Опасности и осложнения гормональной терапии рака простаты

страницы: 24–30

Переверзев А.С. док.мед.н., профессор кафедра урологии, Харьковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины

 

Рак предстательной железы (РПЖ), частота которого составляет 26% от всех новообразований у мужчин, является наиболее распространенным раковым заболеванием и по уровню смертности занимает третье место, уступая раку легких и кишечника. С увеличением продолжительности жизни число больных РПЖ прогрессивно возрастает, а их средний возраст составляет 69 лет, что характерно для большинства раковых заболеваний.

На протяжении более 70 лет, т.е. с тех пор как C. Huggins et al. (1941) доказали возможность лечения метастатического РПЖ путем кастрации либо введения эстрогенов, антиандрогенная терапия повсеместно получила широкое распространение. Использование гормонального воздействия в настоящее время практикуется не только при диссеминированных формах РПЖ, но и в качестве дополнительного метода при проведении радикальной простатэктомии или лучевой терапии. Помимо лечения метастатических форм РПЖ, имеется еще многочисленный ряд показаний, при которых проводят системную андрогендепривационную терапию (АДТ). В частности, пациентам назначают неоадъювантное лечение с использованием антиандрогенов при биохимическом рецидиве, определяемом как новое повышение уровня простатспецифического антигена (ПСА) после ранее проведенной терапии с лечебной целью. Кроме того, приобретает популярность гормональная терапия (ГТ) как метод лечения локальных форм РПЖ. В одной из публикаций отмечено, что в США из 2 млн мужчин с данным диагнозом приблизительно 600 тыс. (30%) получают АДТ [1]. В связи с этим особо актуальной является оценка токсичности депривационной терапии во время и после ее применения.

Нередко проведение гормонального лечения сопряжено с трудностями, обусловленными неоднородностью раковых клеток простаты. В некоторых опухолях присутствуют различные популяции с неодинаковыми морфологическими и функциональными характеристиками. Поэтому практическое значение имеет выявление случайных подпопуляций клеток с классическими видами аденокарциномы, соприкасающихся со смешанными клетками с нейроэндокринной дифференциацией. Архитектура клеток низкодифференцированного рака и таких, которые действительно представляют переход от простатической интраэпителиальной неоплазии к дифференцированному раку, отличается выраженным полиморфизмом. При этом трудно достичь одинаковой эффективности ГТ в отношении всей гаммы гетерогенных раковых клеток, тем более в условиях запущенного заболевания, в частности при наличии метастазов.

Эффект такого лечения направлен в первую очередь на то, чтобы лишить раковые клетки питательного субстрата, каковым является тестостерон или его более мощный метаболит – дигидротестостерон (ДГТ).

Участие андрогенов в регуляции роста РПЖ обеспечивается эндокринными и паракринными механизмами, в которых задействованы гипоталамус, гипофиз, яички и надпочечники (рис. 1, 2).

r1(2).jpg
Рис. 1. Функциональная схема гипоталамо-гипофизарной активности

 

r2(3).jpg
Рис. 2. Продукция тестостерона под влиянием ЛГРГ и ЛГ

В этой связи современные схемы лечения предусматривают воздействие на все звенья сложной гормональной цепи. Эндокринная ось начинается в гипоталамусе, где декапептидный лютеинизирующего гормона рилизинг-гормон (ЛГРГ), который является ключевым регулятором репродуктивного процесса, секретируется в пульсирующем режиме и переносится по гипоталамо-гипофизарному кровотоку к его первичному очагу действия в гипофизе. В нем синтезируются фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны, последний из которых стимулирует клетки Лейдига, продуцирующие тестостерон.

Основная направленность ГТ состоит в подавлении продукции тестостерона клетками Лейдига в яичках. С этой целью используется как хирургическая кастрация, так и многочисленная группа медикаментозных средств, среди которых превалируют два класса – аналоги и антагонисты ЛГРГ и антиандрогены.

С самого начала применения АДТ при раке простаты стало очевидным, что вмешательство в сложную систему гормональной регуляции организма негативно влияет на многие его функции. Иными словами, как нет розы без шипов, так и не бывает лекарств без побочных эффектов. Оценивая любой из вариантов лечения с использованием андрогенной депривации, необходимо указать на возможность возникновения осложнений. В литературе имеется мало сведений об осложнениях и побочных эффектах длительного гормонального лечения метастатического РПЖ, на долю которого в Украине приходится до 80%.

ГТ замедляет прогрессирующий рост опухоли, предотвращает развитие тяжелых осложнений заболевания, эффективно уменьшает его клинические проявления. Как было отмечено ранее, основная лечебная цель АДТ – лишать опухолевые клетки питательного субстрата, каковым является тестостерон. Однако его подавление не проходит бесследно, поскольку этот гормон обеспечивает физиологическое функционирование важнейших систем организма (рис. 3).

r3(3).jpg
Рис. 3. Роль тестостерона в организме мужчины

Следует сказать, что АДТ по частоте применения является вторым методом (после хирургической операции) лечения клинически местно распространенного РПЖ. В отношении же метастатического РПЖ андрогенная депривация является первостепенной и используется в целях:

  • уменьшения опухолевой массы предстательной железы;
  • эффективного снижения интенсивности или остановки метастазирования;
  • минимизации риска смертельных осложнений РПЖ;
  • паллиативной терапии симптомов заболевания у больных с прогрессирующим метастазированием.

Поскольку андрогены играют важнейшую роль в физиологической активности многих функций организма, гормональная депривация сопровождается возникновением множества побочных эффектов (схема).

Схема. Осложнения вследствие АДТ
sh(1).jpg

Рассмотрим ряд наиболее частых неблагоприятных событий, возникающих при АДТ у пациентов с раком простаты. В литературе последних лет наиболее часто сообщается о повышении частоты осложнений и смертности, обусловленных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [2-5]. Так, обсуждению этой актуальной проблемы и условий развития метаболического синдрома был посвящен ряд заседаний 26-го конгресса Европейской ассоциации урологов (2010).

О неблагоприятных последствиях и серьезных осложнениях при использовании эстрогенов известно давно. Мысль о том, что ГТ синэстролом с последующим развитием инфаркта миокарда унесла больше жизней, чем сам рак простаты, была подтверждена многими авторами. В одном из крупных исследований последних лет, которое включало 73 196 мужчин с диагнозом локализованного или локально-распространенного РПЖ, доказано значительное повышение риска ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и сахарного диабета 2-го типа у лиц, получавших аналоги ЛГРГ [2]. Отмечено, что у мужчин, получавших АДТ не менее года, риск нового ССЗ был на 20% выше в сравнении с теми, кто не подвергался воздействию антиандрогенной терапии в любом виде. Кроме того, показатели сердечно-сосудистой летальности статистически достоверно не отличаются в группах немедленной и отсроченной АДТ [6].

Имеются сообщения о том, что применение неоадъювантной или адъювантной АДТ связано с более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистой патологии [4]. В исследовании с участием 4890 пациентов с локализованным РПЖ, из которых 1015 – получали АДТ, зафиксирован 131 летальный исход от ССЗ. Более высокий риск смерти от кардиоваскулярной патологии наблюдался в популяции мужчин, подвергшихся радикальной простатэктомии с последующей ГТ.

Объединенный анализ результатов трех рандомизированных контролируемых исследований с участием 1372 пациентов с/без немедленной АДТ по поводу РПЖ высокой степени риска показал, что длительное проведение такого лечения статистически достоверно ассоциированно с более ранним возникновением инфаркта миокарда со смертельным исходом [7].

Имеющиеся литературные данные и многочисленные собственные наблюдения свидетельствуют, что даже кратковременный (до 6 мес) прием гормональных препаратов может быть связан с повышенной частотой сердечно-сосудистых осложнений. Однако не удается выявить минимальный показатель продолжительности воздействия АДТ, при котором могут возникнуть неблагоприятные события. В то же время любое увеличение длительности АДТ примерно на 25% повышает риск летального исхода от сердечно-сосудистой патологии.

При распространенных формах РПЖ применяют два варианта паллиативного лечения – медикаментозную кастрацию или хирургическую орхидэктомию. Для большинства пациентов более предпочтителен первый вариант с использованием агонистов ГнРГ. Наиболее популярны и широко применяемы препараты – золадекс, диферелин, элигард – эффективно подавляют сывороточный уровень тестостерона, что в свою очередь тормозит рост опухоли. В частности, при использовании гозерелина (золадекса) на протяжении 12 мес у 88% больных уровень тестостерона снижается до 50 нг/дл [8].

Однако первоначальным ответом на терапию агонистами ЛГРГ является временное повышение концентрации тестостерона, известное как тестостероновая «вспышка» или «цветение» опухоли, которое может привести к обострению симптомов и отрицательно повлиять на выживаемость. Препараты этой группы действуют путем связывания с рецепторами ГнРГ гипофиза, и первоначальной реакцией является стимуляция выброса ЛГ с немедленным повышением уровня тестостерона в сыворотке крови («вспышка»). Концентрация ЛГ может повышаться в 10 раз, а тестостерона – примерно в 2 раза, причем это становится очевидным на протяжении 2-3 дней после первой инъекции агониста и может продолжаться от 10 до 20 дней. В свою очередь повышение уровня тестостерона сопровождается повышением концентрации ПСА – маркера роста опухоли [9].

Тестостероновые «вспышки», т.е. повышение содержания этого гормона с ниже до выше кастрационного уровня, регистрируют у 4-63% пациентов, получающих инъекции агониста ЛГРГ. В среднем частота «вспышки» составляет 11% и клинически менее распространена у больных локальным РПЖ. У многих пациентов с метастазами тестостероновая «вспышка» сопровождается как ухудшением клинических симптомов, так и внезапным летальным исходом. Причинами смерти являются сердечно-сосудистые события, компрессия спинного мозга, легочная эмболия и остановка дыхания. В период «вспышки» тестостерона опухоль простаты увеличивается, о чем свидетельствуют повышение уровня кислой фосфатазы, концентрации ПСА и ухудшение клинических симптомов.

Применение АДТ ассоциируется с высокой частотой возникновения таких осложнений, как потеря либидо и развитие импотенции. РПЖ наиболее часто диагностируют у пожилых мужчин в возрасте 60-80 лет, когда уже около 50% из них отмечают выраженное снижение эректильной способности. Учитывая данную ситуацию, необходимо предупреждать пациента, ведущего активную половую жизнь, что гормональное лечение может усугубить половую недостаточность.

Хорошо известно, что сексуальная стабильность для представителей сильного пола является неотъемлемым достоинством и важным критерием качества жизни. Определенно можно утверждать, что нормальная половая функция для подавляющего большинства мужчин составляет смысл всей жизни. Неоднократно приходится убеждаться в том, что неурядицы и проблемы в сексуальной сфере иногда чреваты трагическими суицидальными исходами.

Ведущим звеном в развитии эректильной дисфункции при проведении АДТ является синдром недостаточности тестостерона. Поскольку антиандрогенная (медикаментозная) терапия приводит к снижению его концентрации до посткастрационного уровня, то наличие эректильной дисфункции представляется прямым следствием проводимого лечения.

На вопрос, является ли начало гормонального лечения РПЖ окончанием сексуальной активности, можно ответить положительно. К примеру, в исследовании Ch. J. Di Blasio et al. (2008) с участием 395 пациентов, которым проводили медикаментозную антиандрогенную терапию, лишь десять из них сообщили о нормальном либидо. Таким образом, сохранившаяся сексуальная жизнь при гормональном лечении является скорее исключением, чем правилом. В этом отношении использование бикалутамида в качестве монотерапии при локально распространенном РПЖ может быть оправданным. В адъювантном режиме прием касодекса в дозе 150 мг при местно распространенном РПЖ более предпочтителен, поскольку у таких пациентов сохраняется физическая активность, отсутствуют приливы жара, стабилизируется минеральная плотность костной ткани и отмечается низкая частота импотенции. Указанные преимущества обусловливают значительное снижение риска прогрессирования заболевания в среднем на 5,3 года [14].

Однако существует и другая сторона этой проблемы. Так, многим мужчинам можно помочь устранить или уменьшить проявления сексуальной недостаточности, если учитывать этот аспект при проведении антиандрогенной терапии. Причиной такого осложнения является непонимание пациентом особенностей течения сексуальных расстройств из-за табуирования этого интимного вопроса либо его нежелания обсуждать эту щекотливую тему. Число страдающих расстройствами эрекции значительно больше, чем упоминается в литературных источниках. Детальные клинические сведения должны охватывать этот важнейший аспект качества жизни, поскольку выраженность эректильной дисфункции зависит от индивидуальных особенностей больного, его предпочтений в выборе терапии.

При успешном онкологическом лечении (уменьшение опухолевой массы, остановка метастазирования, редукция симптомов) значительно снижается уровень тестостерона, что оказывает высокую нагрузку на организм. Так, уменьшение мышечной массы, перераспределение жировой ткани, развитие метаболического синдрома с инсулинорезистентностью вызывают сахарный диабет. Кроме того, возможно развитие гинекомастии, усиление или появление сердечно-сосудистой симптоматики, которые в свою очередь приводят к самоизоляции, умеренным когнитивным расстройствам, депрессии и, наконец, к снижению сексуального влечения.

Лишь немногие мужчины при длительной АДТ сохраняют сексуальный интерес, что определяется их возрастом, сексуальной активностью до лечения, интеллектом, физическим состоянием, изначальным уровнем тестостерона и еще рядом других факторов. Тот факт, что у отдельных пациентов либидо остается нормальным, свидетельствует о том, что не все обусловлено низким уровнем тестостерона. Не последнюю роль в поддержании либидо играет женщина, ее умение оказать возбуждающее сексуальное воздействие. Поэтому среди условий, положительно влияющих на сохранение интимных отношений, следует выделить возраст пациента, привлекательность его партнерши, обоюдную нежность и гармонию супружеской пары, стремление снять напряженность в семейных отношениях.

На современном этапе развития медицины использование ряда ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (левитры, виагры, джантивы и др.) способствует поддержанию эрекции. По сведениям отдельных пациентов, важную вспомогательную роль играет импаза. Такие широко рекламируемые виды лечения эректильной дисфункции, как применение вакуумных устройств или имплантация протезов, у данной категории больных используются редко.

Следует отметить, что сохранение сексуальной активности при проведении гормональнодепривационной терапии должно быть важнейшей составляющей врачебной практики.

Среди осложнений антиандрогенного лечения РПЖ у пациентов нередко отмечается развитие гинекомастии – увеличение, уплотнение и болезненность грудных желез. Необходимо сказать, что данный побочный эффект часто встречается во время лечения как аналогами ЛГРГ, так и антиандрогенами. Прежде увеличение грудных желез было неизбежным при применении синэстрола, а поскольку отмечается тенденция к более широкому использованию АДТ, проблема гинекомастии становится все актуальнее.

Mastia2.jpg
Рис. 4. Свисающие грудные железы у мужчины после ГТ

Гинекомастия у подвергшихся гормональному лечению больных оказывает выраженное негативное влияние на физическое и психологическое состояние; у многих снижается самооценка, отмечается психологическая стагнация. Качество жизни таких мужчин заметно снижается. Наряду с болезненностью возникает эмоциональное неприятие неожиданно возникшего факта, компрометирующего мужской образ. Появление гинекомастии у пациента с редуцированным качеством жизни из-за наличия РПЖ и проводимой ГТ значительно усугубляет уже произошедшие изменения в жизни (рис. 4).

Важнейшим фактором в патогенезе развития гинекомастии является повышенный коэффициент соотношения эстрогены/андрогены. Клинически у пациентов с РПЖ гинекомастия часто развивается после АДТ путем орхидэктомии, фармакологической интервенции или системной терапии эстрогенами. Полагаем, что в развитии этого заболевания немаловажную роль играет гипогонадизм, который имеет высокую распространенность в популяции стареющих мужчин. B.E. Simon et al. (1973) предложили классификацию гинекомастии в зависимости от степени увеличения грудных желез [10].

  • Тип 1 – незначительное увеличение грудных желез без выраженного свисания кожи.
  • Тип 2а – умеренное увеличение грудных желез без чрезмерного свисания кожи.
  • Тип 2б – выраженное увеличение грудных желез с незначительным свисанием кожи.
  • Тип 3 – увеличение грудных желез с отвисанием кожи, напоминающее женскую грудь.

Эффективным в профилактике гинекомастии является дотерапевтическое облучение грудных желез в дозе 15-20 Гр на протяжении 1-3 сеансов.

Вместе с тем разработаны методы хирургического удаления грудных желез с последующей пластической реконструкцией [11].

При проведении ГТ уязвимой является костная система организма, поражения которой представлены остеопорозом и переломами. Кости с возрастом подвергаются выраженной резорбции, и этот процесс усиливается воздействием данного лечения. Поэтому на развитие остеопороза, кроме возрастных причин и гипогонадизма, выраженное влияние оказывает длительно проводимая обременительная ГТ. Так, использование аналогов ЛГРГ сопровождается относительным повышением частоты клинических переломов на 21-45% [12]. Чем продолжительнее лечение, тем выше риск возможных переломов. Кроме того, возраст и сопутствующая патология ассоциированны с более высокой частотой переломов у пациентов с РПЖ. При применении АДТ повышается степень обновления костной ткани и снижается ее минеральная плотность, что повышает риск переломов [13]. В период проведения такого лечения плотность костной ткани бедра и позвоночного столба снижается приблизительно на 3% ежегодно. Спустя 48 нед после ГТ минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника уменьшается в среднем на 8,5% [15].

Неблагоприятные антиандрогенные последствия и возможности их лечения представляются важной проблемой, поскольку атрофия мышц, а также остеопороз с возможными вторичными проявлениями по типу костной боли и остеопоротических переломов являются значимыми осложнениями.

Предупредить или стабилизировать остеопороз у больных на фоне АДТ можно с помощью проведения комплексного лечения, которое включает:

  • прием витамина D и препаратов кальция;
  • отказ от курения, ограничение потребления алкоголя, поддержание нормального веса и выполнение регулярных физических упражнений;
  • внутривенное введение бисфосфоната (золедроновой кислоты) в дозе 4 мг 1 раз в 3 мес; всего четыре капельных инъекции.

Предложенная схема лечения позволяет ингибировать остеокластическую резорбцию кости, что дает возможность упредить развитие данного заболевания у мужчин, а также снизить влияние множества факторов риска перелома костей.

Новым средством в профилактике остеопороза при проведении АДТ является прием препарата на основе моноклонального антитела – деносумаба. Он эффективно предотвращает возникновение скелетных осложнений, отсрочивая на 8-9 мес появление таких неблагоприятных последствий, как переломы, компрессия спинного мозга, операции и облучение.

Наиболее частыми осложнениями ГТ (40-80%) являются приливы жара. Изначальное утяжеление урологической симптоматики наблюдается при введении практически всех аналогов ЛГРГ, однако с различной интенсивностью и частотой. Приливы жара после лишения андрогенов являются результатом расстройств центральной регуляции гипоталамуса. В физиологических условиях за счет циркуляции андрогенов осуществляется центральный синтез эндорфинов с ингибирующим действием на основные центры терморегуляции. Последствия андрогенной супрессии проявляются в подавлении ингибирующих факторов, что ведет к гиперпродукции центральных адренергических субстанций (таких как норадреналин) и последующей стимуляции терморегулирующих центров.

Новой субстанцией в лечении распространенного гормональнозависимого РПЖ является фирмагон (дегареликс) – антагонист ГнРГ. Рандомизированные исследования III фазы продемонстрировали преимущества дегареликса относительно скорости снижения уровня тестостерона до кастрационного (< 3 дней), показателя ПСА, а также отсутствие инициального повышения и колебаний концентрации андрогенов в процессе лечения по сравнению с агонистами ЛГРГ. Данные результаты позволяют судить о том, что терапия с использованием дегареликса способна отсрочить метастазирование в кости более чем на год в сравнении с агонистами ЛГРГ [16]. Риск ПСА-рецидива и смерти достоверно выше при применении лейпрорелина, чем дегареликса. При приеме последнего частота побочных явлений значительно ниже, нежели в группе агонистов, а отсутствие тестостероновых «вспышек», сопровождающихся приливами жара и усилением симптомов, ставит дегареликс в ряд предпочтительных антиандрогенных препаратов. Первым, хотя и ограниченным, опытом его клинических испытаний делятся российские урологи, отмечая его высокую безопасность и простоту применения [17].

Арсенал лекарственных средств для устранения осложнений ГТ РПЖ представлен в таблице.

Основные побочные эффекты

Виды профилактики и/или лечения

Эректильная дисфункция

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа

Интракавернозные инъекции

Имплантаты в половой член

Гинекомастия/гинекодиния

Облучение

Мастэктомия

Тамоксифен

Мышечная слабость

Физические упражнения

Сбалансированное питание

Анемия

Трансфузия крови при симптоматической анемии

Редукция толщины костей

Физические упражнения

Кальций + витамин D

Бисфосфонаты, деносумаб при остеопорозе

Сердечно-сосудистые проявления

Активный контроль факторов риска и ранних симптомов,

их лечение

Результаты многочисленных клинических наблюдений доказывают, что использование комбинированной андрогенной блокады с включением в схемы лечения прежде всего аналогов ЛГРГ часто сопровождается рядом тяжелых и опасных для жизни осложнений. Более того, большинство данных свидетельствует о том, что такой вид комбинированной терапии демонстрирует всего лишь небольшое преимущество выживаемости при повышенной токсичности.

Рядом крупных рандомизированных исследований доказано, что снижение уровня тестостерона и тотальная блокада андрогенных рецепторов, а также комбинированная антигормональная терапия менее эффективны, чем монотерапия. Эти данные явились веским аргументом в пользу активного использования антиандрогенов (прежде всего бикалутамида), испытания которых проводились в 70-80-х годах прошлого столетия.

Таким образом, оптимальный выбор ГТ метастатического РПЖ должен основываться на средствах и методах, способных оказывать минимальные побочные эффекты, которые реально возможно корректировать.

 

Литература

1. Smith M.R. Androgen deprivation therapy for prostate cancer: new concept and concerns. Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes Obes. 2007; 14: 247-254

2. Keating N.L., O’Malley A.J., Smith M.R. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J.Clin.Oncol., 2006; 24: 4448-56

3. Scugal C.S., Gore J.L., Kruski T.L. et al. Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer, 2007; 110: 1493-1500

4. Tsai H.K., D’Amico A.V., Sadetsky N. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J.Nat.Cancer Inst., 2007; 99: 1516-24

5. Isbarn H., Boccon-Gibod L., Carroll P.R. Androgen deprivation therapy for the treatment of prostate cancer. Consider both benefits and risks. Eur.Urol., 2009; 55: 62-75

6. Studer U.E., Whelan P. Albrecht W. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: EORTC Trial 30891. J.Clin.Oncol., 2006; 24: 1868-76

7. D’Amico A.V., Denham J.W., Crook J. Influence of androgen suppression therapy for prostate cancer on the frequency and timing of fatal myocardial infarctions. J.Clin.Oncol., 2007; 25: 2420-25

8. Аполихин О.И., Сивков А.В., Жернов А.А., Кешишев И.Г. Фармакоэкономическая оценка применения аналогов ЛГРГ при лечении рака предстательной железы в России: обоснование для льготного обеспечения. Клин. и эксперим. Урология, 2010, 3: 76-83

9. Van Poppel H., Nilsson S. Testosterone surge: rationale for gonadotropin-releasing hormone blockers? Urology. 2008; 71: 1001-1006

10. Simon B.E., Hoffman S., Kahn S. Classification and surgical correction of gynecomastia. Plast. Reconstr. Surg., 1973, 41: 378-383

11. Ryssell H., Germann G., Köllensperger E. Die plastisch chirurgische Therapie der Gynäkomastie nach antihormoneller Therapie bei Prostatakarzinom. Urologe, 2008; 47: 467-471

12. Smith M.R., Boyce S.P., Moyneur E. Risk of clinical fracture after gonadotropin-releasing hormone agonist therapy for prostate cancer. J.Urol., 2006; 175: 136-139

13. Daniell H.W., Dunn S.R., Ferguson D.W. Progressive osteoporosis during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J.Urol., 2000; 163: 181-186

14. Iversen P., Johansson J.E., Lodding P. Bicalutamide (150mg) versus placebo as immediate therapy alone or as adjuvant to the therapy with curative intent for largely non-metastatic prostate cancer: 5.3-year median follow-up from the Scandinavian Prostate Cancer Group Study. J.Urol., 2004; 172: 1871-76

15. Sharifi N., Dahut W.L., Steinberg S.M. A retrospective study of the time to clinical endpoints for advanced prostate cancer. B.J.U.Int., 2005; 96(7): 985-9

16. Schröder F.N., Tombal B., Miller K., Boccon-Gibod L., Shore N.D. Changes in alkaline phosphatase levels in patients with prostate cancer receiving degarelix or leuprolide: results from a 12-month, comparative, phase III study. BJU. Int., 2010; 106: 182-187

17. Пушкарь Д.Ю., Бормотин А.В., Говоров А.В., Опыт применения препарата дегареликс в лечении больных раком предстательной железы. Онкоурология. Материалы VI Конгресса РООУ. Москва. 2011, стр. 129-150.

 

В начало статьи

 

Поделиться с друзьями: