Артериальная гипертензия и доброкачественная гиперплазия предстательной железы: фокус на альфа-адреноблокаторы

страницы: 56–65

Беловол А.Н., док.мед.н., академик НАМН Украины, профессор, заведующий кафедрой кафедра клинической фармакологии Лесовой В.Н., член кор., профессор, заведующий кафедрой кафедра урологии Князькова И.И., док.мед.н., профессор кафедра внутренней медицины № 1 и клинической фармакологии, Харьковский национальный медицинский университет

 

Роль вегетативной нервной системы в регуляции АД

Блокаторы α1-адренергических рецепторов при ДГПЖ

Классификация α-адренергических рецепторов

Классификация α-адреноблокаторов

Переносимость и безопасность α1-адреноблокаторов

Основные исследования, посвященные изучению эффективности
α1-адреноблокаторов у пациентов с АГ

Выводы

 

По мнению большинства экспертов ВОЗ (2006) и Международного общества по изучению проблем пожилых мужчин (ISSAM, 2004), приоритетными заболеваниями лиц мужского пола старше 50 лет являются кардиоваскулярная патология, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), эректильная дисфункция и депрессия. Это заболевания, которые часто называют «болезнями стареющих мужчин» и распространенность которых лавинообразно повышается с возрастом. Часто они развиваются одновременно и имеют сходные клинические и социальные последствия, что обусловливает необходимость применения единого мультидисциплинарного подхода при выборе стратегии и тактики их лечения [1].

Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшим фактором риска ряда сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), приводящим к повышению заболеваемости и смертности больных [2, 3]. Учитывая современные тенденции старения населения, которые характеризуются увеличением продолжительности жизни, а также доли лиц пожилого и старческого возраста, прогнозируется дальнейший рост числа пациентов с сердечно-сосудистой патологией. В настоящее время в мире АГ страдает 1 млрд человек. По мере старения населения и повышения распространенности способствующих ему факторов, таких как ожирение, малоподвижный образ жизни и курение, к 2025 г. ожидается увеличение доли ССЗ в структуре смертности населения до 60% (до 1,56 млрд человек)[4, 5]. Согласно статистике, АГ и/или регулярный прием гипотензивных препаратов имеют место у 50-80% пациентов геронтологического возраста, обращающихся за медицинской помощью. При этом следует отметить, что рекомендации по вопросам диагностики, профилактики и лечения, используемые для лиц молодого и среднего возраста, мало подходят для людей старших возрастных групп. Это обусловливает необходимость формирования отдельного направления в кардиологии – тактики лечения АГ у пациентов пожилого возраста.

ДГПЖ – одно из наиболее частых заболеваний, встречающихся у мужчин в возрасте 40-50 лет и старше. В то же время гистологические признаки ДГПЖ в возрастной группе 50-59 лет выявлены у 40% мужчин, в возрасте 60 лет и старше – более чем у 75%, а клинические проявления заболевания – у 20% и более чем у 35% соответственно [6]. Таким образом, каждый третий мужчина старше 60 лет имеет симптомы ДГПЖ. В последние годы стало очевидным, что несмотря на доброкачественную природу, гиперплазия предстательной железы – это прогрессирующее заболевание. При этом прогрессирование проявляется в усилении расстройств мочеиспускания, ухудшении качества жизни, повышении риска острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства [7]. Важно подчеркнуть, что гиперплазия простаты является не только серьезной медицинской, но и большой социальной проблемой. Прогрессирующий характер течения, постепенное усугубление симптомов нижних мочевых путей (СНМП) приводят к частым осложнениям, а также (что наиболее важно) отрицательно сказываются на качестве жизни пациентов. В связи с этим особенно актуальными являются вопросы своевременного назначения адекватного лечения [8].

В наблюдениях M. Shah et al. [9] выявлено, что около 40% мужчин с ДГПЖ страдают ССЗ, и на их лечение расходуется на 44% больше денежных средств, чем на лиц, не имеющих этого сочетания заболеваний. В ходе исследования обнаружено, что 75% мужчин с ДГПЖ и никтурией имеют более высокий уровень артериального давления (АД), особенно в ночные часы, по сравнению с лицами без патологии предстательной железы [10]. В другом исследовании отмечено, что около 25% мужчин старше 60 лет страдают АГ, ассоциированной с ДГПЖ [11]. В ретроспективном мультивариационном анализе, проведенном M. Michel et al. [12], установлено, что АГ была напрямую связана с СНМП/ДГПЖ по шкале IPSS и обратно пропорциональна максимальной объемной скорости потока мочи (Qmax). Согласно результатам японского перекрестного исследования [13], мужчины, получающие терапию по поводу АГ или сахарного диабета (СД) 2-го типа, достоверно более часто сообщают о СНМП.

В исследовании Р.Х. Кешокова [14] проведен анализ распространенности ДГПЖ на основании результатов патологоанатомических вскрытий в многопрофильном стационаре (n = 1521, трехлетний период). Зафиксирована высокая распространенность ДГПЖ у пациентов с соматической патологией, которая составляет 64,1%. Установлено, что чаще ДГПЖ выявляется у мужчин с ССЗ. Ретроспективный анализ историй болезни лиц, умерших от кардиоваскулярной патологии, cвидетельствует, что при наличии ДГПЖ у больных отмечается достоверно более высокий уровень АД. Так, среднее значение систолического АД (САД) составляло 163,7 ± 9,4 мм рт. ст. против 152,3 ± 11,2 у пациентов без ДГПЖ (р < 0,05); уровень диастолического (ДАД) – 97,6 ± 5,8 против 87,8 ± 6,3 мм рт. ст. (р < 0,05) соответственно. Также исследователи отметили более высокую концентрацию общего холестерина: 7,6 ± 1,4 против 6,4 ± 1,2 ммоль/л (р < 0,05) и уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) – 3,4 ± 0,7 против 2,7 ± 0,6 ммоль/л (р < 0,05) соответственно [14]. При этом фармакотерапия АГ у пациентов, умерших от ССЗ, по структуре назначаемых препаратов принципиально не отличалась у лиц с ДГПЖ и без таковой. Однако больным, у которых были обнаружены морфологические признаки ДГПЖ, чаще требовалась комбинированная терапия для коррекции повышенного уровня АД, а в 49,1% случаев им назначали комбинацию из трех препаратов. Кроме того, практически 70% пациентов с кардиоваскулярной патологией отмечали ночную поллакиурию, более 58% – имели клинически значимые симптомы ДГПЖ, требующие медикаментозной коррекции; у 43,3% пациентов обнаруживали остаточную мочу при УЗИ.

Несмотря на то что АГ и ДГПЖ являются двумя различными патологическими процессами, существует предположение, что повышение активности симпатической нервной системы с возрастом может быть общим фактором в их патофизиологии [11]. Симпатическая нервная система играет важную роль в патогенезе как АГ, так и ДГПЖ посредством α-адренергических волокон и рецепторов.

Ввиду увеличения количества пациентов с сопутствующей АГ и ДГПЖ, при наличии последней обязательным является контроль АД. Аналогично у всех больных кардиоваскулярной патологией необходимо проводить скрининг на наличие клинических симптомов ДГПЖ удобным для этого инструментом, например с использованием анкеты IPSS. И конечно, назначение фармакологического средства, способного оказывать терапевтическое воздействие в отношении обоих заболеваний, предпочтительно с точки зрения фармакоэкономики, удобства и приверженности к лечению.

Роль вегетативной нервной системы в регуляции АД В начало статьи

Вегетативная нервная система регулирует кардиоваскулярный гомеостаз посредством АД, объема крови и хеморецепторных сигналов. Механизмы кратковременной регуляции АД реализуются с участием автономной нервной системы. При этом если уровень АД отклоняется от нормы длительно, они также адаптируются и начинают регулировать АД на этом новом, измененном уровне. Механизмы кратковременной регуляции АД включают артериальный барорецепторный рефлекс, хеморефлекс, реакцию на ишемию ЦНС (реакция Кушинга). Кроме того, состояние активности адренергической нервной системы, наряду с гормонами и другими факторами, модулирует долгосрочную регуляцию АД посредством эндогенных катехоламинов – норадреналина, адреналина и дофамина [15].

Долговременная регуляция АД осуществляется почечным механизмом. Так, активация почечных симпатических нервов сопровождается снижением экскреции натрия за счет увеличения канальцевой реабсорбции или уменьшения фильтрационной нагрузки натрия посредством активации α-адренергических рецепторов. Повышение активности почечных симпатических нервов также активирует ренин-ангиотензиновую систему и ведет к увеличению реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах [16]. Наиболее убедительным доказательством значения почечных нервов в патогенезе АГ являются результаты исследования [17], в котором применение радиочастотной абляции почечных симпатических нервов приводило к значительному снижению АД в случаях резистентной АГ.

Вегетативная нервная система и ДГПЖ

Установлена положительная корреляция между гиперактивацией вегетативной нервной системы и оценкой по шкале IPSS и другими параметрами ДГПЖ, которая таким образом может способствовать клиническим проявлениям СНМП у мужчин с ДГПЖ [18].

Предстательная железа – орган, образованный железистой и гладкомышечной тканью. Пучки гладкомышечных клеток образуют мышечно-эластическую строму простаты, и их контрактильные свойства аналогичны гладким мышцам в других участках тела человека. Активность тонуса гладкой мускулатуры простаты регулируется адренергической нервной системой [19].

Блокаторы α1-адренергических рецепторов при ДГПЖ В начало статьи

Пролиферация ткани предстательной железы с возрастом приводит к увеличению органа, что в значительном количестве случаев сопровождается развитием инфравезикальной обструкции. Последняя в свою очередь проявляется клинической симптоматикой со стороны нижних мочевыводящих путей, нестабильностью детрузора, неполным опорожнением мочевого пузыря, инфекциями мочевыводящих путей и задержкой мочеиспускания [20, 21]. Инфравезикальная обструкция, обусловленная ДГПЖ, имеет два компонента – статический и динамический. Статический элемент является следствием анатомической обструкции, вызванной гиперплазированной тканью простаты, в то время как динамический соотносится с регуляцией гладкомышечного тонуса нейромедиаторами [22].

В исследовании K. McVary et al. [23] обследовали мужчин с СНМП/ДГПЖ на фоне индуцированной повышенной автономной симпатической активности после tilt-table testing (тест наклоняемого стола). В результате было отмечено, что показатели автономной гиперактивности (повышение АД и частоты сердечных сокращений, а также уровня катехоламинов в сыворотке крови или моче) положительно коррелировали с субъективными маркерами СНМП (балл по шкале Американской урологической ассоциации [AUA], качество жизни и суммарный индекс ДГПЖ). При проведении дополнительного мультивариационного анализа выявлено наличие достоверной положительной связи между уровнем норэпинефрина (маркер симпатической гиперактивности) и объемом транзиторной зоны предстательной железы [24]. Полученные результаты позволили сформулировать гипотезу о том, что повышенная активность автономной симпатической нервной системы может влиять на α-адренорецепторы, вызывая сокращение мышц во всех отделах мужского урогенитального тракта, включая шейку мочевого пузыря, предстательную железу и уретру, способствуя таким образом появлению СНМП даже при отсутствии роста простаты [23].

Итак, активация α1-адренергических рецепторов, ведущая к повышению тонуса гладких мышц сфинктера простаты и задней уретры, а также и к нарушению оттока мочи, является основным фактором в патогенезе появления клинических признаков ДГПЖ. Кроме того,α1-адренергические рецепторы опосредуют симптомы ДГПЖ через их активацию в ЦНС и мочевом пузыре.

Классификация α-адренергических рецепторов В начало статьи

Адренорецепторы широко представлены во многих органах и тканях и выполняют различные функции. Выделяют два типа α-адренорецепторов (α1 и α2), каждый в свою очередь имеет по три подтипа, которые различаются по локализации, внутриклеточной организации, специфическим функциям (табл. 1). По отношению к ЦНС выделяют центральные (в основном α2) и периферические α-адренорецепторы.

Таблица 1. Локализация и функции α1-адренергических рецепторов [25]

Клетки, ткань или орган

Тип рецептора

Функция

Постсинаптические α-адренорецепторы

Гладкая мускулатура сосудов

α1

Суживание сосудов

α2-постсинаптический

Суживание сосудов

Гладкая мускулатура урогенитального тракта

α, α, α1D*

Сокращение

Сердце

α1

Инотропный эффект

Печень

α1

Гликогенолиз

Жировая ткань

α1

Гликонеогенез

α2-постсинаптический

Ингибирование липолиза

ЦНС

α1

Стимуляция

α2-постсинаптический

Снижение АД

Эндокринные железы

α1

Стимуляция секреции

В-клетки поджелудочной железы

α2-постсинаптический

Подавление секреции инсулина

Энтероциты кишечника

α1

Стимуляция транспорта жидкости и электролитов

α2-постсинаптический

Тромбоциты

α2-постсинаптический

Агрегация

Пресинаптические α-адренорецепторы

Норадренергические нейроны

α2

Подавление высвобождения норадреналина

Холинергические нейроны

α2

Подавление высвобождения ацетилхолина

Серотонинергические нейроны

α2

Подавление высвобождения серотонина

* – уроселективные рецепторы.

α1-адренорецепторы локализуются в основном на постсинаптических мембранах и реагируют на действие нейромедиаторов. Установлено несколько подтипов α1-адренорецепторов, которые выделяют в три группы: α, α и α1D.

Экспрессия α-адренорецепторов определяется преимущественно в гладкомышечных клетках стромы предстательной железы. В гладкомышечных клетках артерий и вен, включая микрососуды предстательной железы, в основном расположены α-адренорецепторы.

Подтип α-адренорецепторов локализуется преимущественно в области шейки мочевого пузыря, простатического отдела уретры, капсуле и строме предстательной железы. Соответственно препараты, обладающие избирательным воздействием на α-адренорецепторы, вызывают меньше нежелательных побочных эффектов со стороны других органов и систем. Неселективные α1-адреноблокаторы в значительно большей степени оказывают системное воздействие, поэтому их прием сопровождается большим количеством побочных эффектов, особенно в отношении сердечно-сосудистой системы.

В теле мочевого пузыря, а также в спинном мозге расположены в основном α1D-адренорецепторы, где они играют определенную роль в симпатической модуляции парасимпатической активности. Недавно проведенные исследования свидетельствуют о роли α1D-адренорецепторов в функционировании мочевого пузыря во время фазы накопления, а также в сократимости детрузора [26].

Для проведения более эффективной терапии ДГПЖ важно знание локализации и функции подтипа α1-адренорецепторов. Блокадаα-адренорецепторов приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря, простатической части уретры и улучшению оттока мочи. Также при этом уменьшается выраженность как обструктивных, так и ирритативных симптомов, обусловленных повышенным тонусом гладкой мускулатуры и детрузорной гиперактивностью при ДГПЖ. Существуют данные о том, что α-адренорецепторы, расположенные в кровеносных сосудах, вызывают сокращение гладкомышечной ткани и участвуют в регуляции АД. Блокада α-адренорецепторов приводит к артериальной и венозной дилатации вследствие релаксации гладкой мускулатуры стенки сосудов. В ряде случаев это может вызвать головокружение и гипотонию вследствие снижения общего периферического сосудистого сопротивления.

Стимуляция α1D-адренорецепторов в мочевом пузыре приводит к повышению сократимости детрузора, а блокада этого рецептора ингибирует сокращение мышечных элементов детрузора, что сопровождается снижением его чувствительности и уменьшением выраженности симптомов фазы накопления (ирритативных). Таким образом, одновременная блокада α- и α1D-адренорецепторов является предпочтительным вариантом терапии ДГПЖ, поскольку при этом снижается активность тонуса гладкой мускулатуры простаты, уменьшается нестабильность детрузора при отсутствии побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, характерных для блокадыα-адренорецепторов.

Механизм действия α1-адреноблокаторов при ДГПЖ основан на блокаде передачи нервных импульсов в симпатической нервной системе, расслаблении гладкой мускулатуры нижних мочевых путей, что в свою очередь вызывает снижение внутриуретрального сопротивления и улучшение кровоснабжения органов малого таза. Описанные миогенный и сосудистый механизмы являются следствием воздействия препаратов на α1A- и α1B-подтипы адренорецепторов [27].

Улучшение кровоснабжения органов малого таза является основой еще одного механизма действия α1-адреноблокаторов – метаболического [19]. Этот процесс протекает на клеточном уровне и затрагивает прежде всего работу митохондриального аппарата и механизма клеточного дыхания. Воздействием на расположенные в нижних отделах спинного мозга α1D-адренорецепторы объясняют влияниеα1-адреноблокаторов на процесс нормализации неврологической составляющей регуляции акта мочеиспускания [8].

Классификация α-адреноблокаторов В начало статьи

Первое поколение α-адреноблокаторов

Феноксибензамин – неселективный блокатор α1- и α2-адренорецепторов – был препаратом первого поколения α-адреноблокаторов, который применялся для уменьшения симптомов ДГПЖ. Неселективные блокаторы α1/α2-адренорецепторов в настоящее время не используют в связи с выраженными побочными эффектами, такими как обморок, ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия, аритмии сердца и ретроградная эякуляция, в основном вследствие блокадыα2-адренорецепторов [26].

Второе поколение блокаторов α-адренергических рецепторов

Постсинаптические селективные антагонисты α-адренорецепторов снижают АД посредством снижения общего периферического сосудистого сопротивления и являются эффективными антигипертензивными средствами, используемыми в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Второе поколение α-адреноблокаторов (празозин, доксазозин, теразозин и альфузозин) было разработано с целью уменьшения побочных эффектов лечения. Они специфичны в отношении α1-адренергических рецепторов и снижают активность α2-адренорецепторов и, таким образом, уменьшают выраженность СНМП, сопровождаясь меньшим количеством побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, в отличие от их предшественников.

Празозин был первым α-адреноблокатором второго поколения. Его гипотензивное действие обусловлено расширением периферических артериол вследствие постсинаптической блокады α-адренорецепторов. В то же время препарат не блокирует пресинаптические α-адренорецепторы, модулирующие высвобождение нейромедиатора, что позволяет избежать негативных последствий в связи с рефлекторной активацией симпатической нервной системы [19]. В исследованиях по изучению эффективности препарата в сравнении с плацебо было показано достоверное уменьшение выраженности симптомов обструкции и повышение скорости выделения мочи. Вместе с тем отмечено большое количество побочных эффектов, таких как постуральная гипотензия, связанная с эффектом «первой дозы», головокружение, тошнота, повышенная утомляемость, а в последующих исследованиях – его способность ухудшать течение ишемической болезни сердца (ИБС). Кроме того, этот препарат имеет короткий (около 3 ч) период полувыведения, что обусловливает необходимость его приема 2-3 раза в сутки. Поэтому в настоящее время с появлением более селективных средств длительного действия празозин применяется редко.

Доксазозин является блокатором α1-адренорецепторов с высокой (в пределах 65%) биодоступностью и длительным периодом полувыведения (19-22 ч), что обеспечивает пролонгированную фармакологическую активность после однократного приема препарата внутрь. Концентрация лекарственного средства после приема внутрь достигает максимума через 2-3 ч. Селективность доксазозина в отношении α1-адренорецепторов более чем в 2 раза выше, чем у празозина, что определяет его высокую эффективность и безопасность.

Эффективность доксазозина в отношении клинической симптоматики со стороны нижних мочевыводящих путей обусловлена снижением тонуса гладкомышечных клеток капсулы и стромы предстательной железы, а также шейки мочевого пузыря [28]. Доксазозин за счет блокады постсинаптических рецепторов снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, в большей степени при измененном сосудистом тонусе, поэтому, вероятно, не снижает АД у нормотоников. В ряде клинических исследований [29] с использованием доксазозина продемонстрировано существенное изменение САД, причем снижение АД было ожидаемым в данной группе пациентов. Доксазозин также благоприятно влияет на такие метаболические показатели, как уровень глюкозы и холестерина, что имеет особое значение у лиц с факторами сердечно-сосудистого риска.

Теразозин является селективным антагонистом α1-адренорецепторов с относительно длительным периодом полувыведения, что позволяет назначать препарат однократно в день. В исследовании [30] изучена динамика АД у пациентов с его нормальным уровнем и с АГ в исходных условиях. В результате отмечено, что у нормотоников наблюдалось небольшое клинически незначимое снижение АД, в то время как у гипертоников, не получавших ранее гипотензинвую терапию, – более значительное снижение АД. У мужчин с медикаментозно контролируемой АГ не ообнаружено достоверного изменения АД при приеме теразозина, тогда как у больных с недостаточным контролем АД на фоне антигипертензивной терапии теразозин вызывал существенное снижене его уровня. Следовательно, преимуществом теразозина является возможность его применения при коморбидности ДГПЖ и АГ.

Альфузозин является еще одним антагонистом α1-адренорецепторов второго поколения с коротким периодом полувыведения, доказанной высокой эффективностью и безопасностью у пациентов с ДГПЖ. Терапевтические свойства альфузозина подобны другим антагонистамα1-адренорецепторов второго поколения, наряду с более низкой частотой побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и влиянием на АД в сравнении с другими препаратами этой группы. Это позволяет отнести его к уроселективным средствам [29]. Альфузозин необходимо принимать 2-3 раза в день, а препарат с замедленным высвобождением назначают однократно в день.

Третье поколение блокаторов α-адренорецепторов

Тамсулозин и силодозин – более селективные α-адреноблокаторы, оказывающие преимущественное влияние на α1-адренорецепторы простаты. Эти препараты избирательно действуют на гладкомышечные клетки предстательной железы, и их прием сопровождается меньшим количеством побочных эффектов.

Тамсулозин широко применяется в клинической практике у пациентов с ДГПЖ и проявляет некоторую степень специфичности к α-адренорецепторам. Клинические данные свидетельствуют о том, что препарат обеспечивает относительно быстрое улучшение симптомов и Qmax [31]. В многоцентровом клиническом исследовании [32] доказано, что средние изменения САД и ДАД у пациентов, получавших плацебо или тамсулозин, достоверно не различались как у лиц с АГ, так и с нормальным уровнем АД. Тамсулозин не влияет на уровень АД у мужчин с АГ. Также не отмечено лекарственных взаимодействий этого препарата с антигипертензивными средствами [32].

Силодозин имеет более высокую селективность к α-адренорецепторам (преобладают в области шейки мочевого пузыря, простатического отдела уретры, капсуле и строме предстательной железы) относительно α-адренорецепторов. В клинических исследованиях [33] применение силодозина повысило показатели по шкале IPSS по сравнению с плацебо в отношении как симптомов накопления, так и симптомов опорожнения. Установлено, что силодозин начинает действовать быстро. Так, статистически значимое улучшение Qmax наблюдается уже через 2-6 ч от начала приема этого препарата по сравнению с плацебо (p < 0,005). При применении силодозина отмечалось статистически более значительное по сравнению с плацебо снижение общего показателя по IPSS уже через 3-4 дня после начала лечения (p < 0,0001). Эффект сохранялся на протяжении 12-недельного курса лечения. Риск возникновения нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне приема силодозина минимален, что обусловлено его высокой уроселективностью. Одновременное применение силодозина и антигипертензивных препаратов не повышает риск развития ортостатической гипотензии. Также была установлена безопасность и хорошая переносимость силодозина в течение длительного применения.

Блокатор калициевых каналов нафтопидил обладает сродством к α1D-подтипу, наряду с высокой аффинностью к α-адренорецепторам. В исследованиях показана эффективность нафтопидила у мужчин с симптомами накопления. К. Shigemura et al. [34] провели ретроспективный анализ историй болезни 77 пациентов с СНМП, из которых 41 – получал нафтопидил по 75 мг и 36 больных – тамсулозина гидрохлорид по 0,2 мг в течение 4 нед. Критерием эффективности проводимой терапии служило повышение общего балла по IPSS. Установлено, что нафтопидил достоверно улучшал симптомы по всем 11 категориям: общий балл по шкале IPSS, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, симптомы миктурической фазы (прерывистость струи, слабую струю мочи и натуживание при мочеиспускании), симптомы накопительной фазы (учащенное мочеиспускание в дневное время, ургентность и ноктурию), балл по домену качества жизни. При этом прием тамсулозина в дозе 0,2 мг достоверно повышал балл по 10 из 11 анализируемых категорий, за исключением натуживания при мочеиспускании. При сравнении двух препаратов отмечалась тенденция к более высокой эффективности нафтопидила по сравнению с тамсулозина гидрохлоридом. Однако эффективность препарата при долговременном лечении еще предстоит установить (табл. 2).

Таблица 2. Блокаторы α1-адренергических рецепторов [35]

Препараты

Доза, мг

Селективность рецепторов

Неселективные

Празозин

2-20

α = α = α1D

Доксазозин

1-8

α = α = α1D

Теразозин

1-20

α = α1D > α

Альфузозин

10

α = α = α1D

Селективные

Тамсулозин

0,4-0,8

α = α1D > α

Силодозин

8

α > α1D >> α

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, α1-адреноблокаторы являются препаратами выбора (уровень доказательности 1а, степень рекомендации А) для лечения пациентов с симптомами нарушения функции нижних мочевых путей, вызванными ДГПЖ [36]. В настоящее время широко применяются пять типов α1-адреноблокаторов: альфузозин, доксазозин, силодозин, тамсулозин и теразозин (табл. 3).

Таблица 3. Основные фармакокинетические характеристики и стандартные дозы
α1-адреноблокаторов, зарегистрированных в Европе для терапии СНМП [36]

Препарат

Тmax, ч

T1/2, ч

Рекомендуемая суточная доза

Альфузозин IR

1,5

4-6

2,5 мг 3 раза в сутки

Альфузозин SR

3

8

5 мг 2 раза в сутки

Альфузозин XL

9

11

10 мг 1 раз в сутки

Доксазозин IR

2-3

20

2-8 мг 1 раз в сутки

Доксазозин GITS

8-12

20

4-8 мг 1 раз в сутки

Силодозин

2,5

11-18

4-8 мг 1 раз в сутки

Тамсулозин МR

6

10-13

0,4 мг 1 раз в сутки

Тамсулозин OCAS

4-6

14-15

0,4 мг 1 раз в сутки

Теразозин

1-2

8-14

5-10 мг 1 раз в сутки

Тmax – время достижения максимальной концентрации в крови; T1/2 – период полувыведения; IR – немедленное высвобождение; SR – длительное высвобождение; МR – модифицированное высвобождение.

Переносимость и безопасность α1-адреноблокаторов В начало статьи

Следует отметить, что альфузозин, доксазозин и теразозин похожи с точки зрения молекулярной структуры и отсутствия селективности в отношении подтипа α1-адренорецепторов. Однако профиль побочных эффектов альфузозина больше похож на таковой тамсулозина, чем доксазозина и теразозина. Механизмы, лежащие в основе таких различий переносимости, окончательно не изучены. Предполагается, что среди них лучшее распределение в тканях нижних мочевыводящих путей у альфузозина и тамсулозина. Другие факторы, такие как подтип селективности и фармакокинетический профиль определенных веществ, также могут оказывать влияние на переносимость определенных препаратов.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при терапии α1-адреноблокаторами являются астения, головокружение и ортостатическая гипотензия. В частности, пациенты с сопутствующими ССЗ и/или получающие вазоактивные препараты, могут быть склонны к вазодилатации, опосредованной α1-адреноблокаторами [37]. Напротив, частота гипотензии при применении α-селективного блокатора силодозина сравнима с таковой при применении плацебо. Интраоперационный «синдром дряблой радужки» был открыт в 2005 г. в контексте хирургического лечения катаракты [38]; при применении тамсулозина его риск наиболее высок. По данным систематического обзора, α1-адреноблокаторы не оказывают нежелательного влияния на либидо. Они вызывают небольшой положительный эффект в отношении эректильной функции, но иногда – изменения эякуляции [39]. При применении силодозина частота нарушений эякуляции наиболее высока; однако считается, что эффективность терапии в отношении СНМП повышается у пациентов с нарушенной эякуляцией [39].

Взаимодействие α1-адреноблокаторов с другими лекарственными средствами (табл. 4).

Таблица 4. Лекарственные взаимодействия α1-адреноблокаторов [40]

Группа лекарственных средств

Влияние

Спиртосодежащие вещества (алкоголь)

Гипотензивный эффект усиливается

Анестетики местные

Гипотензивный эффект усиливается

Антидепрессанты

Гипотензивный эффект усиливается

Антипсихотические

Гипотензивный эффект усиливается

Анксиолитики и снотворные

Гипотензивный и седативный эффекты усиливаются

Глюкокортикоиды

Ослабление гипотензивного эффекта

Дофаминергические

Леводопа усиливает гипотензивный эффект

Диуретики, β-адреноблокаторы

Гипотензивный эффект усиливается

Миорелаксанты

Баклофен и тизанидин усиливают гипотензивный эффект

Нестероидные противовоспалительные препараты

Снижают гипотензивный эффект

 

Основные исследования, посвященные изучению эффективности
α1-адреноблокаторов у пациентов с АГ
В начало статьи

Блокаторы α-адренергических рецепторов представляют собой довольно большую группу лекарственных препаратов, которые с 60-х годов прошлого века используются при лечении различных форм АГ. Интерес к α-адреноблокаторам как антигипертензивным средствам заметно ослабел в 70-е и 80-е годы, когда для лечения АГ стали широко применять антагонисты кальция и ингибиторы ангиотезинпревращающего фермента (АПФ). В начале 90-х годов интерес к блокаторам α-адренорецепторов вновь усилился, поскольку было доказано, что селективные блокаторы α-адренорецепторов длительного действия вполне сравнимы по антигипертензивной эффективности, переносимости и безопасности с тиазидными диуретиками, β-адреноблокаторами, антагонистами кальция и ингибиторами АПФ. Кроме того, α1-адреноблокаторы, как оказалось, обладают рядом ценных дополнительных свойств, благодаря которым они особенно полезны при лечении АГ у пациентов с ДГПЖ, атерогенной дислипидемией и СД.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Treatment of mild Hypertension Study (TOMHS) [41] сравнивали эффективность лечения больных мягкой АГ представителями пяти основных классов антигипертензивных препаратов: β-адреноблокатором ацебутололом, антагонистом кальция амлодипиниом, диуретиком хлорталидоном, α1-адреноблокатором доксазозином и ингибитором АПФ эналаприлом с плацебо. В исследование вошли 902 больных в возрасте 45-69 лет, 62% из которых были мужчины (средний возраст 55 лет), с диастолической АГ I стадии без сопутствующих ССЗ. До испытания 39% больных не принимали гипотензивные препараты (среднее ДАД от 90 до 99 мм рт. ст.), а 61% пациентов получали антигипертензивную терапию (среднее ДАД от 85 до 99 мм рт. ст.). Больным назначали либо плацебо (n = 235), либо один из пяти гипотензивных препаратов: ацебутолол по 400 мг/сут (n = 132); амлодипин по 5 мг/сут (n = 131); хлорталидон по 15 мг/сут (n = 136); доксазозин по 2 мг/сут (n = 134) или эналаприл по 5 мг/сут (n = 135). Если ДАД оставалось повышенным, дозу препарата сначала удваивали, а затем дополнительно назначали хлорталидон или эналаприл (если больной уже получал хлорталидон). Длительность наблюдения составила 4 года. В ходе исследования продемонстрировано, что доксазозин по выраженности антигипертензивного эффекта не отличался от диуретика хлорталидона, β-адреноблокатора ацебутолола, антагониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ эналаприла. При лечении доксазозином (2-4 мг/сут) средние значения АД достоверно снизились по сравнению с плацебо на 13,4/11,2 против 8,6/8,8 мм рт. ст. (р < 0,05). Монотерапия доксазозином была эффективной на протяжении всех 4 лет наблюдения у 68% больных. У 22% других пациентов препарат был эффективным в комбинации с хлорталидоном и другими антигипертензивными препаратами.

Как и другие антигипертензивные препараты, доксазозин при длительной терапии снижает повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. За 4 года наблюдения частота сердечно-сосудистых осложнений в группе больных, леченных доксазозином, была значительно ниже, чем в контрольной группе (11,9 против 15,8%). Кроме того, во всех группах отмечено уменьшение массы миокарда левого желудочка (наименьшее в группе пациентов, принимавших хлорталидон), улучшение качества жизни (наибольшее при лечении ацебутололом и хлорталидоном). Авторы указали, что доксазозин выгодно отличается от других антигипертензивных препаратов благоприятным влиянием на углеводный и липидный обмен. В группе лиц, получавших доксазозин, отмечено статистически достоверное повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) при одновременном снижении уровней общего холестерина, триглицеридов и холестерина ЛПНП в сыворотке крови. Следовательно, результаты лечения доксазозином не отличались от таковых при лечении другими препаратами, а по влиянию на эрекцию в группе пациентов, получавших доксазозин, частота ее расстройств была наиболее низкой. Так, через 24 мес среди 505 мужчин, участвовавших в исследовании, только 1,3% пациентов, получавших доксазозин, имели трудности в поддержании эрекции, что было ниже, чем в группе плацебо (3,8%), ацебутолола (4,6%), эналаприла (6,1%), амлодипина (9,0%) и хлорталидона (14,1%) (р = 0,02 среди активно лечащихся групп; р = 0,01 среди всех групп).

Открытое многоцентровое исследование Hypertension and Lipid Trial (HALT) [42] было посвящено изучению эффективности и безопасности доксазозина у пациентов с АГ. В него вошли 842 пациента (507 мужчин и 335 женщин) в возрасте старше 35 лет (средний возраст 54,7 года) с уровнем ДАД сидя 96-100 мм рт. ст. Период наблюдения составил 16 нед: 2 нед – без антигипертензивной терапии, 6 нед – подбор дозы, 8 нед – основной период. Начальная доза доксазозина была равна 1 мг/сут, при необходимости проводили титрование дозы каждую неделю, максимально повысив ее до 7,8 мг/сут. Исследование закончили 650 пациентов. Вследствие развития побочных эффектов выбыли 103 (12,1%) участника и по другим причинам – 98 (11,5%). Максимальная доза доксазозина составляла 7,8 мг/сут. Установлено, что доксазозин значительно снижал среднее САД и ДАД соответственно на 15,2 и 12,5 мм рт. ст. по сравнению с исходными значениями (р = 0,0001). Доксазозин был более эффективен у пациентов в возрасте 65 лет и старше и не влиял на частоту сердечных сокращений. Терапия доксазозином сопровождалась снижением уровня общего холестерина на 8,3 мг/дл (р < 0,001 при сравнении с базальными значениями), холестерина ЛПНП на 6,9 мг/дл (р < 0,001), триглицеридов на 8,9 мг/дл (р < 0,05) и повышением холестерина ЛПВП на 0,4 мг/дл (р > 0,05). В ходе исследования продемонстрировано значительное снижение 5-летнего риска развития коронарной болезни сердца. Отмечена хорошая переносимость препарата. Наблюдалось снижение риска развития ССЗ в течение 5 лет.

Целью рандомизированного двойного слепого исследования Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) [43] было изучение частоты смертельной ИБС и нефатальных инфарктов миокарда у пациентов, леченных хлорталидоном, амлодипином, лизиноприлом или доксазозином. В исследование вошли 40 000 больных старше 55 лет с высоким риском АГ. Схема исследования: хлорталидон в начальной дозе 12,5 мг, в дальнейшем 12,5-25 мг или амлодипин в начальной дозе 2,5 мг, затем 2,5-10 мг, или лизиноприл в начальной дозе 10 мг, затем 10-40 мг, или доксазозин 1 мг, затем 2-8 мг. После промежуточного анализа независимый комитет рекомендовал прекратить лечение доксазозином в связи с высокой частотой сердечно-сосудистых осложнений, в частности хронической сердечной недостаточности, в группе доксазозина по сравнению с группой хлорталидона. Так, суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений у больных, принимавших на протяжении примерно 3,3 года доксазозин, оказалась на 25% выше, частота развития сердечной недостаточности повысилась почти вдвое, а инсульты наблюдались на 19% чаще, чем в группе больных, принимавших хлорталидон. На основании результатов исследования ALLHAT сделан вывод о том, что доксазозин не рекомендуется применять в качестве препарата первого ряда для лечения АГ. Его можно использовать как второй или третий препарат в составе комбинированной антигипертензивной терапии.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании Hytrin Community Assessment Trial (HYCAT) [44] с участием 2084 мужчин старше 55 лет с ДГПЖ изучена клиническая эффективность и безопасность α1-адреноблокатора теразозина в сравнении с плацебо. Период наблюдения составил 1 год. Установлено существенное улучшение клинических показателей по шкале American Urological Association Sympаtom Score (AUA-SS) от 0 до 35 баллов по сравнению с исходными данными на 37,8% в группе пациентов, принимавших теразозин (n = 976), и на 18,4% в группе плацебо (n = 973) (p < 0,001). По данным анализа анкет, лечение теразозином сопровождалось достоверным улучшением качества жизни больных. Показатель Qmax в исходных условиях был равен 9,6 мл/с и повышался на 2,2 мл/с в группе теразозина (n = 137) и на 0,7 мл/с в группе плацебо (n = 140) (p ≤ 0,05). В то же время лечение оказалось недостаточно эффективным у 11,2% больных в группе теразозина и у 25,4% лиц, получавших плацебо (p < 0,001). Лекарственная терапия в связи с неблагоприятными событиями была прекращена у 19,7% пациентов, получавших теразозин, и 15,2% – в группе плацебо (p < 0,001). Авторы пришли к выводу, что теразозин в дозе от 2 до 10 мг однократно в день является эффективным в улучшении клинических симптомов и параметров качества жизни у мужчин с умеренными и тяжелыми признаками ДГПЖ и сохраняется в течение 12 мес наблюдения.

Выводы В начало статьи

Распространенность АГ и ДГПЖ повышается с возрастом, и они широко представлены среди мужчин среднего и пожилого возраста. Успехи в лечении АГ и предупреждении ее осложнений были достигнуты благодаря появлению в клинической практике разных классов антигипертензивных препаратов, что позволило существенно улучшить контроль АД. Результаты ALLHAT убедительно доказывают, что монотерапия α-адреноблокаторами не является оптимальной для АГ. В то же время селективные блокаторыα1-адренорецепторов по-прежнему являются антигипертензивными препаратами выбора в некоторых клинических ситуациях. Особо следует подчеркнуть то обстоятельство, что α-адреноблокаторы являются терапией первой линии для мужчин с СНМП ввиду быстрого проявления действия, высокой эффективности, а также низкой частоты и степени тяжести нежелательных явлений. Применительно к пациентам с АГ и ДГПЖ сначала следует подобрать эффективный антигипертензивный препарат, а затем – высокоселективный α-адреноблокатор с минимальным воздействием на сердечно-сосудистую систему.

 

Литература

1. Burke A.P., Farb A., Malcolm G.T. et al. Coronary risk factors and plaque morfology in men with coronary death who died suddenly // N engi J Med, 1997; 336: C. 1276-81.

2. Подзолков В.И., Брагина А.Е., Родионова Ю.Н., Панферова Е.К. Артериальная гипертензия у женщин. Есть ли основания для особой тактики лечения? // Consilium Medicum. – 2009. – Т. 11(5). – С. 49-54.

3. August P., Oparil S. Hypertension in Women // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. – 1999. – Vol. 84. – № 6. – Р. 1862-1866.

4. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et. al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365: 217-23.

5. Whitworth J.A. World Health Organization (WHO) / International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens. – 2003; 21: 1983-92.

6. Joseph C., Presti Jr. Benign Prostatic Hyperplasia Incidence and Epidemiology, 2007.

7. Григорян В.А., Дымов А.М. Медикаментозная терапия больных гиперплазией простаты с использованиемa1-адреноблокаторов // – РМЖ. – 2007. – № 29.

8. Лопаткин Н.А., Аляев Ю.Г., Коган М.И. и др. Эффективность и безопасность применения доксазозина при лечении больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Урология. – 2003. – № 5.

9. Shah M.I., Butler M., Bramley T. et. al. Comparison of health care costs and co-morbidities between men diagnosed with benign prostatic hyperplasia and cardiovascular disease (CVD) and men with CVD alone in a US commercial population // Curr Med Res Opin. 2007 Feb; 23(2): 417-26.

10. Jelle O. Barentsz, Jonathan Richenberg et. al. ESUR prostate MR guidelines 2012 // Eur Radiol. 2012 April; 22(4): 746-757.

11. Boyle P., Napalkov P. The epidemiology of benign prostatic hyperplasia and observations on concomitant hypertension. Scand J Urol Nephrol Suppl. 1995; 168: 7-12.

12. Michel M.C., Heemann U., Schumacher H. Association of hypertension with symptoms of benign prostatic hyperplasia. J Urol 2004; 172: 1390-3.

13. Tomita K., Mizoue T., Matsumoto T. Lower urinary tract symptoms in relation to lifestyle and medical conditions in Japanese workers. Int J Urol 2009; 16: 493-8 (discussion 498).

14. Кешоков Р.Х. Клиническая патология и особенности фармакотерапии кардиоваскулярных заболеваний при доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Автореф… канд.мед.н. – М., 2008. – 23 с.

15. Петров И.Н., Румянцев А.С., Смирнов М.В. Фармакодинамика проксодолола при однократном и курсовом назначении больным стенокардией напряжения. Эксперим. клин. фармакол. – 1994. – № 57 (3). – С. 54-6.

16. Конради А.О. Симпатическая нервная система, ожирение и артериальная гипертензия. Возможности терапии // Ожирение и метаболизм. – 2007. – № 3.

17. Sobotka P.A., Krum H. et al. Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 361. – P. 932-934.

18. McVary K.T. Interrelation of erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms. Drugs Today (Barc) 2005; 41: 527-536.

19. Лесовой В.Н., Сипитый В.И., Хареба Г.Г., Цыганков А.В. Криовоздействие на переднюю долю аденогипофиза в лечении терминальных больных раком предстательной железы // Урология. – 2001. – № 6. – С. 21-24

20. Manzarbeitia F., Vela Navarrete R., Sarasa J. L. et al. BPH: Histological aspects of adenoma mononuclear cell infiltration. Eur. Urol. Suppl. 2006; 5 (2): 123.

21. Speakman M.J. Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia (LUTS/BPH): More than treating symptoms. Eur. Urol. Suppl. 2008; 7(11): 680-689.

22. Chappie Ch. R. The total approach in Lower Urinary Tract Symptoms/Benign Prostatic Hyperplasia (LUTS/BPH) management: Introduction and conclusions. Eur. Urol. Suppl. 2003; 2 (7): 1-5.

23. McVary K.T., Rademaker A., Lloyd G.L., Gann P. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005; 174 (4 Pt 1): 1327-433.

24. McVary K., Bautista O.M., Kusek J. The association of lower urinary tract symptoms (LUTS) with sexual function in men participating in a clinical trial of medical therapy for benign prostatic hyperplasia. J Urol 2003; 169 (Suppl.): 322.

25. Клінічна фармакологія / За ред. Бабака О.Я.,Біловола О.М., Чекмана І.С. – К.: Медицина. – 2008. – 768.

26. Auffenberg G.B., Helfand B.T., McVary K.T. Established Medical Therapy for Benign Prostatic Hyperplasia. Urol Clin N Am 2009; 36: 443-459.

27. Лопаткин Н.А., Сивков А.В. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. – М., 1999. – С. 99-102.

28. Fulton B., Wagstaff A.J., Sorkin E.M. Doxazosin. An update of its clinical pharmacology and therapeutic applications in hypertension and benign prostatic hyperplasia. Drugs. 1995; 49: 295-320.

29. Kirby R.S. Terazosin in benign prostatic hyperplasia: effects on blood pressure in normotensive and hypertensive men. Br J Urol 1998; 82:373-379.

30. Kirby R.S. Doxazosin in benign prostatic hyperplasia: effects on blood pressure and urinary flow in normotensive and hypertensive men. Urology 1995; 46: 182-186.

31.1 D C.J., Matheson A., Faulds D.M. Tamsulosin: a review of its pharmacology and therapeutic efficacy in the management of lower urinary tract symptoms. Drugs Aging 2002; 19: 135-61.

32. Lepor H. Phase III multicenter placebo-controlled study of tamsulosin in benign prostatic hyperplasia. Tamsulosin Investigator Group. Urology 1998; 51: 892-900.

33. Chapple C.R., Montorsi F., Tammela T.L. et al. Silodosin therapy for lower urinary tract symptoms in men with suspected benign prostatic hyperplasia: Results of an international, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled clinical trial performed in Europe. Eur Urol. 2011; 59: 342-52.

34. Shigemura К., Yamamichi F., Matsumoto M. et. al. Comparison of Naftopidil 75 mg with Tamsulosin Hydrochloride 0.2 mg in the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms with Benign Prostatic Hyperplasia // LUTS: Lower Urinary Tract Symptoms Volume 4, Issue 3, pages 136-139, September 2012.

35. Mathur R.P., Nayak S., Sivaramakrishnan R., Jain V. Role of Alpha Blockers in Hypertension with Benign Prostatic Hyperplasia // Journal of the association of physicians of India. – 2014. – Vol. 62, Suppl. – P.40-44.

36. Oelke M., Bachmann A., Descazeaud О. Et al. Guidelines on the Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO) // European Association of Urology 2013.

37. Barendrecht M.M., Koopmans R.P., de la Rosette J.J. et al. Treatment for lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: the cardiovascular system. BJU Int 2005 Jun; 95 Suppl. 4: 19-28.

39. van Dijk M.M., de la Rosette J.J., Michel M.C. Effects of a1-adrenoceptor antagonists on male sexual function. Drugs 2006; 66(3): 287-301.

 

<a href="#anc> 44.</a> Roehrborn C.G1., Oesterling J.E. et al. Auerbach S, Kaplan SA, Lloyd LK, Milam DE, Padley RJ. The Hytrin Community Assessment Trial study: a one-year study of terazosin versus placebo in the treatment of men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. HYCAT Investigator Group // Urology. 1996 Feb; 47(2): 159-68.</p> <p class=" body="" "=""> В начало статьи

 

Поделиться с друзьями: