Роль определения антимюллерова гормона в репродуктивной медицине

страницы: 64–67

Рыкова О.В. руководитель клинического направления лабораторной диагностики > компания «Синэво»

 

Физиология АМГ

Применение оценки уровня АМГ в клинической практике

Заключение

 

В статье представлены современные возможности использования оценки уровня антимюллерова гормона в клинической практике. Данный лабораторный тест включается в алгоритм обследования и женщин, и мужчин с проблемами репродуктивного здоровья.

Ключевые слова: бесплодие, овариальный резерв, антимюллеров гормон, крипторхизм, анорхизм, синдром персистенции мюллеровых протоков.

 

mazm14_Sinevo_logo.png

Репродуктивное здоровье и вопросы диагностики причин бесплодия остаются актуальными проблемами современной медицины. Ключевым моментом решения вопросов фертильности является поиск этиологического фактора, знание которого позволяет определиться с объемом лечения и тактикой ведения бесплодной пары. Решению этих клинических вопросов помогает лабораторная диагностика. Одним из современных лабораторных тестов оценки репродуктивного здоровья является определение уровня антимюллерова гормона (АМГ), который одинаково важен при обследовании как женщины, так и мужчины.

Физиология АМГ

Ингибирующая субстанция Мюллера (или АМГ) играет важную роль в половой дифференцировке плода мужского пола в ранний эмбриональный период и влияет на фертильность обоих полов в будущем. Данный белок вместе с ингибином В и активинами относится к семейству белков трансформирующего фактора роста β (Transforming growth factor, TGFβ), которые являются димерными гликопротеинами, вовлеченными в регуляцию роста и дифференцировки тканей, и отличаются между собой механизмами влияния на различные звенья в репродуктивной сфере человека.

Известно, что до 5-6 нед беременности плод имеет зачатки как женских (мюллеров проток), так и мужских (вольфов проток) репродуктивных органов. Одна из основных функций АМГ – обеспечение дифференцировки пола у эмбриона, а именно ингибирование развития женских репродуктивных органов у плода мужского пола из зачатка, называемого мюллеровым протоком (отсюда и название гормона).

Синтез АМГ клетками Сертоли у мужчин начинается на 6-7-й неделе внутриутробного развития плода и обеспечивает регрессию мюллерова протока. В случаях нарушения синтеза АМГ или чувствительности к нему тканей (в результате мутаций в гене АМГ или рецепторов АМГ) у мужчины сохраняются дериваты этого протока, что приводит к развитию синдрома персистенции мюллерова протока (СПМП) (Persistent of Mullerian Ducts Syndrome, PMDS), редкой форме ложного мужского гермафродитизма. После рождения синтез АМГ у мальчиков продолжается вплоть до препубертатного периода, когда созревание клеток Сертоли под влиянием андрогенов приводит к снижению уровня секреции АМГ до постпубертатных значений. Во взрослом возрасте АМГ обеспечивает у мужчин регуляцию синтеза андрогенов и сперматогенез, отражая функциональную активность клеток Сертоли, при этом андрогенный дефицит через фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) обеспечивает экспрессию АМГ.

У плода женского пола синтез АМГ внутриутробно не происходит, что определяет половые различия в содержании АМГ при рождении: у мальчиков это высокие уровни, у девочек – практически неопределяемые. Это позволяет использовать АМГ для установления пола ребенка в сомнительных случаях и выявлять причины нарушения развития половых органов. Синтез АМГ у девочек начинается после рождения и продолжается вплоть до менопаузы, однако активность этого процесса существенно отличается в различные возрастные периоды. Самые высокие уровни отмечаются в период полового созревания и в возрасте до 30 лет, затем начинается постепенное снижение – практически до неопределяемых величин в период менопаузы. Интенсивность спада показателей АМГ повышается после 38 лет. Учитывая, что основной синтез гормона происходит в примордиальных фолликулах, АМГ признан наиболее точным маркером овариального резерва, уровень которого практически не меняется в течение менструального цикла в отличие от традиционных маркеров (ФСГ, ингибина В, эстрадиола). Вместе с тем необходимо учитывать, что синтез происходит еще и в преантральных и малых антральных фолликулах (< 4 мм в диаметре). На следующих стадиях развития фолликула продукция АМГ резко снижается и полностью прекращается в фолликулах размером > 8 мм. Это объясняет высокие уровни данного гормона у женщин с поликистозными яичниками. Одним из важных эффектов АМГ у женщин является ингибирование ФСГ-зависимой селекции доминантного фолликула на ранних стадиях развития. Поэтому высокие уровни АМГ при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) являются одним из факторов, препятствующих формированию доминантного фолликула и овуляции. Следует отметить, что в случаях ановуляторных циклов уровень гормона в несколько раз выше по сравнению с овуляторными циклами.

Применение оценки уровня АМГ в клинической практике В начало статьи

Особенности синтеза АМГ в различные возрастные периоды жизни определяют варианты клинического применения лабораторного теста.

В педиатрической практике

Установление пола в сомнительных случаях (диагностика интерсексуальных состояний)

Определение уровня АМГ является одним из наиболее эффективных лабораторных тестов, позволяющих в период новорожденности провести дифференциальную диагностику при интерсексуальных состояниях/амбивалентных гениталиях, так как внутриутробно синтез данного гормона происходит только у мальчиков.

У пациентов с амбивалентными гениталиями и кариотипом 46 XY уровень АМГ будет в пределах нормы при:

  • аплазии клеток Лейдига;
  • дефектах ферментов стероидогенеза (в сочетании с низким уровнем тестостерона);
  • нечувствительности к андрогенам (при нормальном уровне тестостерона).

Крайне низкие или недетектируемые уровни АМГ определяются в случаях частичной или полной дисгенезии гонад. У пациентов с кариотипом 46 ХХ и амбивалентными гениталиями в случаях выявления низких или недетектируемых уровней АМГ следует предположить врожденную гиперплазию надпочечников. Выявление уровней, превышающих референтный предел, свидетельствует о наличии тестикулярной ткани.

Проведение дифференциальной диагностики крипторхизма и анорхизма

Учитывая, что внутриутробный синтез АМГ у плода мужского пола необходим для обеспечения регрессии мюллерова протока и процесса опускания яичек в мошонку, оценка уровня данного гормона позволяет провести дифференциальную диагностику между крипторхизмом и анорхизмом для определения тактики ведения мальчика и целесообразности хирургического лечения. Недетектируемый уровень АМГ у мальчиков на фоне низкого уровня тестостерона свидетельствует об анорхизме, синдроме «исчезающих тестикул», а в случае нормальных или высоких уровней тестостерона – о СПМП.

Диагностика нарушений полового созревания

В детском возрасте динамика уровней АМГ у мальчиков и девочек имеет диаметрально противоположное направление: у мальчиков постепенное снижение к пубертатному периоду, у девочек, наоборот, повышение. Это позволяет использовать АМГ для диагностики нарушений полового созревания, поскольку его уровни точнее отражают гормональную перестройку организма, чем более вариабельные показатели ФСГ, лютеинизирующего гормона, тестостерона, эстрадиола.

У мальчиков с нормально вирилизированными наружными гениталиями и кариотипом 46 XY в случаях низких уровней АМГ и тестостерона ставится диагноз гипогонадотропного гипогонадизма, а в случае нормального или повышенного уровня тестостерона –нормального или преждевременного полового созревания. В случаях нормального или высокого уровня АМГ на фоне низких уровней тестостерона констатируется задержка полового созревания, а при нормальном или высоком уровне тестостерона – билатеральном крипторхизме, мутации гена рецептора АМГ.

У девочек в случае преждевременного полового созревания определяется высокий для соответствующего возраста уровень АМГ. При выявлении низких уровней следует искать причины задержки полового созревания.

Применение в практике уролога, андролога

В комплексе обследования мужчин с бесплодием

СПМП является редким клиническим синдромом, наследуемым по аутосомно-рецессивному типу и может быть обусловлен мутациями как гена AMГ, так и гена рецептора AMГ (AMHRII), а также, возможно, другими генами, контролирующими функцию АМГ и его рецептора. Мужчины с этим синдромом имеют наследственную форму ложного мужского гермафродитизма: наружные половые органы развиты по мужскому типу, часто отмечается неопущение яичка (крипторхизм) с одной стороны в сочетании с врожденной паховой грыжей с противоположной стороны. При грыжесечении у этих пациентов в грыжевом мешке обнаруживают гипоплазированную матку с маточными трубами (дериваты мюллеровых протоков). Наличие дериватов мюллеровых протоков может стать одной из возможных причин мужского бесплодия.

Подтверждение наличия тестикулярной ткани

Предсказательная ценность определения АМГ выше, чем у теста стимуляции тестостерона после введения хорионического гонадотропина человека у пациентов с крипторхизмом и анорхизмом.

Дифференциальная диагностика между обструктивной и необструктивной азооспермией

Более низкий уровень АМГ отмечается при необструктивной азооспермии.

Дифференциальная диагностика крипторхизма и анорхизма и определение объема оперативного вмешательства

Прогноз эффективности операции тестикулярной экстракции сперматозоидов (Testicular Sperm Extraction, TESE) в циклах ЭКО

Контроль эффективности антиандрогенной терапии

Важным является наличие колебаний уровня АМГ у мужчин при назначении антиандрогенной терапии – в случае достаточной дозы, наблюдается повышение уровня АМГ. При этом следует помнить, что показатель АМГ может не коррелировать с динамикой уровня тестостерона, так как антиандрогенные препараты воздействуют на рецепторы, а не на синтез тестостерона.

Применение в практике гинеколога

Оценка овариального резерва

Оценка овариального резерва необходима в следующих клинических ситуациях: при обследовании женщины по поводу бесплодия, планировании времени рождения ребенка. Наиболее точно отражает данный функциональный резерв женщины уровень АМГ, который в отличие от традиционных маркеров (ФСГ, ингибин В, эстрадиол) является цикл-независимым, ранним и точным: для оценки овариального резерва достаточно однократного определения АМГ в любой день менструального цикла.В настоящее время большинством исследователей признано, что значение АМГ менее 1 нг/мл свидетельствует о низком овариальном резерве и необходимости решения вопросов фертильности методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Следует учитывать тот факт, что АМГ является наиболее чувствительным маркером овариального резерва и его снижение начинается задолго до изменения уровней традиционных маркеров.

Подтверждение диагноза преждевременного истощения яичников

Оценка овариального резерва перед и после проведения любых вмешательств в области яичников для прогноза фертильности

Прогноз эффективности циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)

На сегодняшний день уровень АМГ рассматривается как наиболее чувствительный предиктор успешного получения ооцитов и наступления беременности в протоколах ЭКО. Уровень гормона четко коррелирует с количеством полученных яйцеклеток.

Прогноз возможного развития синдрома гиперстимуляции яичников

Определение уровня АМГ позволяет прогнозировать развитие данного осложнения, что дает возможность клиницисту определить дозу и протокол стимуляции.

Оценка овариального резерва после химиотерапии, трансплантации ткани яичника

Обследование по поводу объемного образования в области яичников для исключения гранулезоклеточного рака

С учетом того, что АМГ синтезируется клетками гранулезы, повышение его уровня (нередко в десятки-сотни раз) будет наблюдаться при гранулезоклеточных формах рака яичника, которые составляют 3-5% всех форм заболевания.

Диагностика СПКЯ

Увеличение количества фолликулов при СПКЯ сопровождается повышением уровней АМГ. Поэтому уровень АМГ рассматривается как дополнительный диагностический критерий постановки диагноза СПКЯ. Это особенно важно в случаях отсутствия у женщины некоторых традиционных критериев для установления диагноза СПКЯ – гиперандрогении или олиго-, ановуляции.

Прогноз наступления менопаузы

Известно, что время наступления менопаузы у каждой женщины может существенно отличаться от общепринятых сроков. Прогноз индивидуальных сроков наступления менопаузы является необходимым для определения времени старта заместительной менопаузальной терапии для эффективной профилактики развития осложнений, связанных с возрастной гормональной недостаточностью.

Заключение В начало статьи

Определение уровня АМГ широко используется в репродуктологии для выявления причин женского и мужского бесплодия. Оценка уровня проводится у женщин для выявления снижения овариального резерва, планирования деторождения (снижение уровня АМГ свидетельствует о снижении фертильности), определения целесообразности перехода к методам ВРТ, выбора метода ВРТ (при значимо низких уровнях АМГ рекомендуется использование донорских ооцитов). Кроме того, использование данного теста позволяет прогнозировать эффективность циклов стимуляции ЭКО и возможности развития синдрома гиперстимуляции яичников, что позволяет определить наиболее эффективную программу ведения.

В андрологии оценка уровня АМГ позволяет проводить дифференциальную диагностику между крипторхизмом и анорхизмом, выявлять мужчин с СПМП, контролировать антиандрогенную терапию, прогнозировать эффективность операции TESE в циклах ЭКО.

 

Роль визначення антимюллерового гормона в репродуктивній медицині

О.В. Рикова

У статті представлено сучасні можливості використання оцінки рівня антимюллерового гормона в клінічній практиці. Даний лабораторний тест входить до алгоритму обстеження як жінок, так і чоловіків з проблемами репродуктивного здоровя.

Ключові слова: безпліддя, оваріальний резерв, антимюллерів гормон, крипторхізм, анорхізм, синдром персистенції мюллерової протоки.

 

Value of definition of Anti-Mullerian hormone in reproductive medicine

O. Rykovа

The paper presents the modern possibilities of assessing the level of Anti-Mullerian hormone in clinical practice. This laboratory test is included to the algorithm of examination of both women and men with reproductive health problems.

Keywords: infertility, ovarian reserve, Anti-Mullerian hormone, cryptorchidism, anorchia, PCOS, IVF, persistent Mullerian duct syndrome.

В начало статьи

 

Поделиться с друзьями: