Доказательная медицина и выбор метода лечения СНМП при ДГПЖ

страницы: 63–75

Зайцев В.И. док.мед.н., профессор кафедра хирургии и урологии, Буковинский государственный медицинский университет, г. Черновцы

 

Использование препаратов Serenoa repens в терапии ДГПЖ

Использование лекарственных средств животного происхождения в терапии ДГПЖ

Исследования препарата гентос при СНМП

Исследования по препарату афала

Выводы

 

Ввиду активного развития медицины постоянно возникают новые задачи относительно внедрения современных методов консервативного и оперативного лечения урологических заболеваний. При этом специалисты должны все время балансировать между стремлением использовать новые способы терапии с целью улучшения клинических результатов и потенциальным риском нанесения вреда больному вследствие применения недостаточно апробированных методик и препаратов. Каждый врач в своей практике самостоятельно принимает решение и находит этот баланс. Именно для того, чтобы помочь специалистам найти золотую середину, были внедрены международные протоколы лечения, основанные на экспертном анализе опубликованных результатов использования того или иного метода. С этой же целью была разработана система анализа доказательности эффективности препаратов и способов лечения, которая базируется на распределении полученных данных на несколько категорий в зависимости от их качества и достоверности.

На сегодня приняты следующие категории доказательности исследований.

  • А – результаты, полученные при проведении рандомизированных контролируемых исследований или метаанализа.
  • В – когортные исследования и исследования типа случай-контроль, а также хорошо спланированные контролируемые исследования без рандомизации.
  • С – доказательства, основанные на экспертной оценке или клиническом опыте.

Лечение симптомов нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (СНМП/ДГПЖ) – это направление урологии, в котором за последние годы произошли кардинальные изменения. В частности, для терапии данных заболеваний предлагаются препараты, которые относятся к абсолютно разным фармакологическим группам и порой с неподтвержденным механизмом действия. В связи с этим профессиональные урологические ассоциации разных стран разработали свои протоколы диагностики и лечения СНМП/ДГПЖ с указанием уровня рекомендаций относительно использования той или другой группы лекарственных средств (табл. 1).

Препараты

Национальное здравоохранение Австралии и Совет по медицинским исследованиям (Australian NHMRC)

Пятая Международная консультация по доброкачественной гиперплазии (5-th IC on BPH)

Американская ассоциация урологов (AUA)

Британская ассоциация урологической хирургии (BAUS)

Европейская ассоциация урологов (EAU) (2006)

Канадская урологическая ассоциация

Европейская ассоциация урологов (EAU)(2010)

α-адреноблокаторы

Альфузозин

НО

Р

Р

Р

Р

Р

Р

Доксазозин

Р

Р

Р

Р

Р

Р

Р

Феноксибензамин

НО

НО

НР

НО

НО

НО

НО

Празозин

НР

НО

НР

НО

НО

НР

НО

Тамсулозин

Р

Р

Р

Р

Р

Р

Р

Теразозин

Р

Р

Р

Р

Р

Р

Р

Ингибиторы 5-α-редуктазы

Дутастерид

НО

НР

Р

Р

Р

Р

Р

Финастерид

Р

Р

Р

Р

Р

Р

Р

Комбинированная терапия

НО

НО

Р

Р

Р

Р

Р

Фитопрепараты

НР

НР

НР

НР

НР

НР

НР

Антихолинергические препараты

Р

НО

Р

НО

НО

Р

Р

НР – не рекомендован, Р – рекомендован, НО – не обсуждался.

Среди рекомендованных групп препаратов выделяют α-адреноблокаторы, ингибиторы 5-α-редуктазы и холинолитики. Холинолитики вошли в последние рекомендации Европейской ассоциации урологов, хотя еще в 2006 г. были одобрены только Австралийской ассоциацией. Также предложено использование комбинированной терапии. Фитопрепараты обсуждаются в рекомендациях, однако до сих пор не одобрены для рутинного назначения при ДГПЖ. Другие группы лекарственных средств (животного происхождения, комбинированные натурального происхождения, гомеопатические и др.) даже не рассматриваются, т.е. отсутствуют во всех представленных документах. В то же время в реальной практике как в Украине, так и в других странах до сих пор используются препараты указанных групп. Естественно, по этому поводу возникают актуальные вопросы: почему фитопрепараты, лекарственные средства животного происхождения и другие, которые согласно инструкциям производителей используются для лечения ДГПЖ, не указаны в рекомендациях национальных урологических ассоциаций? Есть ли для этого реальные основания, или это элемент дискриминации данных производителей, которые предлагают эффективные альтернативные средства лечения?

С целью изучения этого вопроса мы решили провести анализ доступной литературы и инструкций производителей относительно доказательной базы эффективности и безопасности применения наиболее популярных препаратов при лечении ДГПЖ, присутствующих на фармацевтическом рынке Украины, которые не входят в официальные рекомендации. Исходя из информации относительно продаж по Украине, первые места среди лекарственных средств, не отмеченных в рекомендациях, занимают простамол, гентос, витапрост и витапрост форте, а также недавно появившийся гомеопатический препарат афала.

Основаниями для внесения α-адреноблокаторов и ингибиторов 5-α-редуктазы в рекомендации всех урологических ассоциаций являются: достаточное количество человек, использовавших препарат (не менее 100 пациентов), и продолжительность его применения (предпочтительно в течение 1 года). Кроме того, доказательным исследование считается только в том случае, если оно имеет рандомизацию и двойной слепой метод контроля с использованием группы плацебо (для исключения эффекта плацебо). Также оно должно быть международным многоцентровым (во избежание возможного влияния субъективных особенностей исследователя и генетически детерминированных характеристик различных народностей и рас). При выполнении этих главных условий результаты исследования считаются достоверными и могут служить доказательной базой.

Относительно изучения эффективности и безопасности препаратов, которые уже вошли в рекомендации, в качестве примера можно упомянуть некоторые базовые исследования продолжительностью не менее 12 мес (всего свыше 30 наблюдений) оригинального тамсулозина (наиболее популярного α-адреноблокатора) [1-7]:

  • Tamsulosin Investigator Group – с участием 756 пациентов продолжительностью 12 мес;
  • Omnic Control Study – 2921 пациент, 12 мес;
  • Tamsulosin: 3-year long-term efficacy and safety – 355 участников, 3 года;
  • Long-term safety and efficacy of tamsulosin for the treatment of LUTS/BPH – 609 пациентов, 6 лет;
  • TRIUMPH – 11 000 исследуемых, 6 лет;
  • MTOPS – 3047 человек, 4,5 года;
  • CombAT – 4844 пациента, 4 года.

Среди базовых исследований длительностью более 12 мес относительно эффективности и безопасности применения ингибиторов 5-α-редуктазы (финастерид – проскар и дутастерид – аводарт) следует вспомнить такие [5-9]:

  • MTOPS – с участием 3047 пациентов продолжительностью 4,5 года;
  • PREDICT – 1095 участников, 2 года;
  • CombAT – 4844 исследуемых, 4 года;
  • Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) – более 8000 человек, 7 лет;
  • REDUCE (2010) – 8200 пациентов, 4 года.

Кроме того, в целом ряде исследований имелась группа сравнения, в которой пациенты не получали лечения. Например, в Olmsted county наблюдались 2115 больных на протяжении 12 лет, а при анализе результатов исследования TRIUMPH использовались данные более 63 тыс. участников.

Приведенные данные свидетельствуют о значительном количестве пациентов (в основном > 1000), которые на протяжении длительного периода времени (в большинстве случаев> 2 лет) принимали указанные препараты в рамках контролируемых исследований. Все это в совокупности и дало возможность включить их в рекомендации.

Как указывалось выше, в Украине первые места среди активно используемых лекарственных средств, которые однако не указаны в рекомендациях, занимают препараты простамол, гентос, витапрост, витапрост форте, афала. Мы проанализировали результаты исследований их эффективности.

Использование препаратов Serenoa repens в терапии ДГПЖ В начало статьи

Основным действующим веществом препарата простамол является экстракт карликовой (американской) пальмы (Serenoa repens, Saw palmetto, Sabal serrulatum).

Считается, что липофильные компоненты растения, экстрагированные с помощью гексана или спирта, эффективны в лечении ДГПЖ (при водной экстракции эффект не проявляется). Среди них – свободные жирные кислоты (лауриновая, олеиновая, миристиновая, пальмитиновая), флавоноиды, стеролы. Основным эффектом данных препаратов является блокирование 5-α-редуктазы. Другие возможные действия – комбинация спазмолитических, антиандрогенных и противовоспалительных эффектов; но окончательный механизм их действия не выяснен [10].

Исследования по применению Serenoa repens

Всего было проведено около 20 плацебо-контролируемых исследований, однако только два из них продолжительностью в 1 год [11-15].

В 13 таких исследованиях эффект от применения препаратов Serenoa repens (в качестве монотерапии или в комбинации с другими фитопрепаратами) сравнивали с группой плацебо. Так, в трех исследованиях (в каждом участвовало> 50 пациентов) было выявлено, что прием препаратов Serenoa repens по 160 мг 2 раза в день в течение 1-3 мес способствовал:

  • уменьшению проявлений никтурии (33-74 против 13-39% в группе плацебо);
  • сокращению поллакиурии (11-43 против 1-29%);
  • повышению пиковой скорости потока мочи (26-50 против 2-35%);
  • уменьшению количества остаточной мочи и проявлений субъективной симптоматики.

В крупном исследовании с участием более 1000 мужчин с ДГПЖ сравнивали эффективность и безопасность использования Serenoa repens в дозе 160 мг 2 раза в день и финастерида по 5 мг 1 раз в сутки в течение 6 мес [16, 12]. При этом были получены следующие результаты:

  • количество баллов по Международной шкале оценки простатических симптомов (International Prostate Symptom Score, IPSS) уменьшалось одинаково (37 и 39% соответственно);
  • качество жизни улучшилось в одинаковой степени (69 и 73%);
  • пиковая скорость потока мочи повышалась, а объем простаты уменьшился в обеих группах. Одако эти изменения были значительно более выражены в группе финастерида;
  • уменьшение выражености симптомов наблюдалось после 6 нед терапии в обеих группах;
  • частота прекращения лечения и нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта были схожими (9 и 11%, 1,3 и 1,5% соответственно);
  • эректильная дисфункция реже наблюдалась при приеме Serenoa repens, чем при использовании финастерида (1,1 против 4,9%; p < 0,001).

Также были проведены два небольших исследования, в которых сравнивали действие препарата Serenoa repens с альфузозином (по 2,5 мг 3 раза в день) и празозином (по 2 мг каждые 12 ч). Изменения большинства показателей были более выражены в группе α-адреноблокаторов, однако группы сравнения были неоднородными и количество участников небольшим.

Вместе с тем результаты ряда исследований показали отсутствие достоверной разницы при сравнении препаратов Serenoa repens и плацебо [17, 18], в связи с чем некоторые ученые ставят под сомнение их эффективность.

Таким образом, был проведен ряд плацебо-контролируемых исследований с использованием препаратов Serenoa repens, в которых получен положительный результат от их приема. Однако недостаточное количество пациентов, а также короткий период времени проведения исследований (в основном до 3 мес) не позволяют сделать окончательные выводы относительно эффективности применения данных препаратов при ДГПЖ. Именно поэтому они не включены в официальные рекомендации.

Следует отметить, что все вышеуказанные исследования по применению Serenoa repens были проведены с использованием пермиксона (Pierre Fabre Medicament, Castres, France), который считается стандартом («оригиналом») для данной группы препаратов. Единственное исследование по простамолу уно проходило в Румынии [19]. Оно проводилось в течение 2 лет, но включало небольшое количество пациентов (120), и в нем не было ни группы сравнения, ни группы плацебо. В то же время в мире выпускается несколько десятков препаратов на основе Serenoa repens и еще несколько десятков (если не сотен), в которых экстракт этого растения используется в комбинации с другими действующими веществами. Среди них наиболее распространены следующие препараты:

  • permixon (Pierre Fabre Mеdicament, Castres, France);
  • prostagutt uno (Willmar Schwabe, Karlsruhe, Germany);
  • рrostamol uno (Berlin-Chemie, Berlin, Germany);
  • рrosta-urgenin (Hoyer-Madaus, Mannheim, Germany);
  • рrosteren (Sirton Pharmaceuticals, Villaguardia, Italy);
  • рrostess (TAD Pharmazeutisches Werk, Cuxhaven, Germany);
  • quanterra prostate (Warner-Lambert, Morris Plains, NJ, USA);
  • ratiopharm uno (Ratiopharm, Ulm, Germany);
  • rilaprost (Guidotti, San Piero a Grado, Italy);
  • saba (Lampugnani, Milan, Italy);
  • sita (Hoyer-Madaus, Mannheim, Germany);
  • strogen uno (Strathmann, Hamburg, Germany);
  • solaray (Nutraceutical Corporation, Park City, UT, USA);
  • talso uno (Sanofi Winthrop, Morrisville, PA, USA).

Учитывая то, что определить единое действующее вещество зачастую невозможно, а также принимая во внимание вероятность применения различных растений и методик экстрагирования, на 5-й Международной консультации по лечению ДГПЖ, проведенной под эгидой ВОЗ, было указано, что между разными препаратами – экстрактами из одного и того же растения – существуют значительные отличия, и результаты исследований одного лекарственного средства не допускается экстраполировать на другое [20].

Именно поэтому использовать результаты исследований относительно препарата пермиксон при обсуждении эффективности простамола уно некорректно и не допускается рекомендациями. В то же время в рекламных материалах простамола постоянно встречаются ссылки на вышеуказанные исследования, которые к нему не относятся.

Подтверждением правильности такого предположения являются результаты нескольких сравнительных исследований растительных лекарственных средств разных производителей. Так, коллектив авторов из США провел исследование действующего вещества ряда препаратов для лечения заболеваний простаты [21]. Анализ показал, что среди семи образцов витамина Е только три имели отклонение в содержании действующего вещества < 15% от заявленного производителем. А среди шести образцов ликопина два содержали < 15% действующего вещества.

Из шести препаратов Serenoa repens в трех содержалось < 20% указанного в инструкции активного вещества, а в двух – < 5%. Кроме того, даже при сравнении нескольких упаковок препарата одного производителя были выявлены отличия в содержании действующего вещества в них более чем на 20%. В целом авторы пришли к выводу, что среди проанализированных лекарственных средств больше всего отклонений отмечено в отношении препаратов Saw palmetto, поскольку некоторые из них практически не содержат действующего вещества.

В одном из исследований был проанализирован ряд указанных выше препаратов на основе экстракта Saw palmetto, которые присутствуют на фармацевтических рынках Европы и США [22]. Анализ их состава проводили методом хроматографии. Основные результаты представлены в таблице 2. При сравнении различных биологически активных веществ, содержащихся в препаратах пермиксон (препарат сравнения) и простамол уно, было отмечено, что в последнем концентрация жирных кислот была на 37% ниже, а глицеридов в 2,3 раза выше.

Препарат (производитель)

Свободные жирные кислоты, %

Метиловый и этиловый эфиры, %

Сложные длинноцепочечные эфиры, %

Глицериды, %

Неомыляемые соединения, %

Permixon (Pierre Fabre Mеdicament)

80,7

2,5

1,36

6,8

2,27

Prosteren (Sirton Pharmaceuticals)

74,0

3,7

1,3

10,8

2,37

Saba (Lampugnani)

70,25

2,85

1,2

14,4

2,15

Rilaprost (Guidotti)

68,8

2,4

1,0

21,43

1,87

Prostess (TAD Pharmazeutisches Werk)

68,4

9,5

1,2

10,6

2,6

Sita (Hoyer-Madaus)

62,9

9,35

1,3

13,45

2,2

Quanterra prostate (Warner-Lambert)

63,1

6,3

1,03

19,55

1,9

Ratiopharm uno (Ratiopharm)

62,3

4,25

0,9

24,25

1,6

Talso uno (Sanofi Winthrop)

61,4

4,4

0,8

25,3

1,8

Prostamol uno (Berlin-Chemie)

59,3

12,6

0,97

15,37

2,4

Prostagutt uno (Willmar Schwabe)

59,2

9,25

0,85

19,7

2,0

Strogen uno (Strathmann)

54,8

6,6

1,2

27,1

2,4

Prosta-urgenin (Hoyer-Madaus)

54,05

16,7

0,7

16,55

2,2

Solaray (Nutraceutical Corporation)

40,7

1,5

0,9

52,15

1,6

Данные публикации абсолютно подтверждают выводы 5-й Международной консультации по лечению ДГПЖ о невозможности экстраполяции результатов исследований одного препарата на другой.

При анализе рекламных материалов производителя мы также обратили внимание на то, что простамол уно зарегистрирован только в странах бывшего социалистического лагеря (инструкция к препарату простамол уно для стран Европы*).Причины такой ограниченной регистрации нам неизвестны.

Таким образом, проведенный анализ доступной литературы относительно клинической эффективности простамола уно позволяет сделать следующие выводы. Использование препаратов Serenoa repens (а именно пермиксона) показало положительный эффект различной степени выраженности, однако недостаточное количество участников, небольшая продолжительность и несоответствующее качество проведенных исследований не позволяют рекомендовать их (пермиксон) в качестве стандартных препаратов для лечения ДГПЖ. Полученные результаты касаются только пермиксона и не должны использоваться при рекламе простамола уно. Исследования последнего должны проводиться отдельно; пока нам не удалось найти плацебо-контролируемых исследований относительно него.

Использование лекарственных средств животного происхождения в терапии ДГПЖ В начало статьи

Из препаратов данной группы мы проанализировали исследование по применению витапроста (в различных формах) как наиболее популярного в Украине препарата данной группы. Его основа – порошок сампрост, который производят на Ленинградском мясокомбинате из ткани предстательной железы крупного рогатого скота.

Нами было найдено несколько базовых публикаций российских ученых относительно витапроста, которые, судя по всему, являлись предпосылкой для появления его на фармацевтическом рынке [23-26]. В таблице 3 представлены обобщенные результаты данных исследований с целью их анализа и определения соответствия современным требованиям.

Исследования

К-во пациентов

Продолжительность (сут)

Показания

Клиническое испытание витапроста в форме ректальных суппозиториев (2001)

50

10

Хронический простатит

Изучение эффективности применения витапроста форте 100 мг в форме ректальных суппозиториев (2003)

30

30 + 30

ДГПЖ

Открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата в форме таблеток (Москва, 2005)

60

10

Хронический простатит

Исследование эффективности использования препарата витапрост форте 100 мг в форме ректальных суппозиториев (2007)

35

30

ДГПЖ

Обращает на себя внимание минимальная продолжительность исследований – практикующему урологу тяжело представить излеченность хронического простатита в течение 10 сут или ДГПЖ в течение 30 сут. Если по данному критерию сравнить исследования препаратов, рекомендованных в стандартах лечения, и витапроста, то последние вообще являются мало убедительными. Количество участников ни в одном из них не достигает 100, что также является недостаточным.

Нами были проанализированы результаты вышеуказанных исследований. Так, в исследовании Н.А. Лопаткина и соавт. (2001) выявлено, что в результате применения в течение 10 дней свечей витапрост для лечения хронического простатита большинство исследуемых показателей улучшилось на 22-33% (табл. 4). При анализе параметров эякулята отмечены следующие статистически значимые изменения: дополнительные включения (р < 0,001), повышение процента клеток сперматогенеза (р < 0,031), увеличение объема эякулята (р < 0,031), снижение содержания слизи (р < 0,001) [23].

Оценка исследуемых параметров (баллы)

До начала лечения

После лечения

Пациенты (%)

Боль

8,5 + 3,4

2,8 + 2,7

33

Оценка по шкале симптомов хронического простатита и синдрома тазовой боли у мужчин по версии Национального института здоровья США (National Institute of Health Prostatitis Symptom Index, NIH-CPSI)

18,2 + 6,3

4,0 + 3,8

22

Оценка по шкале IPSS

4,8 + 6,2

1,3 + 2,3

27

Оценка по шкале мужской копулятивной функции (МКФ)

35,0 + 10,4

1,1 + 2,7

3

В исследовании этих же авторов, проведенном в 2005 г., по лечению хронического простатита препаратом витапрост в форме таблеток в течение 10 дней получены еще более высокие результаты: показатели улучшились на 37-57% (табл. 5).

Показатели

До начала лечения

После лечения

Пациенты (%)

Лейкоциты в секрете простаты*

 

 

57

Флора в секрете простаты*

 

 

37

Оценка симптомов по шкале IPSS

17

11

47

Оценка тазовой боли по шкале NIH-CPSI

7,9

4,43

44

* Данные отсутствуют

Результаты исследования А.М. Миллер и соавт. (2003) относительно применения препарата витапрост форте у пациентов с ДГПЖ (два курса лечения длительностью по 30 дней каждый) представлены в таблице 6 [25].

Критерии оценки результатов лечения

Исходные данные
(визит 1-й)

Через 120 дней от начала терапии
(визит 4-й)

Изменения, %

Оценка симптомов по шкале IPSS (баллы)

15,9 + 2,11

13,1 + 1,94

14

Оценка качества жизни по шкале Quality of Life (QOL) (баллы)

3,97 + 0,96

2,93 + 0,87

26

Максимальная скорость потока мочи Qmax (мл/с)

11,45 + 2,92

15,08 + 3,37

24

Количество остаточной мочи (мл)

41,17 + 18,6

18,67 + 10,74

55

Объем предстательной железы (см3)

41,55 + 7,85

37,06 + 7,75

11

Как видно из таблицы, полученные результаты по многим параметрам не уступают таковым при использовании α-адреноблокаторов в течение 12 мес.

Схожие положительные результаты получены в исследовании В.Н. Журавлева и соавт. (табл. 7) [26].

Показатели

До начала лечения

После лечения

Пациенты (%)

Количество остаточной мочи (мл)

42,5

28,5

33

Максимальная скорость потока мочи Qmax (мл/с)

9,2

11,8

28

Оценка симптомов по шкале IPSS (баллы)

13,6

10,2

25

Оценка качества жизни по шкале QOL (баллы)

3,4

2,3

32

Указанные исследования ни по своей длительности, ни по количеству пациентов не отвечают современным требованиям.

Мы обратили внимание на еще один интересный факт. Во всех приведенных работах по изучению препарата в списке литературы имеются ссылки на исследования другого животного препарата простатилена, хотя он производится другой компанией. При сравнении инструкций обоих лекарственных средств нам не удалось выявить сходства между ними, хотя оба препарата изготавливаются из ткани предстательной железы бычков. При этом возникает та же проблема, которая описана выше. Она заключается в экстраполяции авторами результатов использования одного препарата на другой, похожий (простатилен).

Таким образом, при анализе опубликованных исследований по препарату витапрост возникает целый ряд вопросов и несоответствий:

  • необоснованность выбора субстанции;
  • отсутствие данных относительно доклинических, сравнительных и достаточно продолжительных исследований;
  • неправомерность использования ссылок на результаты исследования другого препарата (простатилена).

Эти исследования не отвечают современным критериям доказательной медицины относительно количества пациентов, продолжительности, контроля с использованием группы плацебо, а результаты эффективности препаратов преувеличены и порой превосходят таковую α-адреноблокаторов. Также отсутствуют сведения о безопасности применения препарата. В частности, речь идет о присутствии животных вирусов, вероятности аутоиммунизации и т.д. Кроме того, полученные результаты поражают очень высокой эффективностью, достигнутой за такой короткий период времени.

Учитывая вышесказанное, можно сделать вывод о том, что результаты существующих исследований не могут служить убедительным доказательством эффективности и безопасности применения препарата витапрост.

Исследования препарата гентос при СНМП В начало статьи

Нами также был проведен анализ исследования по препарату гентос, который в Украине позиционируется для лечения дисфункций мочевого пузыря, простаты и ее доброкачественной гиперплазии. Гентос (капли 100 мл) содержит рopulus (тополь) D1 – 7 мл, sabal D6 – 10 мл, сonium (болиголов) D6 – 10 мл, кalium jodatum D12 – 10 мл и ferrum picrinicum D12 – 10 мл. В инструкции производителя указывается на целый ряд положительных эффектов от использования препарата: восстанавливает нейрогуморальную регуляцию в системе гипоталамус-гипофиз-тестикулы, нормализирует уровень тестостерона, 5-α-дигидротестостерона и эстрадиола, устраняет возрастной андрогенный дефицит. Кроме того, препарат оказывает антипролиферативное действие на простату; влияет как на механический (прекращение разрастания стромальной ткани), так и на динамический (нормализация тонуса гладкой мускулатуры детрузора и стенки мочевого пузыря) компоненты развития дизурии; восстанавливает резервуарную и эвакуаторную функции мочевого пузыря. В результате применения гентоса улучшается микроциркуляция и венозный отток в тканях урогенитальной зоны, уменьшаются застойные явления в органах малого таза, снижается выраженность инфравезикальной обструкции, обусловленной отеком простаты. Препарат имеет противовоспалительное, антиэкссудативное действие, снижает интенсивность боли у пациентов с острым простатитом. Использование гентоса способствует усилению кавернозного кровотока, улучшению эректильной функции у больных хроническим простатитом и ДГПЖ.

Нами приведена детальная информация из официальной инструкции к этому препарату, которую, возможно, некоторые врачи читали невнимательно. Перечень его действий просто поражает. Тяжело найти другой урологический препарат, который имеет столько положительных эффектов на мочеполовую систему.

Мы попробовали найти исследования по гентосу на интернет-ресурсах (MedlinePlus и PubMed.gov), однако не обнаружили ни одного материала. Единственной публикацией относительно использования гентоса, которая и по стилю, и по дизайну была приближена к современным требованиям, можно назвать статью российских авторов «Гентос в лечении хронического абактериального простатита» (Лоран О.Б. и соавт., 2003) [27].

В данном исследовании участвовали 39 мужчин с хроническим абактериальным простатитом (основная группа) и 15 мужчин контрольной группы. Пациенты основной группы принимали препарат на протяжении 6 нед в качестве монотерапии или в комбинации с физиотерапией. У мужчин контрольной группы применяли традиционное лечение (в большинстве случаев физиотерапию), медикаментозных средств не использовали. Авторами получены очень обнадеживающие результаты. По их словам, эффективность лечения хронического абактериального простатита с использованием гентоса в целом составила в зависимости от активности воспалительного процесса от 64,5 до 71,8%, а в контрольной группе – 53,6% (табл. 8).

Группа больных

Критерии эффективности лечения

Средний балл боли

Средний балл дизурии

Средний ИСХП*

Средний показатель качества жизни

Средний балл КИХП**

Лейкоциты в секрете простаты

до

после

до

после

до

после

до

после

до

после

до

после

Простатит в латентной форме
(n = 21)

11,7

4,1

8,1

2,9

20,4

7,1

8,2

3,1

28,6

10,2

1,6 + 0,5

1,1 + 0,7

Простатит в фазе ремиссии
(n = 18)

8,5

3,7

6,2

2,4

14,9

6,3

6,7

2,8

21,6

9,1

0,31 + 0,07

0,29 + 0,2

Контрольная группа
(n = 15)

10,2

5,9

7,3

4,0

18,1

10,2

7,4

4,0

25,5

14,2

1,45 + 0,6

1,39 + 0,5

* – индекс симптоматики хронического простатита: сумма баллов, отражающих боль, дизурию и простаторею;

** – клинический индекс хронического простатита: сумма индексов симптоматики и качества жизни.

На первый взгляд из результатов исследования следует, что использование препарата привело к улучшению всех показателей в 2,5-3 раза. Однако при проведении даже поверхностного анализа данного исследования выявлен целый ряд проблемных моментов. Прежде всего, его дизайн – каким образом можно сравнивать группы, в которых пациенты получали разное лечение? В исследуемой группе часть больных (какая именно?) получала только гентос, другая – гентос в комбинации с физиотерапией, в то время как в контрольной использовали только традиционное лечение (в большинстве случаев физиотерапию). Причем в статье не указано, что имеется в виду под традиционным лечением и почему оно именно немедикаментозное. Это ставит под сомнение все полученные результаты.

Несмотря на непонятные методы лечения и распределение пациентов, все показатели значительно улучшились (напоминаем – в разы), в т.ч. и в контрольной группе (при немедикаментозном лечении), что тем более вызывает сомнения в достоверности полученных результатов. На самом деле это исследование не отвечает элементарным современным критериям доказательности, и его результаты не могут быть использованы для доказательства эффективности препарата.

В связи с отсутствием материалов в европейских источниках, каких-либо предыдущих доклинических исследований, а также низким уровнем доказательности вышеуказанного исследования абсолютно необъяснимым и необоснованным является широкий перечень эффектов данного лекарственного средства на мочеполовую систему.

Таким образом, мы не нашли ни одного убедительного подтверждения эффективности применения препарата гентос при лечении урологических заболеваний, а анализ соответствующих международных публикаций невозможен из-за отсутствия таковых.

Исследования по препарату афала В начало статьи

Еще одним относительно новым и абсолютно уникальным по составу и механизму действия препаратом для лечения ДГПЖ и простатита, который активно рекламируется в средствах массовой информации, является афала.

Исходя из официальной инструкции к препарату, его действующее вещество – афинно очищенные антитела к простатспецифическому антигену (ПСА) (смесь гомеопатических разведений С 12, С 30 и С 200 – 0,003 г) [28]. Показанием к его применению является ДГПЖ, а также (в другом разделе) он используется в составе комплексной терапии острого и хронического простатитов, которые сопровождаются дизурическими расстройствами [25]. Кроме того, в инструкции к препарату отмечено, что при его приеме уменьшается отек и воспаление в предстательной железе, нормализуется ее функциональное состояние при воспалении, улучшается уродинамика и уменьшается объем остаточной мочи, нормализируется тонус нижних отделов мочевыводящих путей, уменьшаются проявления дизурических расстройств (частые позывы к мочеиспусканию, в т.ч. ночные, затруднения мочеиспускания, боль или дискомфорт в области промежности).

Безусловно, в эпоху активного перехода от системной к таргетной органоспецифической терапии заболеваний появление препарата такой направленности должно заслуживать особого внимания и стимулировать понимание его принципа действия и эффективности. С этой целью нами были проанализированы литературные источники по данному вопросу. Однако сведений относительно научного обоснования или данных о проведении доклинических исследований на официальных сайтах препарата [29] и фирмы-производителя [30] нами не выявлено. Кроме нескольких статей по практическому использованию афалы при ДГПЖ и простатитах, никакой другой информации не обнаружено. В связи с этим мы провели анализ мировой литературы по этому вопросу.

Прежде всего напомним, что антитела к ПСА используются давно и успешно, однако совсем с другой целью – на них базируются системы определения его уровня в крови путем иммуноферментного анализа. Они могут быть моно- или поликлональными, с разной степенью очистки, человеческого или животного (чаще всего от мышей) происхождения, что обязательно указывается производителем. От особенностей самой тест-системы зависит область ее использования (практическая медицина, экспериментальные исследования и т.д.) и интерпретация результатов анализа. На указанных официальных сайтах такой информации относительно препарата афала мы не нашли. Это может показаться не очень важным, но в отличие от указанных тест-систем афала является лекарством для внутреннего применения, и потому следует учитывать некоторые серьезные моменты. Во-первых, это биологический препарат (человеческого или животного происхождения), и больные должны быть проинформированы о наличии в его составе изолята спермы человека или мыши. Во-вторых, немаловажен вопрос о безопасности пациента, поскольку никакой информации относительно тестирования препарата на человеческие или животные вирусы, антигены и т.п. производителем не предоставляется.

Важным и принципиальным моментом является научное обоснование, которое лежит в основе использования такого новейшего метода лечения. Как уже указывалось выше, никакой информации по этому поводу на официальных сайтах мы не нашли. Если говорить о действии препарата, то на сайте производителя отмечено, что прием афалы способствует уменьшению воспаления и отека в простате, нормализует функциональное состояние железы, уменьшает количество остаточной мочи и проявления дизурии. На сайте же препарата эффекты от его использования описываются иначе [25]:

  • останавливает рост аденомы простаты;
  • уменьшает симптомы воспаления при простатите;
  • нормализует мочеиспускание;
  • позволяет сохранить сексуальную активность.

Как видим, интерпретация несколько иная – появляется возможность остановки роста аденомы простаты и сохранения сексуальной активности. Возникает ряд важных вопросов: если это один и тот же препарат, то почему так различаются заявленные на разных официальных сайтах эффекты? Ошибка печати (как часто принято называть) или просто невнимательное отношение к важной официальной информации? Вопрос о принципиальной возможности остановки роста аденомы простаты является животрепещущим для урологов всего мира. Кстати, ни в одном из приведенных источников информации по применению афалы нет доказательств данного утверждения. Использование на официальном портале термина «аденома простаты», который уже устарел, само по себе свидетельствует об определенном несоответствии предоставленной информации.

Исходя из принципов использования антител при лечении различных заболеваниваний, следует предположить, что главным направлением действия афалы является инактивация ПСА, за счет чего уменьшаются или исчезают биологические эффекты, вызванные его активностью. Таким образом, для понимания принципа действия данного препарата следует знать о роли ПСА в организме. Попробуем заполнить этот пробел, существующий в официальной информации производителя. ПСА является представителем группы калликреиновых пептидаз – ферментов с протеолитической активностью, которые выделяются во многих органах человеческого организма (репродуктивная система мужчин и женщин, кожа, легкие и т.д.). На сегодняшний день мало известно о роли калликреинов в биологических процессах, что связано с многообразием самих калликреинов (выявлено по меньшей мере 15, и они присутствуют во всех тканях организма человека, кроме нервной). Известным фактом является то, что их обмен очень тесно связан с уровнем многих гормонов, прежде всего стероидных. Большинство калликреинов позиционируется как биомаркеры экспрессии гормонально чувствительных рецепторов и связанных с ними генов [31].

В то же время ряд представителей пептидаз (трипсин, тромбин, плазмовый калликреин) синтезируется централизованно и имеет системную активность, хотя большинство калликреинов продуцируется определенными тканями, действует именно на тканевом уровне и имеет совсем другие функции. Роль тканевых калликреинов наименее изучена.

ПСА представляет собой калликреин 3, который вырабатывается в различных тканях организма, но больше всего в простате. Вообще в половой системе мужчин продуцируются практически все калликреины, однако наиболее активно – калликреины 2, 3, 5, 11. Главным доказанным эффектом этих веществ является разрежение спермы (важное условие, обеспечивающее ее фертильность) за счет влияния на гелеобразующие компоненты – семеногелины 1 и 2. Также существуют данные о возможном влиянии калликреинов на прогрессирование раковых опухолей за счет стимуляции инвазивности клеток опухоли. Таким образом, на сегодняшний день калликреины 2 и 3 чаще всего используются в качестве маркеров дифференциации простатических клеток, в особенности гормонозависимой простатспецифической экспрессии [32]. Именно поэтому калликреин 3 (ПСА) является наиболее важным маркером атипической дифференциации клеток предстательной железы и может указывать на существование опухолей в ней.

Все другие возможные эффекты калликреина 3 (ПСА) пока изучаются в основном на экспериментальном уровне, и ни один из них не доказан. Как указано в фундаментальном литературном обзоре G. Mitchell Lawrence et al. (2010), физиологическая и патофизиологическая роль большинства калликреинов в большинстве тканей является достаточно спекулятивной [32].

Это объясняет то, что никаких доказанных фактов о протеолитической, противовоспалительной, противоотечной активности антител к ПСА, их влиянии на уродинамику, функциональную активность мочевых путей и тем более на сексуальную функцию нами найдено не было. В связи с этим официальная информация относительно возможных биологических эффектов антител к ПСА не имеет научного подтверждения в доступных источниках как в украинских и российских, так и англоязычных.

Исследования по практическому использованию афалы легко найти на указанных выше сайтах, тем более что именно они рекомендуются производителем для ознакомления. Мы проанализировали их на предмет научной и практической ценности [33-39]. Результаты крупного исследования с участием 241 пациента с ДГПЖ по применению афалы изложены в статье «Афала в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы» (Мартюшев-Поклад К.В. и соавт., 2006) [33]. На протяжении 16 нед 132 участника получали афалу, 54 – простамол, а 55 – в течение 4 нед плацебо. Абсолютно непонятным является выбор простамола уно в качестве препарата сравнения, поскольку он не только не входит ни в один из стандартов лечения ДГПЖ, но и не имеет реальной доказательной базы. Как правило, с этой целью выбирается современный α-адреноблокатор, являющийся стандартом терапии СНМП. Относительно результатов исследования можно сказать, что в группах афалы и простамола главные показатели (IPSS, Qmax и качество жизни) улучшились на 35-46%, а количество остаточной мочи уменьшилось в 2,4 раза. Снова отмечено значительное преобладание эффекта нового препарата по сравнению с любым другим методом лечения ДГПЖ. Интересным является тот факт, что при этом в группе плацебо никаких изменений данных показателей вообще не отмечалось, хотя эффект плацебо общеизвестен благодаря множеству разнообразных публикаций и может достигать порой 25-35%. Таким образом, результаты данного исследования при детальном анализе вызывают больше вопросов, чем ответов.

Результаты еще одного большого клинического исследования эффективности и безопасности афалы у пациентов с ДГПЖ опубликованы в 2009 г. (Савельева К.В. и соавт.) [34]. Скорее всего, данные этого же исследования были использованы в предыдущей работе, поскольку абсолютно сходятся по количеству пациентов в двух группах (186 больных: 132 из них получали афалу, 54 – препарат Serenoa repens неуказанного происхождения). Однако описанный в начале дизайн исследований отличается за счет отсутствия группы плацебо. По окончании 16-недельного курса лечения улучшение основных показателей (IPSS, качество жизни и Qmax) в обеих группах было достоверным и приблизительно одинаковым (на 44-54%), а количество остаточной мочи уменьшилось на 58% в группе афалы. Интересным является то, что авторы указывают на отсутствие изменений уровня ПСА, хотя по логике именно его снижение (или инактивация) должно подтверждать эффективность специфических антител. Полученные результаты практически соответствуют таковым в предыдущей работе, но не полностью. Такие несоответствия не повышают доверия к указанным публикациям.

Следующая работа «Опыт применения препарата афала у пациентов с диагнозом доброкачественная гиперплазия простаты» (Абоян И.А. и соавт., 2010) [35] обращает на себя внимание прежде всего тем, что во вступлении авторы приводят ряд фактов о роли ПСА в развитии воспалительного процесса, которые якобы вытекают из цитированных англоязычных источников (Heidtmann H.H. et al., 1999; Giuseppe P., Mondaini N. et al., 2003; Oliver S.E., 2003 и др.). Непосредственный анализ данных материалов позволяет утверждать, что их цитирование является достаточно свободным и выводы в русскоязычной публикации не совсем отвечают большинству таковых в оригинальных статьях. Например, данные, полученные in vitro, свободно экстраполируются на биологические среды организма, хотя авторы оригинальной статьи в своих выводах четко указывают на невозможность прямого переноса и необходимость дальнейших исследований. Например, цитата из оригинальной статьи: «In the future, it will be interesting to determine whether generation of angiostatin by PSA actually does occur in vivo» (В будущем будет интересно определить, происходит ли in vivo образование ангиостатина с помощью ПСА) [36]. В русскоязычной статье об этом вообще не упоминается, а процессы, происходящие в пробирке, свободно переносятся на таковые в живом организме как уже доказанные, несмотря на выводы первоисточника.

Кроме того, данное исследование выполнено с участием 40 пациентов без группы сравнения, что не отвечает современным требованиям доказательной медицины. Продолжительность лечения – 3 мес. Отмечена положительная динамика по всем показателям в конце курса терапии. Интересно, что авторы высказывают смелое предположение о причине улучшения уродинамики – улучшение трофики и функции мочевого пузыря. Трудно найти какое-либо научное объяснение такому эффекту, ведь даже в первоисточниках, на которые они ссылаются, ничего схожего нет.

Другие наблюдения, указанные на данных сайтах, по разным причинам не отвечают современным критериям доказательной медицины (небольшое количество пациентов, отсутствие статистической обработки и т.д.) [37-39].

Таким образом, анализ доступных источников относительно эффективности препарата афала и его использования в урологической практике показал отсутствие достаточного научного обоснования для применения данного препарата. Кроме того, попытки в вышеуказанных статьях подвести научный базис часто сопровождаются ссылками на оригинальные англоязычные статьи с, увы, некорректной и недостоверной интерпретацией изложенных в них фактов. Также отсутствует любая официальная информация относительно происхождения действующего вещества, методов его получения и нет указаний на какое-либо тестирование производителем данного биологического материала на безопасность (прежде всего относительно наличия человеческих или животных вирусов).

Нам не удалось обнаружить ни одного исследования с использованием препарата афала, которое бы отвечало современным международным критериям доказательной медицины, и на данном этапе достаточно проблематично найти достоверные сведения об эффективности афалы при ДГПЖ и простатитах.

Выводы В начало статьи

Обобщая полученные данные, следует отметить, что относительно препаратов на основе экстракта Serenoa repens проведен ряд плацебо-конролируемых исследований, в которых выявлено положительное влияние этих лекарственных средств на уменьшение симптомов ДГПЖ. Однако они проводились с применением препарата пермиксон, и в соответствии с выводами 5-й Международной консультации по лечению ДГПЖ их результаты не могут быть экстраполированы на другие лекарственные средства (например простамол уно). Использование таких данных неэтично и недопустимо.

  • Исследования различных лекарственных форм витапроста являются наблюдательными и не отвечают современным критериям доказательности (небольшое количество пациентов и малая продолжительность, отсутствие группы плацебо). Также не выявлено данных о безопасности препарата – присутствие животных вирусов, аутоимунизация и т.д. Таким образом, для подтверждения действия витапроста необходимо проведение полноценных исследований его эффективности и безопасности, только после этого можно будет сделать обоснованные выводы о возможности его использования при урологических заболеваниях.
  • Относительно препарата гентос научные публикации в англоязычных источниках вообще отсутствуют (хотя он производится в Европе), а найденные исследования, проведенные в России, не отвечают современным требованиям доказательности. Так, можно сделать вывод, что достоверных данных о его действии и эффективности практически нет.
  • Исследования по препарату афала не соответствуют международным критериям доказательной медицины. Более того в доступной литературе отсутствуют научное обоснование для его использования и данные о тестировании биологического материала на безопасность.
  • В то же время именно названные нами лекарственные средства наиболее активно и некорректно рекламируются по телевидению. Содержание рекламных роликов направлено не на информирование пациента, а на формирование у него определенных эмоциональных реакций негативизма и страха, что побуждает покупать именно этот препарат. На такие особенности рекламы в странах СНГ (в Европе такая реклама логично запрещена) уже неоднократно обращалось внимание. Так, директор Государственного фармакологического центра МЗ Украины В. Чумак в интервью газете «Дело» (24.10.2010) отметил: «Реклама простамола является претенциозной и неоднозначной. Простамол можно применять только на ранних стадиях заболевания, но он никак не лечит. Получается, что в рекламе безосновательно объединили в единый комплекс две патологии — простатит и аденому простаты. Эти два заболевания имеют различия как по причинам возникновения и течения, так и по характерным для них осложнениям. Препарат в соответствии с инструкцией не лечит патологию, а облегчает симптомы. Но об этом в рекламе почему-то ни слова».

Таким образом, проведенный нами обзор показал, что проанализированные препараты не входят в перечень средств, рекомендованных для лечения ДГПЖ, в связи с недостаточным объемом и продолжительностью проведенных исследований (пермиксон) или отсутствием таковых (простамол уно, витапрост, гентос, афала). Вместе с тем массированная реклама этих препаратов часто является недостоверной и вводит в обман телезрителей, стимулируя приобретение препаратов без консультации врача.

 

Литература

1. Lepor H. et al. Phase III multicenter placebo-controlled study of tamsulosin in benign prostatic hyperplasia // Urology, 1998, 51: 892-900.

2. Palacio et al. Long-term study to assess the efficacy of tamsulosin in the control of symptoms and complications developed in patients with symptomatic BPH (OmnicControl Study): first-year follow-up report // Arch. Esp. Urol., 2004, 57, 4: 451-460.

3. Schulman C.C. et al. Tamsulosin: 3-year long-term efficacy and safety in patients with LUTS/BPO // Eur Urol, 1999; 36: 609-620.

4. Narayan P. et al. Long-term safety and efficacy of tamsulosin for the treatment of LUTS/BPH // Reviews in urology, 2005, vol. 7, suppl. 4, 42, Р. 48.

5. McConnell J.D. et al. // N Eng J Med., 2003, 349: 2387-98.

6. Roehrborn C. et al. J Urol, 2008, 179: 616-21.

7. Fitzpatrick J.M. BJU Int, 2006, 97(Suppl 2): 3-6.

8. Lepor et al. NEJM, 1996, 335: 533-9.

9. Kirby SA et al. Urology, 2003, 61: 119-26.

10. http://en.wikipedia.org/wiki/Saw_palmetto_extract.

11. Boyle P., Robertson C., Lowe F., et al. Meta-analysis of clinical trials of permixon in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia // Urology, 2000, 55(4): 533-539.

12. Avins A.L., Bent S. Saw palmetto and lower urinary tract symptoms: what is the latest evidence? // Curr Urol Rep, 2006, 7(4): 260-5.

13. Bent S., Kane C., Shinohara K., et al. Saw palmetto for benign prostatic hyperplasia // N Engl. J Med. – 2006 –2-9, 354(6):557-566.

14. Braeckman J., Denis L., de Leval J. et al. A double-blind, placebo-controlled study of the plant extract Serenoa repens in the treatment of benign hyperplasia of the prostate // Eur J Clin Res, 1997, 9: 247-259.

15. Suzuki M., Ito Y., Fujino T. et al. Pharmacological effects of saw palmetto extract in the lower urinary tract // Acta Pharmacologica Sinica, 2009, 30: 271–281.

16. Kaplan S.A., Volpe M.A., Te A.E. A prospective, 1-year trial using saw palmetto versus finasteride in the treatment of category III prostatitis/chronic pelvic pain syndrome // J Urol, 2004, 171(1): 284-288.

17. Tacklind J., MacDonald R., Rutks I., Wilt T.J. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia // Cochrane Database of Systematic Reviews (Online), 2009. http://ukpmc.ac.uk/abstract/MED/19370565.

18. Stephen Bent M.D., Christopher Kane, M.D., Katsuto Shinohara Saw Palmetto for Benign Prostatic Hyperplasia / http://journal.9med.net/qikan/article.php?id=220134.

19. Sinescu I., Geavlete P., Multescu R. et al. Long-Term Efficacy of Serenoa repens Treatment in Patients with Mild and Moderate Symptomatic Benign Prostatic Hyperplasia // Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 2004, 7: 195-200.

20. Novara G., Galfano A., Gardi M. et al. Critical Review of Guidelines for BPH Diagnosis and Treatment Strategy // European urology suppl, 2006, 5: 418-429.

21. Hutchison A., Farmer R., Verhamme K. et al. The Efficacy of Drugs for the Treatment of LUTS/BPH, a Study in 6 European Countries // Uropean urology, 2007, 51: 207-216.

22. Habib F.K., Wyllie M.G. Not all brands are created equal: a comparison of selected components of different brands of Serenoa repens extract: http://www.nature.com/pcan/journal/v7/n3/full/4500746a.html#bib8.

23. Лопаткин Н.А., Камалов А.А. Отчет о клиническом испытании препарата «Витапрост», суппозитории ректальные, производства ОАО «Нижфарм», 2001: http://medi.ru/doc/g2401101.htm.

24. Лопаткин Н.А., Камалов А.А., Дорофеев С.Д., Ефремов Э.А. Открытое, сравнительное, рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата витапрост, таблетки (ОАО «Нижфарм», Россия) в комплексном лечении пациентов с хроническим абактериальным простатитом. – М., 2005: http://medi.ru/doc/g2401301.htm.

25. Миллер А.М., Ярошенко В.П., Сорока П.В., Стахнев Э.Ю. Изучение эффективности применения препарата витапрост форте суппозитории ректальные, 100 мг производства ОАО «Нижфарм», у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, 2003: http://medi.ru/doc/g2401303.htm

26. Журавлёв В.Н., Баженов И.В., Журавлев О.В., Бурцев С.А. Отчет изучения эффективности применения препарата витапрост форте суппозитории ректальные, 100 мг производства ОАО «Нижфарм», у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, 2007: http://medi.ru/doc/g2401305.htm

27. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Тедеев В.В., Носовицкий П.Б. Гентос в лечении хронического абактериального простатита, 2003.

28. http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=20815

29. http://www.afala.ru

30.http://www.materiamedica.ru/catalogue/detail/?item_id=44

31. Schmaier A.H. Assembly, activation, and physiologic influence of the plasma kallikrein/kinin system // International Immunopharmacology, 2008, Vol. 8, Issue 2: 161-165.

32. Lawrence M. et al. Kallikreins on Steroids: Structure, Function, and Hormonal Regulation of Prostate-Specific Antigen and the Extended Kallikrein Locus // Endocrine Reviews, 2010, 31: 407-446.

33. Мартюшев-Поклад А.В., Савельева К.В, Качанова Ю.Л. Дугина М.В., Тарасов С.А., Эпштейн О.И., Сергеева С.А. Афала в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Врачебное Сословие. – 2006. – № 8.

34. Савельева К.В. и соавт. Клиническое исследование эффективности и безопасности афалы у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы // БЭБИМ. – 2009. – С. 54-56.

35. Абоян И.А., Абоян В.Э., Зиньковская О.В., Скнар В.А. Опыт применения препарата Афала у пациентов с диагнозом доброкачественная гиперплазия простаты // Поликлиника. – 2010. – № 3.

36. Heidtmann H.-H., Nettelbeck D.M., Mingels A. et al. Generation of angiostatin-like fragments from plasminogen by prostate-specific antigen // British Journal of Cancer, 1999, 81(8): 1269-1273.

37. Кульчавеня Е.В. Эффективность афалы в комплексном лечении больных хроническим простатитом. Медицинский центр «Биовэр», Новосибирск // Врачебное сословие. – 2007. – № 5.

38. Васильев Ю.В., Светлова Л.Н. Роль сверхмалых доз антител к простатспецифическому антигену в лечении хронического везикулита // Лечащий врач. – 2008. – № 7.

39. Неймарк А.И., Исаенко В.И., Яковец Я.В., Симашкевич А.В., Алиев Р.Т. Применение препарата Афала в урологической практике // Урология. – 2009.– № 3.

40.http://online.wsj.com/article/SB10001424052748703730804576319572448399628.html#ixzz1MQWkr4Kv

41.http://medportal.ru/mednovosti/news/2008/11/26/prostamol/

42. http://www.gzt.ru/topnews/business/-prostamol-uno-ne-lechit-ot-prostatita /210429.html.

 

В начало статьи

 

Поделиться с друзьями: