Биохимический рецидив после куративной терапии рака предстательной железы

страницы: 10–14

Переверзев А.С. док.мед.н., профессор кафедра урологии, Харьковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины

 

Успехи в раннем распознавании рака предстательной железы (РПЖ), и соответственно, открывшиеся возможности радикального лечения данного заболевания обусловили разработку эффективных методов оперативных хирургических вмешательств и лучевого воздействия у этой категории пациентов. Несмотря на совершенствование технических приемов удаления простаты и новые подходы в радиологической терапии, уровень рецидивирования РПЖ остается высоким. Согласно большинству опубликованных сообщений, которые обобщают отчеты по многим выполненным оперативным вмешательствам, частота возникновения рецидивов, наблюдаемых на протяжении пяти лет после операции, составляет более 30%. Несовершенство хирургической техники не играет ключевой роли в возникновении таких осложнений, поскольку они заложены в природе самой опухоли, отличающейся гетерогенностью молекулярного фона и коварным течением. В этой связи участившиеся случаи рецидивов рака простаты требуют научного и клинического осмысления, а также разработки новых лечебных подходов. Возросшее число выполняемых радикальных простатэктомий (РПЭ) однозначно привело и к повышению частоты локальных рецидивов РПЖ.

Первое сообщение, касающееся понятия «биохимический рецидив» (БР) рака простаты, относится к 1999 г., когда в исследовании C.R. Pound et al. было выявлено, что у всех оперированных больных рецидив не может быть диагностирован без явного повышения уровня сывороточного простатспецифического антигена (ПСА) [1].

Известно, что после РПЭ этот маркер не должен обнаруживаться в крови. Отсутствие ПСА или наличие его следовых значений после простатэктомии является важнейшим признаком излеченности [2]. В последних рекомендациях Европейской ассоциации урологов (2011) под БР понимают повышение уровня ПСА> 0,2 нг/мл в двух последовательных измерениях при отсутствии клинической симптоматики. Рост концентрации ПСА, т.е. БР, однозначно предшествует клиническому и радиологическому прогрессированию. Считается, что ПСА не должен определяться в сыворотке крови спустя 3 нед после РПЭ [3]. Впрочем, необходимо отметить, что незначительные колебания величины этого маркера доказывают возможность оставшихся доброкачественных аденоматозных клеток в ограниченном объеме продуцировать ПСА. Именно этим объясняется тот факт, что не всякий ПСА-рецидив может закончиться развитием клинически значимой опухоли.

Временной интервал до развития БР и скорость повышения уровня ПСА оказывают определяющее влияние на особенности рецидива. Так, в случаях распознанного БР более чем через 2 года с момента начала радикального лечения и при повышении в два раза уровня ПСА (PSA doubling time [PSADТ]) за ≥ 12 мес можно предположить локальный рецидив заболевания. В случае быстрого развития БР (до двух лет после РПЭ) и удвоения уровня ПСА наиболее вероятен системный рецидив. Медиана выживаемости до возникновения БР составляет 53,4 мес [4]. Основными факторами прогноза БР являются патологическая степень распространенности опухоли, количество баллов по шкале Глисона и дооперационный уровень ПСА.

Частота развития БР довольно высока и составляет от 19 до 75% [5]. Ряд специалистов опирается на результаты ретроспективной оценки клинических наблюдений 5831 больного РПЖ из восьми клиник стран Европы, США и Канады [6]. Отмечено, что риск развития БР зависит от таких определяющих дооперационных факторов, как:

  • стадия или местная распространенность опухоли;
  • степень дифференцировки раковых клеток (шкала Глисона);
  • уровень сывороточного ПСА и динамика его изменений;
  • наличие метастазов в лимфатических узлах.

На основании ряда данных и с учетом значений ПСА до операции определяется степень риска развития БР (табл. 1).

Уровень риска

Стадии

К-во баллов по шкале Глисона

ПСА, нг/мл

Рецидив, %

Низкий

≤ Т2а

< 6

< 10

< 25

Промежуточный

Т2b

7

10-20

25-50

Высокий

Т2с

8-10

> 20

> 50

Еще одним прогностически неблагоприятным фактором риска рецидивирования РПЖ является курение. Так, хорошо известна роль этой пагубной привычки в развитии многих заболеваний человека, в т.ч. и злокачественных опухолей (рака легкого, мочевого пузыря, гортани и др.). D.M. Moreira et al. (2010) изучили влияние курения сигарет на скорость развития БР рака простаты. Они подтвердили высокую вероятность сокращения временного интервала до развития БР после РПЭ. Развившиеся локальные рецидивы характеризовались быстрым и агрессивным ростом опухоли [7].

Для подтверждения возникновения БР чаще всего необходимо как минимум двукратное определение уровня сывороточного ПСА. После лучевой терапии ПСА-рецидив выявляют при повышении его концентрации на 2 нг/мл по сравнению с достигнутым минимальным значением маркера (надиром).

Важнейшими факторами неблагоприятного прогноза в плане развития метастазов являются:

  • динамика изменений уровня ПСА (скорость роста> 0,75 нг/мл/год);
  • PSADТ < 10 мес;
  • количество баллов по шкале Глисона> 6;
  • признаки первичной опухоли (рТ) на стадии> Т2, N+..

Отсутствие таких сведений с высокой вероятностью свидетельствует о местном рецидиве. Благоприятные характеристики БР позволяют придерживаться принципа активного контроля, который оправданно используется в группе пациентов с начальными стадиями РПЖ. Иными словами, повышение уровня ПСА после РПЭ – это еще не признак скорой и неотвратимой смерти, а лишь констатация неудачи хирургического лечения. В подтверждение сказанного приведем данные, опубликованные A.V. D’Amico et al. (2004). При анализе клинических ситуаций 8669 больных после РПЭ и дистанционной лучевой терапии авторы обнаружили БР у 16,7% из них, и только 7,6% пациентов погибли от РПЖ в течение восьми лет [8].

В ряде случаев развитие БР не превышает 10% при сроке наблюдения и лечения более десяти лет и редко приводит к смерти. В то же время рецидив РПЖ может сопровождаться 90% смертностью на протяжении менее пяти лет. Такой вариант характерен для высокоагрессивных форм рака простаты, природа которых до сих пор остается малопонятной.

В этом плане следует учитывать сведения о факторах риска смерти вследствие РПЖ в течение десяти лет после РПЭ, представленные S.J. Freedland et al. (2005) (табл. 2).

PSADТ

БР> 3 лет после РПЭ, %

БР < 3 лет после РПЭ, %

К-во баллов по шкале Глисона < 8

К-во баллов по шкале Глисона ≥ 8

К-во баллов по шкале Глисона < 8

К-во баллов по шкале Глисона ≥ 8

≥ 15 мес

2

4

7

14

9,0-14,9 мес

5

10

15

31

3,0-8,9 мес

16

32

45

74

< 3 мес

41

70

85

99

Иной диагностической тактики и принципов лечения следует придерживаться у пациентов с системным рецидивированием. О нем, в частности, свидетельствуют повышение уровня ПСА и неблагоприятная динамика его изменений (PSADТ и скорость повышения уровня). У таких больных необходимо выяснить локализацию и размер рецидивной опухоли. С этой целью используют методы компьютерной (КТ), магнитно-резонансной (МРТ) или позитронно-эмиссионной (ПЭТ) томографии (рис. 1-3).

MRT1.jpg MRT2.jpg MRT3_.jpg
Рис. 1. КТ: локальный рецидив в ложе удаленной простаты, пораженной раком Рис. 2. КТ: отчетливо визуализируется раковый лимфоузел в малом тазу
Рис. 3. ПЭТ: локальный рецидив РПЖ в малом тазу
MRT4.jpg
Рис. 4. МРТ: локальный рецидив рака простаты после РПЭ

Следует отметить, что радиологические методы часто имеют недостаточную чувствительность для распознавания объемных образований при БР. Только наличие компактной массы в ложе удаленной опухоли позволяет подтвердить рецидив (рис. 4). В подавляющем большинстве случаев одновременно имеет место системное метастазирование.

Однако приходится сожалеть о том, что при низких значениях ПСА, указывающих на локальное рецидивирование, существует мало достоверных радиологических методов, которые могут засвидетельствовать наличие вновь возникшей опухоли.

Известно, что лучшей разрешающей способностью обладает МРТ с эндоректальной катушкой, позволяющая диагностировать до 50% местных рецидивов.

Возможно развитие локального рецидива РПЖ после брахитерапии, причем зачастую он также сопровождается системным метастазированием (рис. 5).

MRT5.jpg
Рис. 5. МРТ: локальный рецидив РПЖ с поражением лимфоузлов таза через 6 лет после брахитерапии

Некоторые специалисты предлагают проводить мультифокальную биопсию простатического ложа с целью морфологического подтверждения местного рецидива. Так, Е.И. Велиев и Р.И. Руспанов (2011) выполнили мультифокальную биопсию везико-уретрального анастомоза у 43 больных под трансректальным ультразвуковым контролем. Подтверждено наличие опухолевого рецидива у 40% больных. Авторы не испытывали осложнений при проведении этого исследования и ратуют за его эффективность [10]. Биопсия простатического ложа проведена из шейки мочевого пузыря, стриарного сфинктера и ложа предстательной железы. Большинству пациентов выполнена 12-польная биопсия. Преимущественно в 41% случаев рецидив обнаруживался в шейке мочевого пузыря и сфинктере. Американское общество клинических онкологов не рекомендует выполнение биопсии простаты после облучения. Вместе с тем члены Европейской ассоциации урологов считают биопсию обязательной при планировании спасительной РПЭ (через 18 мес и более после лучевой терапии).

Основными видами лечения больных с ПСА-рецидивом считаются:

  • активный контроль или динамическое наблюдение;
  • спасительное местное лечение с целью эрадикации всех имеющихся опухолевых клеток;
  • паллиативная гормонотерапия (ГТ).

Известно, что локальное рецидивирование РПЖ в большинстве клинических случаев развивается медленно. Естественное течение ПСА-рецидива во многих наблюдениях не сопровождается прогрессией и не требует терапевтической интервенции. Согласно результатам активного контроля 315 больных с нелеченным ПСА-рецидивом, только у трети из них имелись отдаленные метастазы через 8 лет, у которых смерть наступила после 5 лет [1].

Динамическое наблюдение рекомендовано в случаях:

  • наличия ПСА-рецидива, возникшего более чем через 2 года после радикального лечения;
  • количества баллов по шкале Глисона < 7;
  • PSADТ> 10 мес;
  • ожидаемой продолжительности жизни < 8 лет.

Среди методов спасительного лечения местного рецидива рекомендуется лучевая терапия в дозе > 65 Гр при показателях прогностически значимой концентрации ПСА от 0,5 до 2,5 нг/мл.

Оптимальными видами паллиативной ГТ являются:

  • кастрация;
  • максимальная андрогенная блокада;
  • монотерапия антиандрогенами.

При ПСА-рецидиве после РПЭ показано проведение ГТ с интермиттирующим введением препаратов. Такой метод при лечении распространенных форм рака простаты одобрен Европейской ассоциацией урологов. Факторами неблагоприятного прогноза при отборе больных для проведения интермиттирующей андрогенной абляции являются: возраст до 80 лет, количество баллов по шкале Глисона> 7 и категория N+. Применение ГТ у пациентов без отдаленных метастазов достоверно увеличивает их пятилетнюю выживаемость. В большинстве публикуемых сообщений подчеркивается необходимость немедленного назначения ГТ при диагностике или даже подозрении на рецидив РПЖ.

В исследовании японских ученых выявлено, что в случае развития БР после РПЭ достоверно более высокая беспрогрессивная выживаемость была отмечена у тех пациентов, у которых ГТ началась при уровне ПСА < 0,2 нг/мл [11].

Соображения о проведении адъювантной терапии при ПСА-рецидиве базируются на его значениях> 0,2 нг/мл, однако в современную эпоху развития чувствительных методов измерения имеются сведения о возможном его определении при ПСА < 0,2 нг/мл. Такие значения могут быть показанием к проведению сальважного облучения, выбор которого остается индивидуальным решением в подходе к каждому конкретному больному. Обосновывается такая тактика тем, что проведение сальважной лучевой терапии даже при подозрении на локальный рецидив сопровождается лучшим отдаленным прогнозом.

В литературе широко дискутируется вопрос о сроках проведения облучения: следует ли его начинать немедленно или оно должно быть отсрочено? Ответ неоднозначен. Так, при позднем развитии локального рецидива уровень ПСА нарастает медленно, а при биопсии количество баллов по шкале Глисона составляет < 6. У таких больных лечение можно отсрочить. В тех случаях, когда эти значения остаются завышенными, лучевую терапию необходимо проводить незамедлительно.

Другим видом сальважного лечения локального рецидива является ГТ при условии диагностированного системного процесса.

О системном рецидиве можно говорить при:

  • повышении уровня ПСА менее чем через 2 года с момента проведения РПЭ;
  • PSADТ < 12 мес;
  • количестве баллов по шкале Глисона> 8.

В исследовании J.W. Moul et al. (2000), включавшем 5000 больных после РПЭ, среди которых у 27,2% развился БР, выявлено, что при немедленной андрогендепривационной терапии достоверно увеличивалось время до появления отдаленных метастазов [12].

По результатам собственных наблюдений можно сделать вывод, что при выявлении метастазов в лимфатические узлы после РПЭ немедленное начало ГТ является достоверно преимущественным, так как повышает общую, опухольспецифическую и беспрогрессивную выживаемость [13].

Поскольку рак простаты у 80% больных сопровождается гормональной зависимостью, немедленная антиандрогенная терапия касодексом в дозе 150 мг 1 раз в сутки ведет к отчетливому увеличению продолжительности жизни. Так, по данным M. Wirth et al. (2000), назначение адъювантной терапии местно распространенного РПЖ при среднем сроке наблюдения 6,1 года показало повышение общей выживаемости и отчетливое снижение риска прогрессирования заболевания [14].

Убедительное подтверждение эффективности немедленной адъювантной терапии после РПЭ относительно пяти- и десятилетней беспрогрессивной выживаемости нашло отражение в результатах исследований E.M. Messing et al. [15].

Высокая эффективность и безопасность применения монотерапии касодексом по 150 мг/сут отмечена в многонациональном исследовании на протяжении в среднем 9,7 года у пациентов с локальным и локально распространенным раком простаты. Авторы проводили лечение 8113 больных и пришли к выводу, что использование только касодекса является предпочтительной альтернативой максимальной андрогендепривационной терапии [16].

Профилактика рецидива РПЖ после радикальной операции осуществляется целенаправленной адъювантной 3D-конформной лучевой терапией при:

  • наличии микрометастазов в лимфоузлах;
  • прорастании семенных пузырьков;
  • положительном хирургическом крае;
  • инфильтрации нервных влагалищ.

При сумме баллов по шкале Глисона> 8 лучевое воздействие необходимо дополнить адъювантной ГТ [17, 18]. Соответственно, адекватная диагностика и активное лечение локализованного рецидива позволяют заметно снизить частоту смертельных исходов.

Максимальная андрогенная блокада с использованием золадекса в 3-месячной дозировке 10,8 мг (по 3,6 мг каждые 28 дней) и касодекса 150 мг однократно ежедневно на протяжении как минимум двух лет оказывает выраженное клиническое действие. Эффективность этих препаратов оценивается по степени подавления концентрации тестостерона, кастрационный уровень которого должен составлять не более 32 нг/дл.

Упредить развитие БР после РПЭ пытаются различными вариантами адъювантного лечения. Так, полихимиотерапии у больных местно распространенным РПЖ отдают предпочтение С.Л. Поляков и соавт. (2011). По их сведениям, проведение адъювантной полихимиотерапии каждые 3 нед доцетакселом в сочетании с винорелбином с интервалом 3 нед позволило увеличить выживаемость пациентов до развития БР после РПЭ с 46 ± 9,7 до 52,3 ± 16,5 мес [19]. Неоадъювантную ГТ с использованием бикалутамида в дозе 150 мг на протяжении от 4 до 40 нед проводят О.В. Шпилевский и соавт. (2011). Отмечено, что при указанном выше варианте лечения БР возникает в три раза реже, чем при использовании ципротерона ацетата [20].

Большинство больных, у которых возникает БР, проявляет гормоночувствительность как к традиционным препаратам, так и к препаратам нового поколения. Так, при назначении нового антагониста лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона дегареликса (фирмагона) отмечается достоверное снижение риска ПСА-рецидива и смертности [21, 22]. Результаты исследований касательно приема дегареликса в дозе 24080 мг, проведенные этими исследователями в течение года, показывают достоверное преимущество его использования относительно частоты возникновения ПСА-рецидивов в сравнении с лечением леупролидом (7,7 и 12,9% соответственно). Кроме того, уровень смертности при приеме дегареликса был ниже, чем при использовании леупролида (2,6 против 2,9%). После проводимой ГТ частота развития ПСА-рецидива оказалась сравнительно ниже у пациентов, применявших дегареликс (21,6%), чем у лиц, которые получали леупролид (36,2%) [23].

Результаты лечения больных местно распространенным РПЖ с исходным значением ПСА > 20 нг/мл также выявились более благоприятными при использовании дегареликса в дозе 24080 мг. При этом достоверно увеличивается промежуток времени до возникновения ПСА-рецидива [22].

Помимо ГТ, для лечения местных рецидивов методом выбора является лучевая терапия. Этот вид спасительного лечения широко используется в ряде стран, но только при отсутствии отдаленных метастазов.

Некоторые специалисты рекомендуют проводить агрессивное хирургическое вмешательство после лучевого лечения. Основными требованиями к выполнению спасительной РПЭ после лучевой терапии являются:

  • отсутствие отдаленных метастазов;
  • биохимическое и морфологическое подтверждение рецидива (биопсия);
  • высокая вероятность радикального удаления опухоли;
  • ожидаемая продолжительность жизни > 10 лет, и соответственно, сохранный функциональный статус;
  • высокая хирургическая техника и значительный опыт оперирующего в выполнении стандартной РПЭ.

A.J. Stephenson et al. (2004), произведя 100 подобных операций, настоятельно рекомендуют проводить спасительную РПЭ у больных с биохимическим и клиническим рецидивами после лучевой терапии. J.F. Ward et al. (2005) оценивают результаты спасительной простатэктомии после лучевой терапии у 199 пациентов. A. Heidenreich et al. (2010) делятся опытом выполнения аналогичного вмешательства у 55 лиц с проведенным ранее облучением [24-26].

Цитируемые ученые едины во мнении об эффективности спасительной РПЭ у больных с БР после лучевой терапии и подчеркивают необходимость тщательного отбора кандидатов для выполнения этой операции. Необходимо принимать во внимание высокий риск развития интраоперационных осложнений, частота которых выше в сравнении со стандартной РПЭ. Десятилетняя выживаемость без ПСА-прогрессирования составляет 33-44%, выживаемость без клинического прогрессирования – 42-81%, специфическая выживаемость – 60-87% [25].

В настоящее время в качестве спасительной терапии при местном рецидиве после РПЭ используют новые виды местного лечения: криохирургическую абляцию, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU), радиочастотную абляцию. Непременным условием их применения является отсутствие отдаленного метастазирования и морфологического подтверждения местного рецидива.

 

Литература

1. Pound C.R., Partin A.W., Eisenberg H.A. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. J.A.M.A., 1999; 1591-97.

2. Graefen M., Frohner M., Wirth M. Prostataspezifisches Antigen zur Therapiestenerung. Urologe, 2011; 50:309-312.

3. Stamey T.A., Kabalin J.N., McNeal J.E. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II Radical prostatectomy treated patients. J.Urol., 1989; 141(5): 1076-83.

4. Халилов Э.Ш. Послеоперационные предикторы биохимического рецидива у оперированных больных раком предстательной железы. В кн.: Материалы VI Конгресса Рос. об-ва онкоурологов. – М., 2011: 145-146.

5. Stephenson A.J., Kattan M.W., Eastham J.A. et al. Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition. J Clin Oncol. 2006;24(24):3973-8.

6. Karakiewicz P.I., Eastham J.A., Graefen M. Prognostic impact of positive surgical margins in surgically treated prostate cancer multinational assessment of 5831 patients. Urology; 2005: 1245-1250.

7. Moreira D.M., Antonelly J.A., Presti J.C. et al. Association of cigarette smoking with interval to biochemical recurrence after radical prostatectomy: results from the SEARCH database. Urology, 2010: 76: 1218-23.

8. D’Amico A.V., Chen M.H., Roehl K.A. et al. Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy. N.Engl. J.Med., 2004; 351: 125-153.

9. Freedland S.J., Humphreys E.B., Mangold L.A. et al. Risk of prostate cancer-specific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA. 2005; 294(4):433-9.

10. Велиев Е.И., Гуспанов Р.И. Мультифокальная биопсия простатического ложа при биохимическом рецидиве после радикальной простатэктомии: новые перспективы. В кн.: Материалы IV Конгресса Рос. об-ва онкоурологов. – М., 2011: 61-62.

11. Hiroki et al. Jpn J.Clin.Oncol., 2010 (цит. по В.Б.Матвеев и М.И.Волкова, 2011).

12. Moul J.W. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer. J.Urol., 2000; 163: 1632-42.

13. Переверзев А.С., Коган М.И. Рак простаты. – Харьков: «Факт», 2004.

14. Wirth M.P., See W.A., McLeod D.G. et al. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: results from the second analysis of the early prostate cancer program at median follow-up of 5.4 years. J Urol. 2004;172 (5 Pt 1):1865-70.

15. Messing E.M., Manola J., Yao J. et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol. 2006 Jun;7(6):472-9.

16. Iversen P., McLeod D.G., See W.A. Antiandrogen monotherapy in patients with localized or locally advanced prostate cancer: final results from the bicalutamide Early Prostate Cancer programme at a median follow-up of 9.7 years BJU Int., 2010; 105: 1074–1081.

17. Caloglu M., Ciezki J. Prostate-specific antigen bounce after prostate brachytherapy: review of a confusing phenomenon. Urology. 2009;74(6):1183-90.

18. Hakenberg O.W., Sedlmayer F. Tumour recurrence. Urologe A; 2008, 49(2): 228-232.

19. Поляков С.Л., Суконко О.Г., Красный С.А. и др. Адъювантная полихимиотерапия после радикальной простатэктомии у больных местно-распространенным раком предстательной железы: 3-летние результаты применения. В кн.: Материалы IV Конгресса Рос. об-ва онкоурологов. – М., 2011: 127.

20. Шпилевский О.В., Панченко Д.Ю., Ермаков А.А.. и др. Неоадъювантная гормонотерапия в комбинированном лечении рака предстательной железы. В кн.: Материалы IV Конгресса Рос. об-ва онкоурологов. – М., 2011: 148-149.

21. Tombal B., Miller K., Boccon-Gibod L. Additional analysis of the secondary and point of biochemical recurrence rate in a phase 3 trial (CS21) comparing degarelix 80 mg versus leoprolide in prostate cancer patients segmented by baseline characteristics. Eur. Urol., 2010; 57: 836-42.

22. Crawford E.D., Moul J.W., Shore N.D. Switching from leuprolide to degarelix vs continuous degarelix treatment – effects on long-term prostate-specific antigen control. Poster and abstract presentation at the AUA 2010 Annual Meeting San Francisco, CA, USA. J.Urol., 2010; 183 (Suppl); 262, abst. 670.

23. Schroder F.H., Tombal B., Miller K. Changes in alkaline phosphatase levels in patients with prostate cancer receiving degarelix or leuprolide: results from a 12-month. comparative, phase III study. B.J.U.Int, 2010; 106 (2): 182-7.

24. Stephenson A.J., Scardino P.T., Bianco F.J. Morbidity and functional outcomes of salvage radical prostatectomy for locally recurrent prostate cancer after radiation therapy. J.Urol., 2004; 172 (6 Pt1): 2239-43.

25. Ward J.F., Sebo T.J., Blute M.L. Salvage surgery for radiorecurrent prostate cancer: contemporary outcomes. J.Urol., 200l; 173 (4): 1156-60.

26. Heidenreich A., Richter S., Truer D., Pfister D. Prognostic parameters, complications and oncologic and functional outcome of salvage radical prostatectomy for locally recurrent prostate cancer after 21st –century radiotherapy. Eur. Urol., 2010; 57 (3): 437-433.

 

В начало статьи

 

Поделиться с друзьями: