Простатспецифический антиген в диагностике рака предстательной железы

страницы: 65–72

Переверзев А.С. док.мед.н., профессор кафедра урологии, Харьковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины

 

Одним из наиболее впечатляющих открытий в онкологии в конце прошлого века является успешное решение проблемы ранней диагностики рака предстательной железы (РПЖ). Это стало возможным после выявления простатического специфического антигена (рrostate-specific antigen, PSA) в сыворотке крови. Хотя анализ на PSA был известен ранее, лишь в конце 80-х годов он получил одобрение для применения в клинической практике в качестве скрининговой диагностики ранних стадий РПЖ у мужчин с бессимптомным течением заболевания. Несмотря на поистине революционный переворот в вопросе ранней диагностики РПЖ, до сегодняшнего дня остается много нерешенных проблем PSA-скрининга. Роль этого опухолевого маркера трудно переоценить: он необходим как для выявления ранних стадий (T1-T2), так и для определения локальной и внеорганной распространенности; для прогнозирования ответа опухоли на проводимую антигормональную терапию, а также для оценки эффективности лечения. В настоящее время тесты для определения уровня PSA на ранних стадиях РПЖ «стоят в ряду лучших средств для обследования в медицине» [1].

Вместе с тем у клиницистов возникает множество новых вопросов. Например, остается ли PSA важным маркером наличия РПЖ и прогностическим инструментом для обследования пациентов с впервые диагностированным раком простаты? Закончилась ли «эра PSA»? Существуют ли альтернативы для интерпретации результатов данного теста?

Так, в период между 1979 и 2009 гг. отмечено резкое (в 4,5 раза) повышение частоты выявления асимптомных форм РПЖ у мужчин моложе 70 лет. Объяснение этого феномена почти исключительно связано с использованием PSA-теста. Определение стадии опухолевого процесса также основано на выявлении данного маркера [2].

О значении этого исследования для раннего обнаружения РПЖ свидетельствует тот факт, что число PSA-тестов в урологических клиниках и в патологоанатомических отделениях госпиталей Лондона за последние 10 лет увеличилось на 300%. Таким образом, количество впервые диагностированных случав РПЖ за тот же период увеличилось на 200%. Определение уровня PSA способствовало выявлению «молчаливого» рака более чем у 50% пациентов, причем его сывороточный уровень у 40% мужчин был ниже 10 нг/мл [3].

Трудности ранней диагностики РПЖ в последние 10 лет отчасти преодолены в связи с широким использованием определения уровня сывороточного PSA как одного из рациональных скрининговых тестов, позволяющих своевременно выявить данное заболевание. Однако это не исключает проблем, связанных с точностью и специфичностью при диагностике РПЖ, основанной на показателях PSA. Для устранения существующих недостатков выработаны различные диагностические параметры, которые апробируются в последнее время:

  • f/tPSA – отношение свободного PSA (fPSA) к общему PSA (tPSA);
  • уровень PSA, специфичный для возраста пациента;
  • V PSA – скорость нарастания PSA;
  • D PSA (плотность PSA) – отношение уровня PSA к объему предстательной железы;
  • PSA, связанный с α1-антихимотрипсином либо α2акроглобулином;
  • PSA, связанный с α1-протеазой и калликреином-2, вырабатываемых простатой.

Для правильной интерпретации большинства параметров PSA необходимы исчерпывающие теоретические и практические знания, чтобы сделать единственно верные выводы, способствующие оптимизации диагностики РПЖ [4].

В действительности в последние годы появилась возможность выявления ранних стадий РПЖ. Это обусловлено, большей частью, использованием стандартного определения простатического антигена и внедрением в клиническую практику ультразвукового исследования с трансректальным доступом. Таким образом, определение PSA, пальцевое ректальное исследование и трансректальная ультрасонография у 80% пациентов обеспечивают высокий уровень достоверности диагностики данного заболевания.

Благодаря целенаправленному применению этих трех не обременительных для больного и относительно простых методов исследования удается распознать РПЖ даже при отсутствии клинической симптоматики.

Изучение многочисленных историй болезни пациентов стационара показало, что рак простаты на ранних этапах развития протекает скрыто, а возникающая симптоматика не тревожит пациента настолько, чтобы стимулировать обращение его к урологу. Поэтому установление преморбидного состояния заболевания остается задачей первостепенной важности, и в большей мере такой отправной точкой стало определение уровня сывороточного PSA.

Во многих странах мира проблема состоит не столько в наличии соответствующего лабораторного и ультразвукового оборудования, сколько в активном привлечении мужчин пожилого и старческого возраста к целенаправленному обследованию. Такой подход смог бы обеспечить высокий уровень выявляемости РПЖ. О сложности привлечения соматически здоровых лиц к скрининговому тестированию говорит тот факт, что в Германии, где разработана и неукоснительно претворяется в практику программа ранней диагностики РПЖ, только от 15 до 20% мужчин осознают необходимость онкологического контроля и регулярно проходят осмотры и тестирование. Позитивное влияние скрининга на раннее распознавание заболевания и проведение лечебных мероприятий видно на примере системы организации здравоохранения в США. Около 60% мужчин в критическом возрасте проходят скрининг РПЖ. Недаром по количеству диагностированных опухолей простаты эта страна занимает лидирующее место в мире.

Об эффективности проведения такого скрининга свидетельствует ряд работ последнего десятилетия. Так, K. Miller (2001) отмечает редкость (5% случаев) выявления метастазирующего РПЖ в США. Однако еще 30 лет назад при использовании существующих тогда диагностических методов у 70% впервые госпитализированных пациентов имелись отдаленные метастазы. Благодаря отлаженной системе, включающей определение сывороточного PSA, количество случаев ранней диагностики РПЖ заметно увеличилось. Одновременно с этими данными впервые появились работы, в которых было подтверждено медленное, но заметное снижение смертности вследствие РПЖ в США и Австралии. Сравнительный анализ смертности показывает, что в группе раннего обнаружения РПЖ умирает каждый пятый, в то время как в Нидерландах, где не проводится этот скрининг, такая участь постигает каждого второго пациента.

Необходимо исходить из факта, что PSA является исключительно простатспецифическим, но отнюдь не канцероспецифическим молекулярным маркером, поскольку относится к специфическому продукту эпителиальных клеток предстательной железы. Повышенный уровень сывороточного PSA вовсе не означает наличие РПЖ у пациента, однако диктует необходимость выполнения биопсии этого органа.

Первое сообщение с описанием физико-химических характеристик антигенного компонента семенной жидкости человека было опубликовано М. Наrа et al. (1971), которые назвали его γ-семенным протеином. Последовавшие затем многочисленные исследования, касающиеся особенностей пассажа этой белковой субстанции, позволили определить ее как специфичный продукт, образуемый эпителиальными клетками предстательной железы. В 1986 г. появились первые тестовые системы для определения PSA, которые начали использоваться в качестве важнейших сканирующих систем для диагностики РПЖ.

pic-1.jpg
Рис. 1. Молекулярная структура PSA
pic-2.jpg
Рис. 2. Продукция PSA простатическим эпителием

PSA – одноцепочный гликопротеин с молекулярной массой 34 кДа, построенный из 240 аминокислот и относящийся к семейству калликреинов (калликреин-3). PSA сецернируется в высоких концентрациях (0,2-5,0 г/л) цилиндрическим железистым эпителием простаты в семенную жидкость, где около 70% его находится в каталитически активной односпиральной форме. Меньшая часть (около 30%) из-за внутреннего расщепления обладает недостаточной активностью энзимов, что образует неактивные двухспиральные формы PSA. К настоящему времени определена его молекулярная структура (рис. 1).

Общий ген, осуществляющий кодировку PSA, локализован на 19-й хромосоме. Высокая клиническая значимость определения уровня PSA состоит в существовании множества прогностических критериев, таких как:

  • диагностика ранних стадий РПЖ;
  • определение степени распространенности заболевания, в т.ч. и в лимфоузлах;
  • подтверждение успешного или неудачно проводимого лечения (как оперативного и лучевого, так и гормонального);
  • оценка наступившего прогрессирования;
  • обоснованность развития нечувствительности РПЖ к проводимому лечению.

Поскольку PSA продуцируется почти исключительно эпителиальными клетками предстательной железы, его уровень может изменяться, вероятнее всего, именно при РПЖ. Однако это вовсе не исключает возможности его повышения при других заболеваниях – доброкачественной гиперплазии, простатите, а также при их сочетании.

Как правило, PSA попадает в кровоток только после проникновения через внеклеточное пространство (рис. 2). Нарушение нормальной структуры простаты приводит к непосредственному выходу данного антигена во внеклеточное пространство, а затем – в кровеносное русло. Повышение концентрации PSA в сыворотке крови обусловлено высоким его проникновением из-за протеолитической активности опухолевых клеток. В результате этого разрушаются мембраны эпителия простаты и утрачивается поляризация тканей [5]. Физиология PSA показана на рисунке 3.

pic-3.jpg
Рис. 3. Основные причины повышения секреции PSA
pic-4.jpg
Рис. 4. Структурные разновидности PSA

Уровень PSA может изменяться. Его повышение отмечается при:

  • хроническом простатите;
  • гиперплазии простаты;
  • массаже предстательной железы;
  • половом акте;
  • проведении пункционной биопсии;
  • цистоскопии.

Около 90% сецернируемого цилиндрическим железистым эпителием PSA выделяется в семенную плазму и только 10% – в общий кровоток. В сыворотке крови PSA находится в различных молекулярных формах: fPSA составляет 10%, а 90% его связано с ингибиторами протеиназы – α1нтихимотрипсином и α2-макроглобулином (рис. 4).

Последними данными уточняется это соотношение [6, 7, 8]. Так, с α1-антихимотрипсином (индикатором энзимной активности) связано от 60 до 95% PSA, с α2акроглобулином – 0,5-5,0% и в несвязанной форме – 5-40%.

Предельная нормативная величина PSA составляет 4 нг/мл. Таким образом, при определении его уровня в сыворотке крови возможно достижение определенной точности и специфичности диагностики. Более высокая выявляемость РПЖ достигается при определении содержания PSA в сравнении с ректальным пальцевым исследованием либо при проведении трансректального УЗИ. Однако измерение PSA в сочетании с пальпацией простаты per rectum является более предпочтительным. Это объясняется тем, что у некоторых мужчин с РПЖ показатели PSA могут быть ниже уровня референтных значений (< 4 нг/мл) [9]. Имеются сообщения о результатах крупного исследования, основанного на анализе уровня PSA у 116 073 мужчин. Так, точность диагностики РПЖ повышалась с 35 до 56% при сочетании определения концентрации PSA и проведения пальцевого ректального исследования по сравнению с одним только анализом PSA. При выявлении подозрительных очагов при ректальном исследовании и низкого уровня PSA повышается вероятность обнаружения РПЖ до 60% [10]. Вместе с тем F.Н. Schrоder et al. (2000) сообщают, что с помощью сочетания этих диагностических методов возможно выявить только менее 40% случаев РПЖ среди мужчин с уровнем PSA < 4,0 нг/мл [11]. Таким образом, создается впечатление, что для диагностики РПЖ необходимо ждать, пока рак «подрастет» и вместе с ним повысится уровень PSA.

В рамках раннего распознавания РПЖ весьма важна оценка «серого» участка PSA, при котором его общий показатель находится в пределах от 4 до 10 нг/мл. Данные величины могут отмечаться при хроническом простатите, гиперплазии или при РПЖ. В связи с этим возникают определенные трудности при проведении дифференциальной диагностики. Инициатор клинических исследований уровня PSA W.J. Catalona et al. (1991) обнаружил, что при концентрации PSA в сыворотке крови от 4 до 10 нг/мл у 20,2-27% пациентов имеется высокая вероятность выявления РПЖ независимо от результатов пальпаторного и трансректального ультразвукового исследований.

Вместе с тем показатели уровня PSA < 4 нг/мл, ранее считавшиеся границей нормы, теперь теряют свою диагностическую значимость. Так, F.H. Schrоder et al. (2000) отмечают, что у 36,5% больных РПЖ концентрация PSA составляла от 2 до 4 нг/мл, в то же время 50% из них имели агрессивные раковые образования (показатель Глисона> 7) [11]. Большая часть таких новообразований ограничена тканями простаты и потенциально излечима.

W.J. Catalona et al. (2000) сообщают, что при уровне PSA от 2 до 3,9 нг/мл в пределах простаты находятся 80% раковых очагов, при 4-9,9 нг/мл – 62%, а при > 10 нг/мл – 39% [12]. В рекомендациях Европейской ассоциации урологов (EAU, 2010) [13] подчеркивается, что уровень сывороточного PSA является непрерывным параметром, т.е. чем больше его значение, тем выше вероятность обнаружения РПЖ. Однако и при низких показателях PSA в сыворотке крови РПЖ может выявляться у многих пациентов [14]. В качестве доказательства приводим соотношение между наличием РПЖ и уровнем PSA у 2950 мужчин с его нормальными значениями (табл. 1).

Уровень PSA (нг/мл)

Риск рака простаты (%)

0-0,5

6,6

0,6-1

10,1

1,1-2

17,0

2,1-3

23,9

3,1-4

26,9

До настоящего времени не получено долгосрочных данных, которые можно было бы использовать для определения оптимального порогового значение PSA с целью выявления не пальпируемого, но клинически значимого РПЖ.

pic-5.jpg
Рис. 5. Зависимость уровня PSA от объема ракового поражения простатического эпителия

Эйфория, последовавшая за появлением методик определения уровня PSA в сыворотке крови для раннего распознавания РПЖ, в последнее время начала ослабевать. T.A. Stamey et al. (2004) в течение последних 20 лет критикуют отсутствие корреляции между уровнем PSA и наличием РПЖ [15]. Так, в США ежегодно умирают 100 тыс. мужчин старше 65 лет, из них 226 – от РПЖ. Поскольку по результатам аутопсий известно, что около 80% 70-летних пациентов имеют латентный РПЖ, многие исследователи опасаются гипердиагностики клинически незначимых случаев этой патологии.

Трудности, возникающие при интерпретации значений tPSA, отмечаются при определении этого показателя в диапазоне от 10 до 20 нг/мл. По нашим данным, важную роль при этом играет объем аденоматозного компонента – чем больше аденома, тем выше концентрация PSA. Частота выявления РПЖ у пациентов с уровнем PSA от 4 до 15 нг/мл и нормальными результатами пальцевого ректального исследования составляет от 27 до 37% [16]. Вместе с тем, по данным А. Partin et al. (1996), у 35% из 1000 пациентов с клиническими проявлениями локализованного РПЖ величина PSA была < 4 нг/мл [17]. Однако наличие высокого уровня PSA сигнализирует о неблагоприятном прогнозе (рис. 5).

Диагностическое значение уровней PSA:

  • 0-4 нг/мл – норма;
  • 4-10 нг/мл – подозрение на РПЖ;
  • 10-20 нг/мл – высокий риск РПЖ;
  • 20-50 нг/мл – риск диссеминированного РПЖ;
  • 50-100 нг/мл – высокий риск метастазов в лимфоузлы и отдаленные органы;
  • > 100 нг/мл – всегда метастатический РПЖ.

M. Perrotti и W. Fair (1998) приводят данные, убедительно доказывающие прогностическую ценность уровня сывороточного PSA в пределах «серой зоны» для выявляемости РПЖ (табл. 2) [18].

Уровень PSA (нг/мл)

ППЦ (%)

4,1-9,9

26,1

> 10,0

52,9

Вместе с тем следует учитывать поправки, относящиеся к возрастным значениям PSA. Так, J.Е. Oesterling et al. (1993) выявили предельные возрастные значения уровней сывороточного PSA [19]:

  • 40-50 лет – 2,5 нг/мл;
  • 50-60 лет – 3,5 нг/мл;
  • 60-70 лет – 4,5 нг/мл;
  • > 70 лет – 6,5 нг/мл.

На основании показателя концентрации PSA определяют риск поражения лимфатических узлов (табл. 3).

Уровень PSA (нг/мл)

pN+ (%)

0-4

1-8

4-10

5-12

10- 20

0-18

25-50

25

> 50

52

Так, вероятность лимфогенного поражения (N) высчитывается по формуле, предложенной М. Roach et al. (1993):

PSA х (показатель шкалы Глисона – 6) x 10 =N + (%).

В качестве примера для определения процента вероятности поражения лимфоузлов приводим клинический случай у пациента с уровнем PSA 15 нг/мл и показателем шкалы Глисона 6; вероятность N+ у него составляет:

15 x 2/3 + (6 – 6) x 10 = 10%

В результате сравнения рассчитываемых и действительных поражений лимфоузлов оказывается, что при риске < 15% рак гистологически выявляется в 6,2% пораженных лимфоузлов, а при риске > 15% – в 40%. В настоящее время более приемлемыми для использования в клинической практике являются таблицы Partin, однако и они не лишены определенных недостатков.

С целью повышения специфичности PSA-диагностики предлагается использование различных параметров его определения. Из них наиболее важное клиническое значение имеют:

  • коэффициент отношения fPSA и tPSA (f/tPSA);
  • повышение показателя V PSA в течение года;
  • значения D PSA простаты и переходной зоны;
  • период удвоения концентрации PSA.

Математическое соотношение уровней fPSA и tPSA используется в дифференциальной диагностике аденомы и РПЖ у мужчин с показателями теста в пределах от 4 до 10 нг/мл. В тех случаях, когда значения f/tPSA превышают 15%, существует наиболее высокая вероятность доброкачественного образования простаты. A.W. Partin et al. (1996) смогли избежать проведения ненужных биопсий у 29% больных, у которых отношение f/tPSA составило 20% [17]. Такой показатель может быть использован и при значениях PSA < 4 нг/мл. Чем ниже процент fPSA, тем выше вероятность РПЖ. Следует отметить, что соотношение f/t PSA необходимо трактовать с осторожностью. Так, при больших объемах простаты или воспалении в одновременно существующей аденоме возможно выявление ложноотрицательных результатов. Необходимо учитывать и ряд таких факторов, как возраст, принадлежность к расе, наличие сопутствующих рисков. Также важным моментом является пояснение пациенту выявленных изменений.

В клинической практике наиболее значимым является коэффициент отношения f/tPSA. Так, если показатели этого соотношения не превышают 7-10%, речь идет преимущественно о раке. В случае повышения коэффициента до 25 % можно с уверенностью говорить о гиперплазии предстательной железы. Величины молекулярных форм PSA представлены в таблице 4.

Молекулярная форма

Показатели

tPSA

> 4 нг/мл

fPSA

5-30%

Комплексный PSA (сPSA):

70-95%

связанный с α1-антихимотрипсином (α1-АСТ- PSA)

65-95%

связанный с α1-антитрипсином (α1-АТ- PSA)

3,2%

связанный с α2-макроглобулином (α2-М- PSA)

1-2%

Данные клинической практики свидетельствуют о том, что наибольшее значение имеет показатель fPSA, более низкий при раке по сравнению с аденомой предстательной железы. W.J. Catalona et al. (1999) предложили определять вероятность выявления РПЖ в зависимости от концентраций tPSA и fPSA (табл. 5) [20].

Уровень tPSA (нг/мл)

Вероятность рака (%)

Уровень fPSA (%)

Вероятность рака (%)

0-2

1

0-10

56

2-4

15

10-15

28

4-10

25

15-20

20

> 10

> 50

20-25

16

 

 

> 25

8

Переход от обычного определения уровня общего сывороточного PSA к более широкому спектру оценки его молекулярных форм необходим при дифференциальной диагностике при аденоме предстательной железы. Так, Т.А. Stamey et al. (1989) определили, что на грамм раковой ткани простаты уровень PSA в сыворотке крови повышается приблизительно на 3,5 нг/мл, а доброкачественной гиперплазии – лишь на 0,3 нг/мл. M.C.Benson et al. (1992) ввели категорию D PSA, которая определяется соотношением показателя концентрации PSA в сыворотке крови и измеренного путем ректального ультразвука объема простаты (D PSA = уровень сывороточного PSA/объем простаты) [21]. Объем предстательной железы высчитывается по формуле, используемой для определения объема растянутого эллипсоида:

объем = 0,52 х (длина х ширина х толщина).

Значение D PSA < 0,15 нг/мл/см3 свидетельствует о гиперплазии простаты, а при величине> 0,15% необходимы дополнительные исследования относительно выявления РПЖ. Особенно важно вычисление D PSA при показателях PSA в диапазоне от 4 до 10 нг/мл.

Отношение уровня сывороточного PSA к объему простаты в норме составляет < 0,1. В ряде работ указывается, что D PSA рассматривается как вспомогательный показатель при дифференциальной диагностике аденомы и РПЖ.

Следующим параметром по обнаружению диагностических различий между аденомой и РПЖ является показатель V PSA, определяемый в динамике. Так, H.B. Carter et al. (1992), исследовавшие сыворотку здоровых мужчин, пациентов с аденомой и с локально ограниченным и метастазирующим РПЖ в период времени от 8 до 26 лет до установления диагноза, привели интересные данные [22]. Авторы доказали, что повышение уровня PSA более чем на 0,75 нг/мл/год может рассматриваться как подозрение на наличие локально ограниченного РПЖ.

Еще в 1992 г. было предложено считать допустимым верхним значением V PSA 0,75 нг/мл/год [22]. Однако позже в 10-летнем исследовании с участием 980 пациентов было доказано, что при превышении V PSA на 0,35 нг/мл/год опухоль-специфическая выживаемость снизилась с 92 до 54%. В настоящее время выдвигаются индивидуальные показания к биопсии на основе динамики V PSA в пределах верхних значений между 0,35 и 0,75 нг/мл/год [23].

Ряд специалистов [24] обращает внимание на недостаток этого метода, связанного с тем, что принципы работы различных тестовых систем могут существенно отличаться друг от друга, и результаты при определении низких уровней PSA не всегда сопоставимы между собой. По этой причине могут иметь место как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты при сравнении показателей V PSA. Хотя концепция анализа увеличения по времени значений уровня PSA не нова, несколько последних исследований подтверждают, насколько значимым является учет изменений этого показателя [24]. В двух исследованиях D’Amico et al. [25, 26] мужчины с уровнем PSA, который повышался более чем на 2 нг/мл/год перед постановкой диагноза РПЖ, имели значительно более высокий риск смерти от РПЖ. В то же время у мужчин с заболеванием «низкого риска» (низкая сумма Глисона и низкий показатель PSA), но с быстрым повышением уровня PSA заболевание проявлялось раньше и имело более неблагоприятное течение. Это убедительно доказывает, что изменение показателя PSA за определенный период времени является важным прогностическим фактором.

Оценивая некоторые молекулярные формы PSA в сыворотке крови, необходимо подчеркнуть их зависимость от различных протеинингибиторов (α1нтихимотрипсина и α2-макроглобулина) либо от уровня fPSA, т.е. несвязанного PSA. Последний присутствует в сыворотке в невысокой концентрации (около 10%), в то время как сPSA – в относительно высокой. Как уже подчеркивалось, уровень tPSA не должен превышать 4 нг/мл, что почти в миллион раз ниже его содержания в эякуляте, где он осуществляет расщепление семеногелинов – специфических белков, обеспечивающих сохранность эякулята.

Такие показатели подтверждаются нашими собственными исследованиями, а также находят отражение в ряде новейших публикаций [27, 28]. Обобщая значения различных параметров PSA, M. Wirth et al. (1999) рассматривают две концепции повышения специфичности [24].

Статическая концепция:

  • D PSA;
  • D PSA переходной зоны;
  • возрастная специфическая амплитуда колебаний;
  • отношение f/tPSA;
  • сPSA.

Динамическая:

  • V PSA
  • время удвоения уровня PSA.

Поиски повышения информативности исследования содержания PSA обусловлены наличием 25% случаев РПЖ при его уровне < 4 нг/мл, а 75 % – от 4 до 10 нг/мл.

Для повышения эффективности значения PSA в раннем распознавании РПЖ предлагается модель скрининга, в которой оцениваются D PSA, D PSA переходной зоны, соотношение f/t PSА и cPSA. Проведение сравнительного анализа с использованием пальцевого ректального исследования позволяет предсказать результат и избежать ненужных биопсий [29]. Опыт многих исследовательских групп дает основание считать, что из-за высокой частоты РПЖ при величинах PSA в сыворотке крови свыше 10 нг/мл определение fPSA у таких пациентов не имеет смысла, поскольку им абсолютно показана биопсия.

На поставленный вопрос: «Можно ли улучшить диагностику РПЖ посредством оценки дополнительных параметров PSA? – H. Rubben (2000) недвусмысленно ответил, – нет». [30]. При значениях PSA от 2,5 до 6,0 нг/мл необходимо подтвердить наличие рака последующими исследованиями, а при значениях > 10 нг/мл новые параметры имеют незначительную ценность. В то же время благодаря использованию теста PSA стала возможной диагностика ранних стадий и локализованных форм РПЖ. Поэтому большинство пациентов с диагностированным РПЖ относятся к категории «низкого риска».

Проведение повторного исследования с одновременным определением уровня PSA и пальцевым ректальным методом позволяет обнаруживать новые случаи РПЖ. Так, частота выявляемости заболевания у асимптоматических мужчин старше 50 лет путем пальцевого исследования составляет от 1 до 3,2%, только с помощью PSA – 4,6%, а при комбинации этих методов – 5,8%.

Выдвигается и новое положение, согласно которому при отягощенном раковыми заболеваниями семейном анамнезе необходимо проведение раннего скрининга у мужчин после 45 лет и повторные обследования каждые два года.

Шведские специалисты предлагают многообещающую перспективу раннего распознавания РПЖ путем долгосрочного изучения уровней PSA. Согласно такому скринингу, в плазме крови больных РПЖ идентифицируется значительное повышение уровня tPSA, сPSA, fPSA и калликреина-2 и низкий процент fPSA по сравнению со здоровыми мужчинами за 20 лет до установления диагноза. Это свидетельствует о том, что клиницистам удастся разработать алгоритм идентификации мужчин, которые подвержены риску развития клинически значимого РПЖ задолго до того, как он станет клинически манифестным либо инкурабельным. Высказывая суждение о достаточной диагностической и прогностической значимости определения сывороточного уровня PSA, включая и такие молекулярные параметры, как отношение f/tPSA, D PSA и V PSA, можно говорить об отсутствии альтернативных методик исследования.

Несмотря на многочисленные предложения усложнить вычисления различных фракций PSA, вплоть до идентификации особенностей их мембранных структур, в практическом плане классическое определение уровня сывороточного PSA остается наиболее востребованным и простым.

Поиск различных статических и динамических показателей для подтверждения специфичности PSA все еще направлен на достижение достаточно высокого диагностического уровня и служит доказательством, подтверждающим обоснованность включения апробированных тестов в основную клиническую категорию раннего распознавания РПЖ. Так, при определении уровня PSA повышается не только процент выявления ранних форм РПЖ, но и появляется возможность распознать случаи локального рецидива, предоставляя возможность клиницистам лечить большее число пациентов раньше и более длительные периоды времени. Эффективность немедленного проведения гормональной терапии доказана постоянно растущим количеством теоретических, доклинических и клинических данных.

Недавно было выявлена «потеря» диагностической значимости PSA в присутствии андрогенов, значительно сниженный биосинтез которых обусловливает полное нивелирование диагностической ценности. Это приводит к потере времени, в течение которого происходит бурный рост гормонально нечувствительного клона опухолевых клеток. В научных исследованиях в поисках решения этой проблемы был обнаружен простатический специфический мембранный антиген (ПСМА). Если уклониться от описания биохимических характеристик этого нового опухолевого маркера, то следует отметить, что молекула ПСМА «пронизывает» клеточную стенку, при этом одна часть белка расположена снаружи клетки, другая – в ее толще, третья – внутри [31]. Однако перспективы клинического использования ПСМА пока что рассматриваются при оценке ангиогенеза и в определении лимфогенного метастазирования. При его определении сочетание одного из алгоритмов со сканированием с препаратом Prostascint позволяет достичь 72% положительной прогностической значимости.

В перспективе возможно использование PSA и с лечебными целями. Так, опухолевые протеины необходимы для изготовления вакцин, которые вводятся пациентам, в частности с распространенным РПЖ. PSA является дифференцирующим антигеном, который вырабатывается нормальными клетками предстательной железы и в повышенных количествах – опухолевыми. Такой протеин, введенный в дендрические клетки, может стимулировать иммунную реакцию против PSA и PSA-продуцирующих клеток, разрушая саму опухоль.

Сведения об использовании PSA в плане раннего распознавания РПЖ поданы на схеме.

Схема. Ориентировочная система исследования PSA для раннего распознавания РПЖ
sh(2).jpg
* Простатическая интраэпителиальная неоплазия

Следует отметить, что чрезмерный энтузиазм в отношении выявляемости РПЖ, основанный на результатах значений PSA, привел к завышенному числу диагнозов этого заболевания и своеобразному «перелечиванию» больных. Большие финансовые издержки, связанные с лечением РПЖ, вызывают, например, в Германии, обеспокоенность органов здравоохранения и правительственных учреждений.

В рекомендациях ЕАU (2010) подчеркивается, что в настоящее время широкое использование массового скрининга уровня PSA не целесообразно [13]. Вместо этого необходимо проводить раннюю диагностику (внеплановое обследование) в сочетании с информированием мужского населения. Нерешенными остаются два ключевых вопроса, по которым имеются лишь эмпирические данные: в каком возрасте следует начинать раннюю диагностику; каким должен быть временной интервал между пальцевым ректальным исследованием и определением концентрации PSA?

Несмотря на существующие недостатки теста для определения уровня PSA, включая невозможность полностью дифференцировать пациентов с опасным для жизни раком и больных без онкологических изменений, необходимо учесть следующее.

  • Не существует такого количественного показателя PSA, который мог бы убедить мужчину в том, что у него нет РПЖ;
  • Несмотря на этот факт, PSA остается значимым прогностическим показателем стадии РПЖ;
  • Изменения уровня PSA в течение длительного периода времени контроля способствует выявлению пациентов с прогрессированием заболевания;
  • PSA является наиболее важным прогностическим показателем исхода РПЖ после проведения первичной терапии.

Следует учитывать то, что неожиданное временное повышение уровня PSA в отдаленном послеоперационном периоде прогностически неблагоприятно. Это имеет важное и существенное значение для характеристики агрессивности опухоли.

Так, необходимо отметить, что до настоящего времени уровень PSA в повседневной клинической практике остается лучшим из имеющихся маркеров как для выявления, так и для прогнозирования РПЖ. Остается надеяться, что дальнейшие исследования позволят определить более точные и лучшие биомаркеры, которые заменят либо дополнят исследования PSA.

В заключение следует подчеркнуть, что измерение уровня PSA в сочетании с пальцевым ректальным исследованием является наиболее информативной клинической тактикой раннего распознавания РПЖ, обеспечивающей получение наиболее точных данных о состоянии пациента и вероятности развития данного заболевания по меньшей мере на ближайшие годы.

 

Литература

1. Denis L., Mettlin C., Carter H.B. et al. Early detection and screening. In 2 International consultation on prostate cancer. – Paris, 1999.

2. Schrоder F.H., Hugosson J., Roobol M.J Screening and prostate-cancer mortality in randomized European study // N.Engl. J.Med. – 2009; 360: 1320-1328.

3. Perry M., Mann Z., Pietrzak P., et al. Changes in presentation of prostate cancer in a non-screened population over five years // Eur. Urol. – 2003: 2 (Suppl. abs 10).

4. Abrahamson P.A. Revolution in the management of hormone-refractory prostate cancer // Eur. Urol. – 2003; Suppl. 2 i-2.

5. Stenman U.H. Prostate-specific antigen, clinical use and staging an overview // Br. J. Urol. – 1997, 79 (Suppl.1): 53-60.

6. Klotz T., Mathers M.J., Gerken M. Mittelstandorientierung des PSA-screening? // Urologe. – 2010; 49:1503-1507.

7. Freedland S.J., Partin A.W. Prostate-specific antigen: update 2006 // Urology. – 2006; 67: 458-460.

8. Thompson I.M., Ankerst D.P., Chi C. Operating characteristics of prostate-specific antigen in men with an initial PSA level of 3,0 ng\ml or lower. // J.A.M.A. – 2005; 294: 66-70.

9. Crawford E.D. et al. Efficiency of prostate-specific antigen and digital rectal examination in screening, using 4,0 ng/ml and age-specific reference range as a cutoff for abnormal vaeues // Prostate. – 1999; 38(4): 296-302.

10. Babayan R., Ayala A., Bhadkamkar V. et al. The incidence of prostate cancer in the reflex range of 2, 5 – 4,0 ng/ml. // J. Urol. – 2000; 163(4): – 386.

11. Schrоder F.H., Cruisen-Kolter I., Koning H.J. et al. Prostate cancer detection at low prostate specific antigen // J.Urol. – 2000; 163: 806-12.

12. Catalona W.J., Ramos C.G., Carvalhal C.F. et al. PSA cutoffs to enhance detection of curable prostate cancer // Urology. – 2000; 55: 791-5.

13. Клинические Рекомендации Европейской Ассоциации Урологов. – М., 2010

14. Thompson I.M., Pauler D.K., Goodman P.J. et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < 02 =4,0 ng per milliliter. // N. Engl. J. Med. – 2004; 350(22): 2239-46.

15. Stamey T.A., Cardwell M., McNeal J.E. The prostate specific antigen era in the United States is over for prostate cancer: what happened in the last 20 years? // J. Urol. – 2004; 172 (4 pt 1): 1297-1301.

16. Пушкарь Д.Ю. Радикальная простатэктомия. – М: МЕДПресс-информ, 2002.

17. Partin A.W., Catalona W.J., Southwick P.C. Analysis of percent free prostate-specific (PSA) for prostate cancer detection: influence of total PSA prostate volume, and age // Urology. – 1996; 48 (6 A Suppl.): 55-61

18. Perrotti M., Fair W. Patient evaluation. Surgery of the prostate // Churchill Givigstone. – 1998. – p.1-20

19. Oesterling J.E., Jacobsen S.J., Chute C.G. et al. Serum prostate-specific antigen in a community-based population of healthy men; establishment of agespecific reference ranges // J.A.M.A. – 1993; 270: 860-4.

20. Catalona W.J., Carvalhal C.F., Mager D. et al. Potency, continence and complication rates in 1870 consecutive radical retropubic prostateectomies // J.Urol. – 1999; 162: 433-38.

21. Benson M.C., Whang I.S., Olsson C.A. et al. The use of prostate specific antigen density to enhance the predictive value of intermediate levels of serum prostate specific antigen // J.Urol. – 1992; 147: 817-821.

22. Carter H.B. et al. Estimation of prostatic growth using serial prostate-specific antigen measurements in men with and without prostate disease // Cancer Res. – 1992; 52(12): 3323-8.

23. Borgermann C., von Dorp F., Breul G. Freherkennung von Prostatakarzinomen // Urologe. – 2010, 49: 1351-1353.

24. Wirth M., Froschermaier A., Manseck A. Di Rolle des PSA in der Diagnostik und des Prostatakarzinoms // Prostatakarzinom Urologische und strahlentherapeutisch Aspekte. Springer. – 1999. – Р. 105-117.

25. D’Amico A.V., Chen M.H., Roehl K.A. Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy // N. Engl. J. Med. – 2004; 351: 125-135.

26. D’Amico A.V., Renshaw A.A., Sussman B. Pretreatment PSA velocity and risk of death from prostate cancer following external beam radiation therapy // J.A.M.A. – 2005, 294: 440-447.

27. Catalona W.J., Southwick P.C., Slawin K.M. et al. Comparison of percent free PSA, PSA density and agespecific PSA cutoffs for prostate cancer detection and staging // Urology. – 2000: 56; 255-260.

28. Dubben H.H. Trials of prostate-cancer screening are not worthwhile // Lancet Oncol. – 2009; 10: 249-298.

29. Караназанашвили Г.Г., Манагадзе Л.Г. Модель скрининга рака предстательной железы у мужчин с умеренно повышенной концентрацией простатспецифического антигена (4-10 нг/мл в крови) // Урология. – 2000. – №6. –С.37-41.

30. H. Rubben Uroonkologie. – Berlin: Springer, 2000.

31. Григорьев М.Э., Степенский А.Б., Лебедев Д.В. Специфические антигены в скрининге и мониторинге больных раком предстательной железы // Урология. – 2002. – №2. – С. 50-54.

 

В начало статьи

 

Поделиться с друзьями: