,1% случаев, еще реже наблюдаются изолированные симптомы наполнения, или гиперактивности – в 9,1% случаев.

Понимание патогенеза возникновения тех или иных симптомов имеет важное значение при определении объема диагностических процедур и выборе препарата для медикаментозной терапии. Для объективизации типа и тяжести симптомов используют международную шкалу оценки простатических симптомов (IPSS), которая состоит из восьми вопросов. Ответы на первые семь оцениваются в баллах от 0 до 5 в зависимости от степени выраженности симптома. Таким образом, максимум баллов по симптомам может достигать 35. Если сумма баллов составляет 0-7, речь идет о слабо выраженной симптоматике, 8-19 – об умеренной и более 20 – о выраженной симптоматике. Причем вопросы 1; 3; 5 и 6-й направлены на выявление тяжести симптомов опорожнения, а вопросы 2; 4; 7-й – симптомов накопления. Восьмой вопрос выясняет влияние заболевания на качество жизни больного и оценивается от 0 до 6 баллов (табл. 1).

Таблица 1. Международная система суммарной оценки заболеванийпредстательной железы в баллах (IPSS)

Шкала IPSS

Никогда

Реже, чем1 раз из пяти

Реже, чем в половине случаев

Примерно в половине случаев

Чаще, чем в половине случаев

Почти всегда

0

1

2

3

4

5

Как часто в течение последнего месяца:

 

 

 

 

 

 

у вас было ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря после мочеиспускания?

 

 

 

 

 

 

у вас была потребность мочиться чаще, чем через 2 ч после последнего мочеиспускания?

 

 

 

 

 

 

у вас имелось прерывистое мочеиспускание?

 

 

 

 

 

 

вам было трудно временно воздержаться от мочеиспускания?

 

 

 

 

 

 

у вас была слабая струя мочи?

 

 

 

 

 

 

вам приходилось натуживаться, чтобы начать мочеиспускание?

 

 

 

 

 

 

 

Нет

1 раз

2 раза

3 раза

4 раза

5 и более раз

вам приходилось вставать ночью с постели, чтобы помочиться?

 

 

 

 

 

 

Суммарный балл по IPSS

 

 

 

 

 

 

 

Качество жизни вследствие расстройств мочеиспускания

Как вы относитесь к тому, что вам бы пришлось жить с имеющимися проблемами с мочеиспуканием до конца жизни?

Прекрасно

Хорошо

Удовлетворительно

Смешанное чувство

Неудовлетворительно

Плохо

Очень плохо

0

1

2

3

4

5

6

Одно из достижений последних лет состоит в получении убедительных данных о том, что СНМП – прогрессирующее заболевание. Главным выводом из данного факта является не только необходимость своевременного и адекватного их лечения для облегчения состояния пациента, но и профилактика прогрессирования заболевания и появления осложнений. Важным компонентом при выборе терапии СНМП является также оценка степени риска прогрессирования заболевания. Выделен ряд факторов, среди которых наиболее важными являются объем предстательной железы (ОПЖ) и уровень простатспецифического антигена (ПСА) (табл. 2).

Таблица 2 . Факторы риска прогрессирования ДГПЖ

Факторы

Значение

ПСА, нг/мл

≥ 1,6

Возраст, лет

≥ 62

Максимальная объемная скорость потока мочи (Qmax), мл/сек

< 10,6

Объем простаты, мл

≥ 31

Объем остаточной мочи, мл

≥ 39

Лица с показателями, не выходящими за указанные границы, относятся к группе с незначительным риском прогрессирования, а чем больше показателей выходит за указанные пределы, тем выше риск прогрессии заболевания. Таким образом, пациенты с ДГПЖ/СНМП могут быть условно разделены на группы с низким, средним и высоким риском прогрессирования. Клиническая важность такого разделения заключается в том, что своевременно начатое лечение с учетом этих факторов может эффективно предотвратить прогрессирование заболевания и позволяет избежать развития осложнений.

Среди других факторов, которые учитываются при выборе терапии, отмечаются сопутствующая патология, ожидания пациента в отношении эффективности и переносимости препаратов, а также его возможности и предпочтения относительно того или иного вида терапии.

r_1.jpg
Рис. 1. Клинический случай № 1. Результаты голосования врачей относительно тактики лечения

Докладчик привел клинический случай № 1. У больного 74 лет с жалобами на учащенное мочеиспускание, ноктурию степень тяжести симптомов по шкале IPSS составляет 12 баллов, индекс качества жизни Quality of life (QoL) – 2, ОПЖ – 29 мл, Qmax – 14 мл/сек, остаточная моча отсутствует, уровень ПСА – 1,4 нг/мл. Урологам было предложено 6 возможных вариантов лечения, которые они могли выбрать для данного пациента. Ответы врачей распределились следующим образом: 35% из них выбрали α-адреноблокаторы, 34% – динамическое наблюдение, изменение образа жизни, 14% – ингибиторы 5α-редуктазы (рис. 1).

Этот пациент относится к группе с низким риском прогрессирования, с высоким качеством жизни. Если проанализировать существующие протоколы, то у лиц со слабо выраженной симптоматикой (IPSS ≤ 7 баллов) при отсутствии осложнений достаточно ведения тактики динамического наблюдения с коррекцией образа жизни, которая включает:

  • снижение потребления жидкости в определенные моменты времени;
  • исключение или ограничение потребления кофеина и алкоголя;
  • использование методов релаксации и двукратного мочеиспускания;
  • пережатие уретры во избежание дриблинга после мочеиспускания;
  • контроль раздражающих симптомов (дыхательные упражнения, сжатие полового члена, сокращение мышц тазового дна);
  • тренировку мочевого пузыря (задержка и урежение мочеиспусканий);
  • оптимизацию режима приема препаратов, оказывающих влияние на мочевую систему;
  • лечение запоров.

У этого больного возможно использование только данных методов, если сам он не настаивает на более активном лечении. Однако учитывая, что IPSS составляет 12 баллов, треть урологов решили добавить α-адреноблокаторы, что также является возможным вариантом терапии. Другие представленные варианты лечения не показаны. Ингибиторы 5α-редуктазы эффективны при ОПЖ более 40 мл, поэтому ожидать результата от их применения в данном случае не приходится. Для назначения М-холинолитиков и оперативного лечения не имеется показаний (нет гиперактивности и симптомов выраженной обструкции соответственно). Растительные препараты не рекомендованы как метод терапии при симптомах нижних мочевых путей при ДГПЖ.

Также врач должен информировать пациента о его состоянии, убедиться в том, что причиной СНМП не является другое заболевание (злокачественная опухоль, камень мочевого пузыря, цистит и т.д.). Кроме того, следует составить план периодического наблюдения больного.

r_2.jpg
Рис. 2. Клинический случай № 2. Результаты опроса врачей относительно тактики лечения

Затем слушателям был представлен клинический случай № 2. У пациента 66 лет с жалобами на учащенное мочеиспускание, ноктурию, ургентность, которые значительно нарушают качество жизни, определяли следующие показатели: балл по шкале IPSS – 20, индекс QoL – 5, ОПЖ – 30 мл, Qmax – 12 мл/сек, остаточная моча отсутствует, уровень ПСА – 1,2 нг/мл.

Ответы участников конференции касательно терапевтической тактики у этого больного были такими: 50% специалистов выбрали α-адреноблокаторы, 18% – ингибиторы 5α-редуктазы, 10% – М-холинолитики (рис. 2).

Данный пациент относится к группе с низким риском прогрессирования, однако с выраженной симптоматикой, заболевание значительно ухудшает качество жизни. Препаратами первой линии для таких больных являются α-адреноблокаторы, лечебное действие которых проявляется в первые недели от начала терапии, а для тамсулозина – уже после приема первой дозы. Лечебный эффект α-адреноблокаторов также сохраняется при длительном применении (табл. 3).

Таблица 3. Параметры эффективности и переносимости α-адреноблокаторов (Oelke M. et al., 2012)

Показатели

Действие

Общий балл IPSS

35-40%

Qmax

20-25%

Скорость наступления эффекта

Быстрое начало (дни)

Зависимость эффекта от ОПЖ

Отсутствует, эффективность не зависит от ОПЖ

ОПЖ

Не влияют

Долгосрочная эффективность

Сохраняют эффективность при длительном использовании

Побочные эффекты

Со стороны сердечно-сосудистой системы – влияние на регуляцию гемодинамики

Ретроградная эякуляция

Доказано, что α-адреноблокаторы одинаково эффективно устраняют симптомы как накопления, так и опорожнения (van Kerrebroeck P. et al., 2000; Chapple C.R. et al., 2005). При этом у лиц с низким риском прогрессирования ДГПЖ монотерапия α-адреноблокаторами превосходит по эффективности плацебо и терапию ингибиторами 5α-редуктазы. Поэтому применение α-адреноблокаторов у этого пациента является обоснованным.

Следует также остановиться на важном практическом вопросе: какой именно препарат выбрать при наличии на рынке Украины нескольких оригинальных α-адреноблокаторов и двух десятков генериков?

Как известно, α-адреноблокаторы отличаются между собой по безопасности и влиянию на ноктурию. Эти отличия обусловлены прежде всего двумя характеристиками – селективностью и особенностями фармакокинетики препаратов. По степени селективности к рецепторам ткани простаты тамсулозин превосходит вазоактивные α-адреноблокаторы (теразозин, доксазозин, альфузозин) (Schwinn D.A. et al., 2004). Это определяет ряд его преимуществ, таких как:

  • возможность назначения препарата в максимальной терапевтической дозе с первого дня лечения без титрования; быстрое и эффективное устранение СНМП;
  • клинически незначимое влияние на регуляцию артериального давления;
  • отсутствие необходимости титрования дозы и коррекции подобранной кардиоваскулярной терапии;
  • сохранение эффективности при длительном использовании.

Сравнительное исследование по селективности оригинального тамсулозина (Омник) и генериков показало меньшую селективность последних (Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2009).

Не менее важным является вопрос биоэквивалентности доступных в настоящее время тамсулозинов. По определению Европейского агентства лекарственных средств (EMEA, 2001), если фармакокинетика генерика не отличается от таковой оригинального препарата более чем на 20-25%, генерик допускается к регистрации (когда говорят о фармакокинетике, речь идет о максимальной концентрации [Сmax] препарата в крови и площади под фармакокинетической кривой). Иначе говоря, концентрация тамсулозина у генерика может быть на 25% выше или на 20% ниже, чем у Омника. Зная о меньшей селективности генериков и непредсказуемой фармакокинетике, возникает вопрос: могут ли гарантировать генерики такой же клинический результат, как Омник? Мы получили бы исчерпывающий ответ, если бы была доступна качественная клиническая доказательная база для генериков. К сожалению, генерические компании экономят на проведении качественных клинических исследований, ограничиваясь лишь локальными данными с низким уровнем доказательности, или чаще всего ссылаются на результаты исследования по оригинальному препарату.

Применение ингибиторов 5α-редуктазы у данного пациента не показано, учитывая небольшой ОПЖ. При добавлении к α-адреноблокаторам финастерида при небольшом ОПЖ дополнительный клинический эффект не наблюдается (Kirby S.A. et al., 2003) (рис. 3).

r_3.jpg
Рис. 3. Результаты исследований: а – PREDICT (Kirby S.A. et al., Urology, 2003, 61: 119-26) и б – Veterans Affairs Cooperative (Lepor et al., NEJM, 1996, 335: 533-9)

Аналогичный результат был получен и в другом исследовании (Lepor et al., 1996). При среднем ОПЖ> 37 см3 эффективность ингибиторов 5α-редуктазы в монотерапии сравнима с таковой плацебо, тогда как α-адреноблокаторы так же эффективно устраняют симптоматику, как и комбинированная терапия. Именно поэтому у пациентов с ОПЖ < 40 см3 (при низком риске прогрессии заболевания) методом выбора является монотерапия α-адреноблокаторами. При своевременном назначении они не только эффективно устраняют инфравезикальную обструкцию, но и предотвращают декомпенсацию мочевого пузыря и снижают риск возникновения острой задержки мочи (ОЗМ) (Speakman M., 2002).

М-холинолитики, которые назначили бы 10% урологов, могут быть вариантом лечения в этом случае при наличии симптомов накопления и с учетом отсутствия остаточной мочи, однако эти данные в условии опущены. Кроме того, учитывая снижение Qmax до 12 мл/сек, М-холинолитики желательно назначить в комбинации с α-адреноблокаторами.

В заключение И.М. Антонян отметил, что у пациентов с низким риском прогрессирования СНМП/ДГПЖ следует применять динамическое наблюдение в качестве эффективного метода контроля при низком IPSS. Препаратами первой линии при СНМП являются α-адреноблокаторы, одинаково эффективно устраняющие симптомы как накопления, так и опорожнения. При низком риске прогрессирования заболевания комбинация α-адреноблокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы не имеет дополнительных преимуществ. Среди α-адреноблокаторов выгодно отличается оригинальный тамсулозин (Омник), который обеспечивает предсказуемую эффективность и безопасность при применении у этой категории больных.

 

Zaicev.jpgВ.И. Зайцев, д.мед.н., профессор кафедры хирургии и урологии Буковинского государственного медицинского университета представил доклад «Терапия симптомов нижних мочевых путей у мужчин с выраженными симптомами наполнения: лечить простату, мочевой пузырь или и то, и другое?»

Докладчик привел клинический случай № 3.У пациента 54 лет с жалобами на учащенное мочеиспускание, ноктурию, императивные позывы к мочеиспусканию при оценке тяжести симптомов по шкале IPSS – 20 баллов, индекс QoL – 5, ОПЖ – 30 мл, Qmax – 11 мл/сек, остаточная моча отсутствует, уровень ПСА – 0,8 нг/мл.

Участники конференции ответили следующим образом: 45% из них в качестве монотерапии назначили бы α-адреноблокаторы, 22% – комбинацию α-адреноблокаторы + ингибиторы 5α-редуктазы, 12% – ингибиторы 5α-редуктазы, 11% – М-холинолитики, 10% – комбинацию α-адреноблокаторы + М-холинолитики (рис. 4).

r_4.jpg
Рис. 4. Клинический случай № 3. Результаты опроса врачей касательно тактики лечения

Это пациент с низким риском прогрессирования заболевания, у которого на фоне ДГПЖ присутствуют выраженные симптомы наполнения (в т.ч. императивные позывы), что свидетельствует о наличии ГМП. Препаратами выбора в данном случае являются α-адреноблокаторы, которые способны эффективно устранить как симптомы опорожнения, так и симптомы раздражения.

Возможным вариантом лечения, учитывая наличие ГМП, является назначение М-холинолитиков (в виде моно- или комбинированной терапии), что сделали бы 21% урологов.

Обращает на себя внимание в данном случае необоснованное назначение ингибиторов 5α-редуктазы, как было отмечено выше. При таком ОПЖ и уровне ПСА эффективность ингибиторов 5α-редуктазы сравнима с эффективностью плацебо, и их добавление к α-адреноблокаторам дополнительного клинического эффекта не приносит.

Затем врачам был задан еще один вопрос: какой из вариантов лечения показан вышеупомянутому пациенту, если предложенная терапия в течение 1 мес не привела к ожидаемому улучшению симптоматики? Большинство (48%) респондентов отдало предпочтение комбинации α-адреноблокатор + М-холинолитик, 18% – комбинации α-адреноблокатор + ингибитор 5α-редуктазы, 15% – α-адреноблокаторам (рис. 5).

r_5.jpg
Рис. 5. Клинический случай № 3 (при неэффективности назначенной терапии). Результаты опроса врачей относительно тактики лечения

В данном случае мы встречаемся с довольно типичной ситуацией, когда основой жалоб пациента является не патология собственно простаты, а нарушение функции мочевого пузыря по типу ГМП. Накопленные данные позволяют утверждать, что в таких ситуациях применение α-адреноблокаторов не всегда эффективно. В одном из наиболее крупных исследований SATURN по использованию комбинации α-адреноблокатор + М-холинолитик (Омник OКAС + Везикар) при ДГПЖ/СНМП после первых 3 мес монотерапии Омником OКAС среди пациентов без признаков ГМП ее эффективность составила 79%, а при наличии ГМП – только 35%.В то же время когда на втором этапе к α1-адреноблокатору добавляли М-холинолитик, то эффективность терапии повышалась с 35 до 82% у лиц с гиперактивностью и лишь незначительно – у пациентов с ДГПЖ без гиперактивности.

Таким образом, в настоящее время существует достаточная доказательная база, которая позволила больным ДГПЖ с выраженной гиперактивностью мочевого пузыря рекомендовать комбинированную терапию α-адреноблокатор + М-холинолитик, что нашло отражение в рекомендациях ЕАU по лечению пациентов с СНМП при ДГПЖ. Именно в последнем их варианте впервые М-холинолитики указываются как способ лечения ДГПЖ/СНМП как в качестве монотерапии, так и в комбинации с α-адреноблокатором.

В то же время при назначении М-холинолитика пациентам с ДГПЖ урологов, безусловно, беспокоит возможность возникновения ОЗМ, так как М-холинолитики снижают активность сокращения детрузора. Настороженность специалистов при применении М-холинолитиков для лечения ДГПЖ возрастает при наличии у пациента остаточной мочи.

Именно поэтому аудитории был поставлен еще один вопрос: при каком максимальном объеме остаточной мочи вы бы назначили комбинацию α1-адреноблокатор + М-холинолитик?

Ответы распределились следующим образом. Максимальный объем остаточной мочи 50 мл указали 42% врачей, 100 мл – 38%, 150 мл – 11% (рис. 6).

r_6.jpg
Рис. 6. Результаты опроса врачей касательно показателя максимального объема остаточной мочи, при котором показана комбинация
α1-адреноблокатор + М-–холинолитик

Четкого ответа на данный вопрос последние рекомендации ЕАU не дают, однако в литературе уже накоплено много информации по данному вопросу. На взгляд профессора В.И. Зайцева, одним из основных ориентиров следует считать принципы проведения международных клинических исследований новых М-холинолитиков, информация по которым весьма доступна.В большинстве случаев их изготовители, заинтересованные, с одной стороны, показать эффективность препарата, а с другой – избежать большого количества побочных эффектов (прежде всего ОЗМ), определяют максимально возможный объем остаточной мочи в пределах 200-300 мл. Это значит, по их мнению, что данный объем является относительно безопасным даже для недостаточно исследованного препарата. Похожие цифры мы встречаем и в работах других урологов (Chapple Ch. et al., EAU 2009, 56, p. 534-543).

По данным метаанализа, включающего обзор 20 клинических исследований, 5 рандомизированных контролируемых исследований с участием в общей сложности 1409 пациентов с СНМП/ДГПЖ (BJU International, 2006), была подтверждена безопасность комбинированной терапии у пациентов с ДГПЖ с использованием α-адреноблокатора и М-холинолитика. Доказано отсутствие достоверного изменения таких параметров, как Qmax (на 0,07 мл/сек), объем остаточной мочи (среднее изменение около 11 мл/сек), риск развития ОЗМ (на 0,2% по сравнению с плацебо).

Таким образом, сегодня объем остаточной мочи менее 200 мл можно считать достаточно безопасным для назначения М-холинолитиков.

В то же время при использовании М-холинолитиков для получения максимальной эффективности и снижения риска возникновения побочных эффектов следует учитывать и другие параметры, которые также уже достаточно изучены (табл. 4).

Таблица 4. Показания к назначению комбинированной терапии α-адреноблокатором и М-холинолитиком

Пациентам с сочетанием инфравезикальной обструкции и персистирующих симптомов ГМП

Пациентам с низким риском возникновения ОЗМ

  • Клинически выраженная инфравезикальная обструкция(Qmax < 15 мл/сек)
  • Частота мочеиспусканий ≥ 8 за 24 ч
  • Ургентные позывы ≥ 1 за 24 ч с/без ургентного недержания мочи
  • Ноктурия
  • Общий балл IPSS ≥ 12
  • Индекс качества жизни ≥ 3
  • Количество остаточной мочи < 200 мл
  • Отсутствие ОЗМ в анамнезе(Qmax> 5 мл/сек)

При отсутствии инфравезикальной обструкции на фоне значительно выраженных симптомов ГМП возможно назначение М-холинолитика в монотерапии. Препаратом выбора здесь может быть солифенацин (Везикар), который эффективно устраняет все симптомы гиперактивности и обладает приемлемым профилем переносимости (van Kerrebroeck P. et al., 2005; Chapple C.R. et al., 2006).

На основании вышеизложенного был предложен следующий современный алгоритм лечения СНМП/ДГПЖ у мужчин, в котором важная роль принадлежит использованию М-холинолитиков в качестве монотерапии и в комбинации с α-адреноблокаторами (схема 1).

Схема 1. Алгоритм лечения пациентов с СНМП/ДГПЖ
sh_1.jpg

Подводя итог, докладчик отметил, что СНМП различаются по происхождению. Лечение различных типов симптомов требует использования определенных препаратов. Применение М-холинолитиков занимает важное место в терапии ДГПЖ/СНМП и может помочь тем больным, которым раньше это не представлялось возможным. Современные М-холинолитики (Везикар) при правильном использовании не приводят к ОЗМ, но их следует назначать по показаниям.

 

Pase4nikov.jpgС.П. Пасечников, д.мед.н., профессор, заведующий кафедрой урологии Национального медицинского университета им. О.О. Богомольца, заведующий отделом воспалительных заболеваний ГУ «Институт урологии НАМН Украины» выступил с докладом «Ведение пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания: что и кто определяет тактику лечения?»

Докладчик традиционно начал свое выступление с рассмотрения клинического случая № 4. Пациент 60 лет отмечал жалобы на затрудненное начало мочеиспускания, учащенное мочеиспускание, ноктурию, императивные позывы к мочеиспусканию. Данные симптомы появились четыре года тому назад. Больной принимал препараты периодически, при ухудшении симптоматики. При оценке тяжести симптомов общий балл IPSS – 28, индекс QoL – 5, ОПЖ – 55 мл, Qmax – 11 мл/сек, объем остаточной мочи – 50 мл, уровень ПСА – 2,2 нг/мл.

Ответы врачей были таковы: 48% из них назначили бы комбинацию α-адреноблокатор + ингибитор 5α-редуктазы, 32% – оперативное лечение (рис. 7).

r_7.jpg
Рис. 7. Клинический случай № 4. Результаты опроса врачей относительно тактики лечения

Переходя к обсуждению данных результатов, С.П. Пасечников отметил, что еще недавно пациентам с высоким риском прогрессирования заболевания был доступен только оперативный метод лечения, но сегодня во врачебном арсенале существуют эффективные препараты, позволяющие во многих случаях избежать проведения операции, которая не всегда является эффективной.

Согласно всем рекомендациям, препаратами первой линии в лечении ДГПЖ являются α-адреноблокаторы. Второй группой рекомендованных препаратов являются ингибиторы 5α-редуктазы, которые все шире используются у лиц с высоким риском прогрессирования заболевания.

Ингибиторы 5α-редуктазы в монотерапии показаны прежде всего для лечения пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания: с размерами простаты> 40 мл и уровнем ПСА> 1,6 нг/мл. В таблице 5 представлены основные параметры эффективности и переносимости этой группы препаратов (табл. 5).

Таблица 5. Параметры эффективности и переносимости ингибиторов 5α-редуктазы (Oelke M. et al., 2012)

Показатели

Действие

Общий балл IPSS (через 2-4 года терапии)

15-30%

Qmax

13-18%

Скорость наступления эффекта

Медленно (6-12 мес)

Зависимость эффекта от ОПЖ

Имеет место, препараты показаны при ОПЖ ≥ 40 мл

ОПЖ

18-28%

Долгосрочная эффективность

риск ОЗМ и операции

Побочные эффекты

ПСА на 50%, либидо (2-10%), объема эякулята (0-8%), эректильная дисфункция (3-16%), гинекомастия

Ингибиторы 5α-редуктазы способны уменьшить ОПЖ через 6-12 мес, а через 2-4 года терапии их эффективность в отношении устранения симптомов приближается к эффективности α-адреноблокаторов. Учитывая такое медленное наступление лечебного эффекта, применение ингибиторов 5α-редуктазы в качестве монотерапии значительно ограничено. Именно поэтому практический интерес представляет комбинация α-адреноблокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы.

На рисунке 8 отражены результаты исследования Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT), в котором изучали эффективность комбинированной терапии α-адреноблокатором (тамсулозином) и ингибитором 5α-редуктазы (дутастеридом), а также монотерапии тамсулозином и дутастеридом у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания (Roehrborn C. et al., 2008) (рис. 8).

r_8.jpg
Рис. 8. Результаты исследования CombAT у пациентов с высоким риском прогрессирования ДГПЖ
(Roehrborn C., J Urol., 2008, 179: 616-21)

Безусловно, комбинированная терапия эффективнее монотерапии α-адреноблокатором или ингибитором 5α-редуктазы в отношении устранения СНМП. Причем более высокая эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией дутастеридом становится очевидной рано, уже через 3 мес (за счет быстрого эффекта α-адреноблокатора), а по сравнению с тамсулозином – только через год терапии (за счет отстроченного эффекта ингибитора 5α-редуктазы).

Если сравнивать результаты монотерапии тамсулозином или дутастеридом, наблюдается быстрое и значительное облегчение симптомов при приеме тамсулозина и более медленное наступление лечебного эффекта при приеме дутастерида. Только к 15 мес эффективность терапии дутастеридом сравнивается с эффектом тамсулозина, т.е. именно этот временной промежуток следует принимать за эталонный, позволяющий проявиться действию ингибиторов 5α-редуктазы. Однако даже по истечении двух лет лечения эффективность монотерапии тамсулозином и дутастеридом достоверно не различалась.

Сегодня в мире, в т.ч. и в Украине, доступны два ингибитора 5α-редуктазы – финастерид и дутастерид. Финастерид применяется уже давно, а дутастерид на украинском фармацевтическом рынке появился в минувшем году. Существует определенный интерес к дутастериду, который позиционируется как более эффективный препарат, чем финастерид, предназначенный для лечения всех пациентов с ДГПЖ, в т.ч. и с небольшими размерами простаты.

При сравнении финастерида и дутастерида по способности блокировать разные типы 5α-редуктазы было установлено, что финастерид блокирует ее тип 2, а дутастерид – типы 1 и 2. Кроме того, последний эффективнее снижает концентрацию дигидротестостерона в крови (Clark et al., 2004).

Результаты 5-летнего сравнительного исследования эффективности и переносимости финастерида и дутастерида в обычной популяции мужчин с ДГПЖ показали, что при лучшей переносимости финастерида (более низкая частота побочных эффектов – эректильной дисфункции и гинекомастии) достоверных различий в эффективности этих препаратов не отмечено, в т.ч. и в отношении уменьшения ОПЖ (Kaplan S. et. al., 2010).

В то же время сравнение результатов таких хорошо известных исследований, как MTOPS (McConell J.D., Roehrbon C.G. et al., 2003) (изучение финастерида) и CombAT (изучение дутастерида), показало определенные преимущества дутастерида. Такое кажущееся несоответствие между солидными исследованиями имеет довольно простое объяснение, касающееся контингента обследованных пациентов. При сравнении основных характеристик больных, вошедших в эти исследования, обнаружены важные отличия, связанные прежде всего с размерами предстательной железы и уровнем ПСА. В исследование CombAT по дутастериду были включены пациенты с более выраженными изменениями, которые относились к группе высокого риска: средний ОПЖ составил 55 см3, средний уровень ПСА превышал таковой у участников MTOPS по финастериду. Этим и объясняются кажущиеся преимущества дутастерида (табл. 6).

Таблица 6. Сравнение параметров исследований MTOPS и CombAT

Характеристика пациентов

MTOPS (финастерид + доксазозин)

CombAT (дутастерид + тамсулозин)

Возраст, лет

62,6

66,1

Qmax, мл/сек

10,5

10,7

ОПЖ, мл

36,3

55

ПСА, нг/мл

2,4

4,0

Объем остаточной мочи, мл

68,1

67,7

Таким образом, комбинированная терапия α-адреноблокаторами и ингибиторами 5α-редуктазы показана пациентам при высоком риске прогрессирования ДГПЖ, размерах предстательной железы> 40 мл и уровне ПСА> 1,6 нг/мл. Комбинированное лечение имеет смысл только при готовности больного длительно и непрерывно (не менее одного года) принимать препараты. Поэтому в рекомендациях ЕАU (2012) в алгоритм по лечению СНМП включен вопрос по планируемой продолжительности терапии (схема 2). Если пациент не готов лечиться длительно или в ближайшее время (1-2 года) ему предстоит операция, добавление ингибитора 5α-редуктазы к α-ареноблокаторам является необоснованной тратой времени и средств. Как было отмечено выше, тамсулозин справляется с симптомами не хуже комбинированной терапии на протяжении первых двух лет приема препаратов даже у лиц с выраженными симптомами. Именно поэтому тамсулозин – это первая линия терапии для всех пациентов с СНМП при ДГПЖ.

Схема 2. Алгоритм лечения пациентов с высоким риском прогрессирования СНМП
sh_2.jpg

Возвращаясь к анализу результатов голосования врачей касательно терапии в клиническом случае № 4, почти половина (48%) из них выбрала правильный подход, который заключается в назначении комбинации α-адреноблокатор + ингибитор 5α-редуктазы. Докладчик сделал акцент на том, что применение этих препаратов целесообразно только при планировании длительной комбинированной терапии. Если же больной не может себе позволить длительную комбинированную терапию, возможно назначение монотерапии тамсулозином, которая способна эффективно устранять симптомы.

Треть (32%) участников конференции отдала предпочтение выполнению оперативного вмешательства, которое является вариантом выбора у пациента, хотя абсолютных показаний для операции у него нет. В то же время, если бы данный больной регулярно принимал эффективный α-адреноблокатор в течение хотя бы нескольких месяцев, тогда при отсутствии эффекта оперативное лечение было бы показано. В данной ситуации, при отсутствии адекватного консервативного лечения в анамнезе, именно назначение эффективного α-адреноблокатора (минимум1 мес) является предпочтительным, позволяя избежать множества рисков, связанных с самой операцией и с отдаленными ее осложнениями, в т.ч. со значительным ухудшением качества жизни пациента в ближайший послеоперационный период.

В реальной практике пациентами с высоким риском прогрессирования заболевания являются, как правило, пожилые люди с комплексом сопутствующих заболеваний, в первую очередь таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет, эректильная дисфункция и др. В каждом клиническом случае врач должен предложить больному возможные варианты лечения, обговорить с ним преимущества и недостатки каждого из них и совместно принять решение о наиболее оптимальном для него терапевтическом методе. Именно такой пациент был представлен в клиническом случае№ 5. Больной имеет ту же клиническую картину со стороны мочевыделительной системы, но с отягощенным кардиологическим анамнезом: страдает артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, перенес инфаркт миокарда 3 мес назад. Как следует лечить этого больного? Варианты ответов были такими же.

Согласно результатам опроса, мнение присутствующих в зале было однозначным – большинство назначило бы комбинацию α-адреноблокатор + ингибитор 5α-редуктазы. Что касается оперативного лечения, то оно этому пациенту противопоказано ввиду недавно перенесенного инфаркта миокарда. Если говорить о консервативной терапии с учетом тяжести кардиологического анамнеза, очень важным в данном клиническом случае является правильный выбор α-адреноблокатора.

В этом и заключался следующий вопрос: какой α-адреноблокатор целесообразно назначить данному пациенту: альфузозин, доксазозин, теразозин, генерический тамсулозин, оригинальный тамсулозин, тамсулозин в лекарственной форме ОКАС?

Половина (50%) присутствующих в зале назначила бы тамсулозин в лекарственной форме ОКАС, 31% – оригинальный тамсулозин, 10% – генерический тамсулозин (рис. 9).

r_9.jpg
Рис. 9. Клинический случай № 5. Результаты опроса врачей касательно тактики лечения

Комментируя результаты опроса, профессор отметил, что препараты альфузозин, доксазозин, теразозин относятся к группе вазоактивных α-адреноблокаторов, которые влияют на регуляцию артериального давления и могут привести к нежелательным последствиям. Согласно результатам исследования Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) (2007), применение доксазозина для лечения артериальной гипертензии практически на 25% повышало риск комбинированной кардиоваскулярной патологии, включая инфаркт миокарда, в два раза – сердечной недостаточности и на 20% – риск развития инсульта.

Чтобы ответить на вопрос: какой из тамсулозинов (генерический, оригинальный или модифицированный бренд ОКАС) выбрать? – необходимо вспомнить их фармакокинетику. В отличие от Омника у лекарственной формы ОКАС отсутствует пик концентрации тамсулозина в первые часы после приема, что обеспечивает лучший профиль переносимости, практически в два раза уменьшает побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (рис. 10).

r_10.jpg
 

Препарат

Сmax Особенности фармакокинетики
Омник 13,7 Эталонный препарат
Омник ОКАС 5,9 Отсутствие пика, терапевтическая концентрация тамсулозина 24 ч
Генерик 1 (+25%) 17,2 Сmax генерика 1 Сmax Омника ОКАС на 192%
Генерик 2 (-25%) 11,0 Сmax генерика 1 Сmax Омника ОКАС на 87%

в

Рис. 10. Отличия в фармакокинетике различных тамсулозинов (адаптировано с Note for Guidance on the Investigation of bioavailability and bioequivalence, EMEA, 2001; Michel M.C. et al., Eur Urol Suppl, 2005; 4:19-14; 5-24)

Если же сравнить фармакокинетику Омника ОКАС и генериков тамсулозина, становится очевидным, насколько ОКАС безопаснее генериков, и наоборот, какую опасность генерики могут представлять для лиц с сопутствующей кардиоваскулярной патологией (рис. 10, 11). Таким образом, для пациента в клиническом случае№ 5 назначение оригинального тамсулозина безопаснее, чем генериков, а наиболее оптимальным выбором, безусловно, является лекарственная форма ОКАС.

r_11.jpg
Рис. 11. Частота случаев ортостатической гипотензии на фоне приема разных форм тамсулозина (тамсулозин в капсулах и в лекарственной форме ОКАС) (Michel M.C. et al., Eur Urol Suppl, 2005; 4: 53-60)

В клиническом случае № 6 был представлен все тот же пациент с высоким риском прогрессирования заболевания, но уже с другой сопутствующей патологией – эректильной дисфункцией, что достаточно часто встречается в урологической практике.

Многочисленными исследованиями доказано, что СНМП являются важным фактором риска возникновения сексуальных расстройств, в т.ч. эректильной дисфункции, независимо от возраста и сопутствующей кардиоваскулярной патологии. Установлена четкая связь эректильной дисфункции с тяжестью СНМП. Так, если при их легкой степени расстройства эрекции имеют место у 40% мужчин, то при средней тяжести – уже у 65%, а при тяжелой степени – у 80%. Таким образом, для этой категории пациентов с эректильной дисфункцией очень важно назначить лечение, которое не усугубит имеющиеся сексуальные расстройства.

Ответы врачей распределились следующим образом: 35% из них назначили бы комбинацию α-адреноблокатора и ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), 20% – комбинацию α-адреноблокатора и растительного препарата, 18% – комбинацию α-адреноблокатора и ингибитора 5α-редуктазы (рис. 12).

r_12.jpg
Рис. 12. Клинический случай № 6. Результаты врачебного опроса относительно тактики лечения

Анализируя полученные результаты, докладчик напомнил, что медикаментозная терапия меньше влияет на сексуальную функцию по сравнению с хирургическим лечением. Ингибиторы 5α-редуктазы проявляют отрицательное действие на сексуальную функцию и могут усугубить эректильную дисфункцию как в монотерапии, так и в комбинации с α-адреноблокаторами.

Ряд исследований показывает положительное влияние тамсулозина на сексуальную функцию пациентов с СНМП, прежде всего за счет их уменьшения.

Ингибиторы ФДЭ-5 в монотерапии предназначены для купирования эректильной дисфункции, но в настоящее время не лицензированы для лечения СНМП.

Современная доказательная база свидетельствует, что комбинация тамсулозина и ингибитора ФДЭ-5 эффективнее, чем монотерапия каждым из этих препаратов по устранению как СНМП, так и эректильной дисфункции. Именно такая комбинация может быть терапией выбора для данного пациента.

В заключение С.П. Пасечников сформулировал четкий ответ на вопрос, заложенный в названии доклада: что и кто определяет тактику лечения у пациентов с высоким риском прогрессирования СНМП/ДГПЖ? Применение комбинации α-адреноблокатора и ингибитора 5α-редуктазы длительным курсом является терапией выбора у этой категории больных. При выборе препарата для комбинированной терапии необходимо учитывать наличие сопутствующей патологии (сердечно-сосудистых заболеваний, эректильной дисфункции), ожидания врача от назначаемого лечения (доказанность эффективности и профиль побочных эффектов препаратов), а также предпочтения и возможности пациента. Таким образом, тактику лечения определяют совместно врач и больной, при этом главное требование к специалисту – знание современных данных об особенностях использования разных лекарственных средств и способность донести это до пациента.

Подготовила Марина Бродниковская

 

В начало статьи

 

Поделиться с друзьями: