Школа по диагностике и лечению рака предстательной железы

страницы: 14–26

[*]

В Киеве 17-18 ноября прошлого года на базе ГУ «Институт урологии НАМН Украины» была проведена Школа по диагностике и лечению рака предстательной железы, в которой активное участие приняли ведущие специалисты из Украины, Грузии, Беларуси и Западной Европы. Организаторами мероприятия выступили Национальная академия медицинских наук Украины, Министерство здравоохранения Украины, ГУ «Институт урологии НАМН Украины», Национальная медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика. В ходе заседаний были представлены доклады по ранней диагностике рака предстательной железы (РПЖ), лечению местно распространенного, кастрационно-резистентного и метастатического рака простаты, профилактики данной патологии, сексуальной реабилитации больных РПЖ.

 

В докладе, подготовленном совместно с членом-корр. НАМН Украины, д.мед.н., профессором, директором ГУ «Институт урологии НАМН Украины» С. А. Возиановым, д.мед.н., профессор отделения онкоурологии ГУ «Институт урологии НАМН Украины» В. С. Сакало осветил роль гормональной и лучевой терапии в лечении местно распространенного рака простаты.

Показаниями к назначению гормональной терапии (ГТ) пациентам с РПЖ являются:

  • стадия заболевания Т3-Т4 при наличии симптомов;
  • высокий уровень простатспецифического антигена (ПСА) (> 25-50 нг/мл);
  • время удвоения ПСА < 1 года;
  • невозможность назначения лучевой терапии.

Выполнение хирургической кастрации путем двусторонней орхиэктомии, которая является необратимым вмешательством, представляется нецелесообразным у больных РПЖ I-II стадии. При ее осуществлении можно быстро достичь кастрационного уровня тестостерона, однако при этом ускоряется развитие гормонорезистентности и значительно повышается риск костных осложнений (остеопороза).

В открытом многоцентровом исследовании IIІ фазы E. A. Lundstrom et al. (2009) изучалась эффективность и безопасность противоопухолевого препарата трипторелин (синтетический аналог гонадотропин-рилизинг гормона [ГнРГ]) в лечении пациентов с местно распространенным и метастатическим РПЖ (поддержание кастрационного уровня тестостерона в сыворотке крови ≤ 1,735 нмоль/л или ≤ 50 нг/дл в течение 12 мес). Каждый участник (n = 120) получал две последовательные внутримышечные инъекции трипторелина эмбоната или памоата 22,5 мг с интервалом в 24 нед. Через месяц после первой инъекции уровень тестостерона был ниже кастрационного и удерживался более 12 мес. Только у двух пациентов не удалось преодолеть кастрационный уровень до завершения исследования.

Многочисленные рандомизированные исследования за период 2006-2010 гг., в частности European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 22863, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 85-31, Early Prostate Cancer (EPC), подтверждают необходимость длительной ГТ у больных местно распространенным РПЖ.

В клиническом исследовании D. G. McLeod et al. (2006) 8113 пациентов с локализованным и местно распространенным РПЖ после радикальной простатэктомии или дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) были рандомизированы в соотношении 1:1 на группы плацебо и ГТ в адъювантном режиме. Медиана наблюдения составляла 7,7 года. В результате было продемонстрировано отсутствие разницы общей выживаемости (ОВ) при локализованном РПЖ и значительно более высокий этот показатель у лиц с местно распространенной формой рака на фоне адъювантной ГТ.

В исследовании RTOG 92-02 при участии 1554 больных РПЖ сравнивали исходы после ДЛТ в монорежиме и комбинированного лечения (лучевая терапия и ГТ). В результате были выявлены преимущества комбинированного лечения до, во время и на протяжении двух лет после облучения.

В испытании RTOG 85-31, которое включало четыре наиболее полноценные и достоверные исследования, проведено сравнение эффективности немедленной и отсроченной ГТ у больных РПЖ на стадии Т3 как самостоятельного лечения либо в адъювантном режиме после радикальной простатэктомии (Souhami L. et al., 2007). Установлено, что немедленная ГТ существенно снижает риск прогрессирования заболевания, не увеличивает опухоль-специфическую выживаемость, повышает показатели ОВ с преимуществом 5,5 %.

В ходе исследований было доказано положительное влияние монотерапии на безрецидивную выживаемость, в частности бикалутамидом 150 мг/сут и флутамидом. Вместе с тем продолжается изучение эффективности монотерапии агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) у пациентов с РПЖ.

Интермиттирующую ГТ назначают с целью повышения качества жизни, отсрочки развития гормонорезистентного рака, уменьшения расходов на лечение.

В исследовании South European Uroncological Group (SEUG) 9401 принимали участие 766 пациентов с РПЖ на стадии T3-4 M0-1, которые не получали предыдущего лечения (Montorsi F. et al., 2009). После 3-месячной максимальной андрогенной блокады (МАБ) 626 больных, у которых уровень ПСА снизился до < 4 нг/мл, были рандомизированы на группы интермиттирующей и непрерывной ГТ. В результате не было установлено никаких существенных отличий в ОВ различных схем ГТ.

Докладчик отметил, что согласно опыту специалистов Института урологии, интермиттирующую ГТ целесообразно назначать пациентам с РПЖ на стадии Т3-4 с/без метастазов в лимфатические узлы, но при отсутствии очевидных костных метастазов. При наличии таковых показана только постоянная андрогенная блокада. Интермиттирующая ГТ может быть рекомендована лицам с биохимическим рецидивом после ДЛТ или радикальной простатэктомии, с выраженными побочными эффектами МАБ, а также пациентам, которые хотят сохранить сексуальную функцию.

К побочным эффектам ГТ относят:

  • прибавку в весе;
  • индукцию метаболического синдрома;
  • повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний;
  • остеопороз;
  • потерю либидо и сексуального интереса, эректильную дисфункцию (ЭД), импотенцию;
  • повышенную утомляемость;
  • снижение интеллектуальных способностей, эмоциональных реакций, депрессию;
  • снижение физической активности и общей жизнеспособности.

Рецидивный РПЖ после лучевой терапии обычно более агрессивен, нежели первичный. Лицам с рецидивным РПЖ после ДЛТ показана паллиативная ГТ (выполнение простатэктомии нежелательно вследствие развития мощных фиброзных спаек). У 70 % этих мужчин может иметь место локальная прогрессия рака, ассоциированная с инфравезикальной обструкцией, гематурией, риском инфильтрации в прямую кишку. «Спасательная» (salvage) простатэктомия является методом выбора у отобранных пациентов с местно распространенным РПЖ (Heidenreich A., 2007).

Подытоживая свое выступление, профессор В. С. Сакало отметил, что при местно распространенном процессе асимптомным больным с высоко или умеренно дифференцированным РПЖ, ожидаемой продолжительностью жизни < 10 лет, уровнем ПСА < 50 нг/мл и показателем времени удвоения ПСА > 12 мес как метод выбора может быть рекомендовано отсроченное лечение.

Радикальная простатэктомия целесообразна у отобранных пациентов с РПЖ Т3а стадии, 8-10 баллами по Глисону и уровнем ПСА > 20 нг/мл. При выполнении данной операции у лиц с раком простаты в стадии Т3-4 следует осуществлять расширенную тазовую лимфаденэктомию ввиду высокой частоты поражения лимфатических узлов.

Пациенты должны быть проинформированы о возможности мультимодального лечения, о его потенциальных побочных эффектах. При наличии неблагоприятных прогностических факторов (положительный хирургический край, экстракапсулярное распространение опухоли, инвазия в семенные пузырьки) показано проведение адъювантной лучевой терапии. При местном рецидиве возможно выполнение «спасательной» радикальной простатэктомии после тщательного отбора больных.

Адъювантная ГТ после радикальной простатэктомии свидетельствует в пользу группы пациентов, получавших гормональные препараты. Немедленная ГТ после этой операции у лиц с местно распространенным РПЖ улучшает биохимическую и клиническую безрецидивную выживаемость. В подгруппе больных раком простаты в стадии Т2с-Т3а N0-x краткосрочная ГТ до и во время проведения ДЛТ может повысить ОВ.

Назначение ГТ позволяет отсрочить прогрессирование заболевания, предупреждает развитие осложнений, облегчает симптоматику, но не повышает уровень выживаемости больных.

Неотложная андрогенная депривация повышает показатели безрецидивной выживаемости. Немедленная ГТ способствует повышению ОВ при отсутствии эффекта относительно опухоль-специфической выживаемости.

С докладом «Лечение метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы» выступил д.мед.н., заведующий отделом восстановительной урологии и новых технологий ГУ «Институт урологии НАМН Украины» В. Н. Григоренко.

Согласно бюллетеню Национального канцер-регистра Украины № 15 «Рак в Украине», показатели заболеваемости и смертности от РПЖ в 2012 г. составляют 9,9 и 7,6 % соответственно и занимают третье место в структуре нозологических форм злокачественных новообразований.

За период с 1991 по 2012 г. частота РПЖ в нашей стране выросла с 12,9 до 36,4 на 100 тыс. мужчин. Темп роста заболеваемости в среднем составляет 3 % в год. Наблюдается тенденция к омоложению контингента пациентов с этим диагнозом. Так, в 28 % случаев рак простаты диагностируют у мужчин в возрасте до 60 лет. Кроме того, имеет место невысокий уровень выявляемости ранних форм РПЖ. В 2012 г. только в 43,9 % случаев заболевание было обнаружено на I-II стадии.

Сегодня ГТ является основным направлением лечения метастатического РПЖ. Для этого широко применяют хирургическую кастрацию, терапию агонистами либо антагонистами ЛГРГ, антиандрогенами, МАБ, интермиттирующую андрогенную депривацию.

Показания к назначению немедленной ГТ таковы:

  • наличие симптоматики;
  • уровень ПСА > 50 нг/мл;
  • время удвоения ПСА < 12 мес;
  • доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) обструктивной формы.

Отсроченная ГТ показана в следующих случаях:

  • асимптомное течение;
  • уровень ПСА < 50 нг/мл;
  • время удвоения ПСА >12 мес;
  • отсутствие ДГПЖ обструктивной формы.

Определенный интерес представляет так называемый синдром отмены антиандрогенов. У пациентов с прогрессией после длительного применения МАБ при отмене антиандрогенов было отмечено значимое снижение уровня ПСА и даже регрессия первичной опухоли. Этот парадоксальный эффект впервые был зафиксирован при отмене флутамида (Scher H. I., 1993; Small E. J., 1994; Dawson N. A., 1995). Позднее подобный синдром был зарегистрирован для двух нестероидных антиандрогенов – анандрона и касодекса (Small E. J., 1994), а также стероидных – мегестрола ацетата и хлормадинона ацетата. Точный механизм возникновения данного феномена неизвестен, однако считается, что он связан с мутацией гена андрогенных рецепторов. Установлено, что снижение уровня ПСА ≥ 50 % от исходного уровня отмечалось у 20-30 % больных кастрационно-резистентным РПЖ (КРРПЖ), причем средняя продолжительность эффекта составляла 3-4 мес.

КРРПЖ – этап развития заболевания, характеризующийся прогрессированием опухолевого процесса на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона (< 50 нг/дл). Прогрессия опухоли связана с дисрегуляцией андрогенных рецепторов и эпителиально-мезенхимальным переходом. Резистентная опухоль, несмотря на продолжающуюся кастрационную терапию, не теряет зависимости от андрогенов. Андрогенные рецепторы сохраняют свою активность за счет их амплификации и мутации, а также синтеза андрогенов самой опухолью. Все пациенты с КРРПЖ должны продолжать супрессию гонадных андрогенов на протяжении всей жизни.

Кастрационным уровнем тестостерона в крови принято считать значение < 50 нг/дл (< 1,7 нмоль/л); оптимальный показатель равен < 20 нг/дл. Достижение минимального надира тестостерона на фоне андрогендепривационной терапии (АДТ) остается важнейшим фактором прогноза наступления кастрационной резистентности (Tombal B.). Контроль уровня тестостерона рекомендовано проводить 1 раз в месяц.

Появление признаков прогрессирования РПЖ при проведении кастрационной терапии свидетельствует о переходе заболевания в кастрационно- резистентную форму. Критерии прогрессирования РПЖ (EAU, 2014) таковы:

  • биохимическое прогрессирование: три последовательных повышения уровня ПСА, измеренных с интервалом не менее 1 нед, с двумя 50 % повышениями выше надира при уровне ПСА > 2 нг/мл. Важно, что за 4 нед до определения ПСА следует отменить прием антиандрогенов;
  • рентгенологическая прогрессия: в мягких тканях или внутренних органах измеряемые очаги; появление более двух новых очагов метастатического поражения костей (критерии RECIST);
  • прогрессия в ложе удаленной предстательной железы (после радикального лечения).

Далее докладчик перешел к вопросу назначения химиотерапии больным КРРПЖ и привел результаты нескольких клинических исследований. В 2004 г. в мировую практику вошел цитостатический препарат из группы таксанов – доцетаксел. Исследования TAX 327 и SWOG 9916, в ходе которых сравнивали эффективность комбинаций доцетаксела c преднизолоном и митоксантрона c преднизолоном, первыми показали преимущества доцетаксела в отношении увеличения ОВ больных метастатическим КРРПЖ. Схема терапии на основе митоксантрона позволила лишь уменьшить выраженность болевого синдрома и улучшить качество жизни. В то же время вышеуказанными исследованиями установлено, что на фоне приема доцетаксела снижается риск смерти у пациентов с КРРПЖ с 24 до 20 %. При этом отмечается повышение медианы выживаемости, увеличение интервала времени до прогрессирования и повышения уровня ПСА, улучшается качество жизни. Однако при лечении доцетакселом больные страдают от анемии (5 %), нейтропении (32 %), инфекционных осложнений (3 %).

В исследование TAX 327 были включены 1006 пациентов с метастатическим КРРПЖ из 240 исследовательских центров 24 стран. Они были рандомизированы в зависимости от трех режимов лечения: доцетаксел 75 мг/м2 1 раз в 3 нед; доцетаксел 30 мг/м2 1 раз в неделю; преднизолон + митоксантрон. Возраст большинства больных превышал 65 лет. В группе, принимавшей доцетаксел по схеме 1 раз в 3 нед, по сравнению с группой митоксантрона были получены следующие статистически достоверные результаты:

  • снижение риска смерти на 21 % (р = 0,0004);
  • увеличение медианы выживаемости: 19,2 мес (р = 0,004);
  • значительно большее количество больных прожили ≥ 3 лет: 18,6 против 13,5 %;
  • повышение качества жизни пациентов с КРРПЖ.

Таким образом, 3-недельный режим приема доцетаксела является стандартом терапии, и его рекомендовано назначать до 10 циклов или до прогрессирования заболевания.

За последнее десятилетие появился ряд современных препаратов, рекомендованных как до начала химиотерапии доцетакселом (сипулеуцел-Т), так и после нее (кабазитаксел, абиратерона ацетат, энзалутамид, радий-223 [альфарадин]). В период c 2004 по 2010 г. ни в одном из клинических испытаний не было зарегистрировано статически значимого увеличения ОВ у пациентов c метастатическим КРРПЖ после применения доцетаксела. Единственным методом их лечения становилась симптоматическая терапия или терапия митоксантроном, который, как уже было отмечено, оказывает лишь паллиативный эффект. Первым препаратом, показавшим эффективность при метастатическом КРРПЖ после применения доцетаксела, является кабазитаксел – полусинтетический таксан нового поколения, активный в отношении устойчивых к химиотерапии клеток с повышенной экспрессией генов MDR1. Препарат активен против клеточных линий, устойчивых или нечувствительных к химиотерапии. Вместе с тем известно, что кабазитаксел преодолевает гематоэнцефалический барьер in vivo в доклинических моделях. Благодаря такой способности он является препаратом выбора у пациентов c метастазами в головной мозг.

Применение кабазитаксела при метастатическом КРРПЖ в качестве второй линии лечения после химиотерапии доцетакселом было одобрено после завершения многоцентрового рандомизированного исследования III фазы TROPIC. В него были включены 755 больных из 146 центров 26 стран мира, у которых РПЖ прогрессировал во время и после химиотерапии доцетакселом. Участников рандомизировали в группы применения либо кабазитаксела 25 мг/м2 1 раз в 3 нед, либо митоксантрона 12 мг/м2 1 раз в 3 нед в сочетании c преднизолоном в дозе 10 мг/сут (10 циклов). Основной целью исследования было достижение статистически значимого увеличения ОВ. Анализ его результатов показал преимущество в отношении увеличения медианы ОВ на 2,4 мес у пациентов, получавших кабазитаксел, при медиане наблюдения 12,8 мес (15,1 против 12,7 мес; р = 0,0001). Полученные данные соответствуют 30 % снижению риска смерти по сравнению c терапией митоксантроном. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 2,8 мес в группе кабазитаксела и 1,4 мес в группе митоксантрона. Анализ выживаемости в подгруппах демонстрировал стабильное преимущество кабазитаксела без значимых корреляций между факторами прогноза и ответом на лечение. Основным видом токсичности при терапии кабазитакселом являлся гематологический. При этом наиболее частыми побочными эффектами III степени тяжести и выше были нейтропения, лейкопения и анемия. Самым распространенным негематологическим видом токсичности III-IV степени была диарея.

Абиратерона ацетат в комбинации c преднизолоном также рекомендован для лечения пациентов с метастатическим КРРПЖ, получавших химиотерапию доцетакселом. Абиратерон, являясь структурным аналогом предшественника прогестерона прегненолона, ингибирует необходимый для синтеза андрогенов фермент – 17α-гидроксилазу (CYP17). Результатом блокирования CYP17 является нарушение синтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и в ткани предстательной железы, что приводит к еще более выраженному снижению концентрации тестостерона и его производных в плазме крови.

Основанием для одобрения абиратерона ацетата для применения у пациентов c метастатическим КРРПЖ после доцетакселсодержащей химиотерапии стали результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы COU-AA-301. В испытание было включено 1195 участников, принимавших доцетаксел и продолжающих получать кастрационную терапию. Критерием включения являлся сывороточный уровень тестостерона < 50 нг/дл. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу лечения абиратерона ацетатом в дозе 1000 мг/сут + преднизолон 10 мг/сут (n = 797) и в группу плацебо (n = 398). Первичной конечной точкой исследования было достижение ОВ. Вторичными целями являлись время до ПСА-прогрессирования, выживаемость до прогрессирования, частота ПСА-ответов. Согласно результатам исследования, медиана ОВ была значительно выше в группе абиратерона (14,8 против 10,9 мес; p < 0,001). Прием абиратерона снижал риск смерти на 35,4 % по сравнению c плацебо. Вторичные цели исследования были также статистически достоверно (p < 0,001) выше в группе абиратерона, включая частоту ПСА-ответов (29 против 6 %), медиану выживаемости до прогрессирования (5,6 против 3,6 мес) и время до ПСА-прогрессирования (10,2 против 6,6 мес).

Докладчик подчеркнул, что абиратерона ацетат следует назначать вместе с АДТ, а не вместо нее. Пациенты, не прошедшие орхиэктомию, должны продолжать терапию аналогами или антагонистами ЛГРГ. Эффективность абиратерона ацетата не зависит от степени дифференцировки опухоли (Stolkle M. et al.).

В 2014 г. были представлены результаты исследования III фазы PREVAIL по изучению эффективности перорального ингибитора андрогенных рецепторов энзалутамида как препарата первой линии терапии больных метастатическим РПЖ. Участники (n = 1717) были рандомизированы в соотношении 1:1 на прием энзалутамида в дозе 160 мг/сут (n = 872) или плацебо (n = 845). ОВ и выживаемость без прогрессирования, определяемые с помощью сцинтиграфии костной системы и КТ, были главными критериями эффективности. Уже в промежуточном анализе были подтверждены достоверные преимущества энзалутамида: риск смерти снижался на 30 %, а риск прогрессирования, доказанного при рентгенологическом обследовании, – на 81 %. Оценочная медиана ОВ составила 32,5 мес для энзалутамида и 30,2 мес для плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования равнялась 3,9 мес в группе плацебо и не была достигнута в группе энзалутамида. Основываясь на достоверных отличиях в снижении риска смерти и прогрессирования для энзалутамида, независимый комитет, мониторирующий исследование, разрешил остановить исследование и признать препарат эффективным. Таким образом, было установлено, что энзалутамид улучшает ОВ и выживаемость без прогрессирования у больных метастатическим РПЖ, не получавших ранее химиотерапию.

В рандомизированном сравнительном исследовании CHAARTED (Sweeney C. et al., 2014) изучали исходы химиотерапии + ГТ против проведения только ГТ среди пациентов с распространенным РПЖ. Гипотеза испытания состояла в том, что добавление доцетаксела в момент инициации АДТ у таких больных, ранее не получавших ГТ, увеличит их ОВ. На момент разработки дизайна данного исследования терапия доцетакселом была единственным подходом, продемонстрировавшим преимущества по выживаемости у мужчин с КРРПЖ. В результате было доказано, что у пациентов на ранней стадии метастатического РПЖ, получавших комбинацию доцетаксела (6 курсов) и стандартной ГТ, выживаемость более чем на год дольше, нежели у лиц, прошедших лишь ГТ. В группе комбинированного лечения в качестве первой линии терапии медиана ОВ составила 57,6 мес по сравнению с 44 мес в группе ГТ (разница 13,6 мес). У пациентов с высокой степенью метастазирования (около 66 % всех больных метастатическим КРРПЖ) ОВ в группе ГТ + доцетаксел была на 17 мес выше по сравнению с группой, получавшей только ГТ (49,2 против 32,2 мес). Медиана ОВ еще не достигнута у мужчин с низкой степенью метастатирования РПЖ (требуются дальнейшие наблюдения).

Появление новых химиопрепаратов позволило добиться движения в сторону индивидуализации лечения РПЖ. В настоящий момент не существует доказательств преимущества той или иной последовательности их применения. Именно поэтому предпочтение пока следует отдавать наименее токсичному и хорошо переносимому лечению в качестве первой линии (табл.).

Таблица. Факторы, влияющие на выбор первой линии терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ

Доцетаксел

Абиратерон

Асимптомные/симптомные больные

Умеренные симптомы или их отсутствие

Индекс Глисона 8-10

Индекс Глисона < 8

Короткий ответ на АДТ

Более длительный ответ на АДТ

Быстрый рост ПСА (время удвоения < 3 мес)

 

Висцеральные метастазы

Метастазы только в кости

Увеличение ОВ доказано в исследованиях III фазы

Увеличение ОВ не было доказано в исследованиях III фазы

 

Э. А. Стаховский, д.мед.н., профессор, заведующий научно-исследовательским отделением пластической и реконструктивной онкоурологии Национального института рака представил доклад «Профилактика рака простаты».

На сегодняшний день профилактика РПЖ является весьма актуальной проблемой и обусловлена последними достижениями в области онкоурологии: открытие и широкое использование в клинической практике ПСА-теста для скрининга РПЖ, а также внедрение радикальной простатэктомии. В Украине наблюдается тенденция к повышению показателей как заболеваемости, так и смертности больных РПЖ. Таким образом, в сложившейся ситуации крайне важным представляется снижение уровня заболеваемости раком простаты посредством поиска путей предупреждения его развития.

Пациенты с РПЖ умирают преимущественно в глубокой старости (средняя продолжительность жизни 80 лет). Заболевание сокращает жизнь мужчины в среднем на девять лет. При наличии сопутствующих заболеваний профилактика РПЖ позволит отсрочить или предупредить развитие злокачественного процесса в простате, т. е. избежать летального исхода вследствие рака. Если удастся достичь результата от профилактики РПЖ, отпадет проблема гипердиагностики и гиперлечения.

Принято считать, что некоторые продукты питания и лекарственные средства: овощи семейства крестоцветных (брокколи, брюссельская и цветная капуста), помидоры, соя, молочные продукты (кальций), зеленый чай, статины, аспирин – обладают противоопухолевыми свойствами. Однако пока нет III фазы клинических исследований, в которых был бы подтвержден подобный эффект. Кроме того, стало известно, что витамин D и омега-3 жирные кислоты стимулируют возникновение РПЖ.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании O. P. Heinonen et al. (1998) изучали профилактическое действие α-токоферола (формы витамина Е) и β-каротина отдельно и в комбинации в отношении развития РПЖ у 29 133 финских мужчин-курильщиков в возрасте 50-69 лет. Участников рандомизировали на группы ежедневного приема α-токоферола 50 мг, β-каротина 20 мг, обоих средств и плацебо на протяжении 5-8 лет. Результаты испытания продемонстрировали снижение заболеваемости раком простаты на 32 % у пациентов (n = 14 564), получавших α-токоферол, по сравнению с неполучавшими (n = 14 569) такового. Кроме того, в группе α-токоферола смертность от РПЖ была ниже на 41 %. У мужчин, принимавших β-каротин (n = 14 560), напротив, заболеваемость и смертность от РПЖ были соответственно на 23 и 15 % выше по сравнению с лицами, которым не назначали данный препарат (n = 14 573).

В другом рандомизированном контролируемом исследовании (Clark L. C. et al., 1996) ученые обнаружили, что у мужчин, принимавших добавки селена (обогащенные селеном дрожжи) по 200 мкг/сут, наблюдалось сокращение заболеваемости раком простаты на 63 % в течение около 4,5 года по сравнению с группой плацебо.

В исследовании SELECT предусматривалось изучение влияния селена и витамина Е по отдельности и в комбинации на снижение риска РПЖ у практически здоровых мужчин (n = 35 533) (Eric A. et al., 2011). Критериями включения были: уровень ПСА ≤ 4,0 нг/мл, отсутствие подозрения на рак простаты по результатам пальцевого ректального исследования (ПРИ), возраст ≥ 50 лет для афроамериканцев и ≥ 55 лет для всех остальных. Участники были рандомизированы на четыре группы по применению L-селенометионина 200 мкг/сут + плацебо, α-токоферола ацетата 400 МЕ/сут (витамин Е) + плацебо, обоих добавок и плацебо + плацебо в течение от 7 до 12 лет. Медиана наблюдения составляла примерно 5,5 года. В ходе исследования группа ученых рекомендовала остановить дальнейшую оценку свойств селена и витамина Е как средств профилактики РПЖ ввиду отсутствия очевидного положительного результата на фоне приема этих препаратов (p < 0,001). Было установлено, что витамин Е значительно (на 17 %) по сравнению с плацебо повышал риск возникновения РПЖ у здоровых мужчин. Таким образом, был сделан вывод, что α-токоферол и селен не являются средствами профилактики рака простаты.

Далее профессор остановился на роли ингибиторов 5α-редуктазы в профилактике РПЖ. Механизм действия препаратов данной группы связан с ингибированием превращения тестостерона в дигидротестостерон, что крайне важно, так как рак простаты – это андрогензависимая опухоль. Известно, что у детей, родившихся с недостаточностью 5α-редуктазы, не развиваются РПЖ и ДГПЖ. Ингибиторы 5α-редуктазы хорошо переносятся пациентами. Вместе с тем такая терапия может купировать другие возрастные заболевания (ДГПЖ), снижающие качество жизни.

В исследовании Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) I. M. Thompson et al. (2003) изучали влияние финастерида на развитие РПЖ. Участники (n = 18 882) в возрасте старше 55 лет с нормальными результатами ПРИ и уровнем ПСА ≤ 3,0 нг/мл были рандомизированы на группы приема финастерида 5 мг/сут и плацебо на протяжении 7 лет. Первичной конечной точкой являлась распространенность рака простаты в конце исследования. В результате было установлено, что через 7 лет терапии финастеридом частота РПЖ снизилась на 24,8 %. В то же время в этой группе пациентов отмечалась более высокая распространенность опухолей с индексом Глисона 7-10; в 6,4 % случаев имела место высокоагрессивная форма рака (против 5,1 % в группе плацебо).

В другом исследовании I. M. Thompson et al. (2006) показали, что финастерид повышает чувствительность ПСА-теста в диагностике РПЖ (особенно высокоагрессивного) по сравнению с плацебо.

В исследовании Reduction by dutasteride of prostate cancer events (REDUCE) (Andriole G. L. et al., 2004) изучали влияние дутастерида на возникновение рака простаты у мужчин с повышенным риском этого заболевания. В течение 4-летнего периода испытания установлено, что препарат снижает частоту РПЖ и улучшает исходы, связанные с ДГПЖ. Таким образом, результаты клинических исследований PCPT и REDUCE могут служить обоснованием для применения ингибиторов 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид) в целях профилактики РПЖ, особенно с учетом предотвращения последствий прогрессирования ДГПЖ.

Аргументы в пользу профилактики РПЖ ингибиторами 5α-редуктазы таковы:

  • снижение частоты возникновения РПЖ, в т. ч. высокоагрессивного;
  • повышение чувствительности биопсии простаты, ПРИ и ПСА-теста;
  • улучшение выявления высокоагрессивного РПЖ;
  • патогенез действия связан с препятствием превращения тестостерона в дигидротестостерон;
  • уменьшение объема простаты, предотвращение развития ДГПЖ;
  • снижение риска острой задержки мочи;
  • решение проблемы гипердиагностики и гиперлечения этой категории больных.

Экономический анализ эффективности ингибиторов 5α-редуктазы для профилактики развития опухолей свидетельствует о том, что стоимость в расчете на каждый случай предотвращенного рака вполне приемлема и сопоставима с таковой при других профилактических стратегиях.

Вторичная профилактика РПЖ направлена на раннее его выявление. Только в этом случае удастся провести максимально эффективное и менее затратное лечение. В конце 80-х годов прошлого столетия внедрение в широкую практику теста на определение ПСА в сыворотке крови явилось революционным шагом в ранней диагностике рака простаты. Само по себе повышенное содержание ПСА не может расцениваться как диагностический признак РПЖ (общепринятой остается триада, включающая анализ крови на ПСА, ПРИ и биопсию).

Результаты европейского исследования European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) показали нецелесообразность проведения популяционного скрининга РПЖ с использованием ПСА-теста. Для выявления 37 случаев РПЖ и предотвращения одной смерти понадобилось провести скрининг у 10 55 мужчин. Последний приводит к относительному снижению (на 44 %) смертности от рака простаты у пациентов в возрасте 55-69 лет, однако при этом наблюдается повышенный (до 50 %) риск гипердиагностики.

Гипердиагностика – это выявление злокачественной опухоли, которая не вызовет симптомов заболевания на протяжении жизни. Большинство таких опухолей похоже на те, которые обнаруживают при аутопсии. Для них характерны малые размеры, а также высокая дифференциация при низком уровне ПСА. Недостатком гипердиагностики является назначение преждевременного инвазивного лечения с возможными серьезными осложнениями (ЭД, недержание мочи, кишечные расстройства после простатэктомии).

Австралийским научным онкоурологическим обществом (Murphy D. G. et al., 2014) разработаны следующие положения консенсуса по отбору пациентов для ранней диагностики РПЖ:

  • скрининг рака простаты у мужчин 50-69 лет предотвращает возникновение метастазов и снижает уровень канцер-специфической смертности;
  • диагноз РПЖ не должен сопровождаться агрессивным вмешательством;
  • ПСА-тест следует рассматривать как часть мультидисциплинарного подхода к ранней диагностике РПЖ;
  • повышенный ПСА у мужчин старше 40 лет может служить предиктором развития рака простаты;
  • пожилым пациентам старше 70 лет с ожидаемой продолжительностью жизни > 10 лет не должно быть отказано в ПСА-тесте.

Завершая свой доклад, профессор Э. А. Стаховский отметил, что прогрессивное повышение показателей заболеваемости и смертности от рака простаты, поздняя диагностика и высокая стоимость его лечения диктуют необходимость разработки мер профилактики и внедрения индивидуального скрининга РПЖ в Украине. Целесообразно рекомендовать проведение ежегодного скрининга РПЖ среди мужчин в возрасте 55-69 лет. Он должен сопровождаться внедрением эффективных методов лечения – радикальной простатэктомии, лучевой и брахитерапии и др. Химиопрофилактика РПЖ ингибиторами 5α-редуктазы, скрининг с помощью ПСА-теста требуют дальнейшего обсуждения и усовершенствования с учетом соотношения риск-польза. Проведение профилактики РПЖ и активного мониторинга будут способствовать ранней диагностике данного заболевания.

С докладом «Профилактика остеопороза у больных раком предстательной железы, которые получают гормональную терапию» выступил О. В. Черниченко.

Остеопороз – хронически прогрессирующее системное заболевание скелета или клинический синдром, проявляющийся при других патологиях, который характеризуется снижением плотности костей, нарушением их микроархитектоники и усилением хрупкости (по причине нарушения метаболизма костной ткани с преобладанием катаболизма над процессами костеобразования), снижением прочности кости и повышением риска переломов. Известно, что данное заболевание преобладает у женщин, при этом остеопороз бедренной кости диагностируют у 3-6 % мужчин. Кроме того, предполагается, что к 2020 г. количество больных мужского пола этой категории может увеличиться вдвое (Looker et al., 1997). В США ежегодно около трети костных переломов происходит у мужчин (Siddiqui et al., 1999). Во всем мире мужское население с переломами шейки бедра также составляет одну треть (Gilbert et al., 2005). Показатель смертности после переломов конечностей у мужчин выше, нежели у женщин. В частности, за первый год после перелома бедра он составляет 30-35 % против 17 % у женщин (Champion et al., 2003). Установлено, что мужчины в два раза чаще умирают в больнице после перелома бедра (Myers et al., 1991). К осложнениям остеопороза относят переломы позвонков, распространенность которых достигает 12-20 % (O’Neill et al., 1996). Их возникновение сопряжено с болевым синдромом, инвалидностью, потребностью в постороннем уходе. Такие переломы часто бывают асимптомными, однако их наличие заслуживает внимания, так как они ассоциируются с последующими переломами с клиническими проявлениями (Lau et al., 2008) и повышенным риском смерти через 10 лет (Hasserius et al., 2005).

Патогенез остеопороза у мужчин связан с дефицитом андрогенов. Исследования показывают, что снижение уровня тестостерона и эстрогенов у пожилых пациентов может способствовать потере у них костной массы, поскольку эти гормоны важны для прочности костей у мужчин. Оба гормональных эффекта модулируются разными цитокинами, факторами роста, системными гормонами.

Существует первичный (85 %) (сенильный, ювенильный) и вторичный (15 %) остеопороз. Выделяют следующие факторы риска его развития:

  • немодифицируемые:
  • низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ);
  • женский пол;
  • возраст > 65 лет;
  • наследственная предрасположенность;
  • переломы в анамнезе;
  • ранняя менопауза у женщин;
  • гипогонадизм;
  • низкая масса тела;
  • прием глюкокортикоидов;
  • длительная иммобилизация;
  • модифицируемые (зависят от способа жизни и поведения человека):
  • низкая физическая активность;
  • курение;
  • недостаточное употребление кальция;
  • дефицит витамина D;
  • злоупотребление алкоголем;
  • склонность к падениям.

Сочетание нескольких факторов риска остеопороза и переломов имеет кумулятивный эффект – при увеличении их числа риск возрастает.

Наиболее частыми причинами остеопороза, повышающими частоту переломов у мужчин, являются: наследственность, злоупотребление алкоголем, сниженный индекс массы тела (< 20), ассоциируемый с потерей костной массы, курение, гипогонадизм, применение аналогов ЛГРГ, хирургическая кастрация (Khan et al., 2007).

Остеопороз является важной медицинской проблемой у больных РПЖ при назначении АДТ, которая отрицательно сказывается на здоровье костной системы. В 65-75 % случаев пациенты с местно распространенным раком простаты имеют метастазы в кости (Gilbert et al., 2005). АДТ широко применяется при РПЖ высокого риска (биохимический рецидив, стадии N+, M+, у лиц пожилого возраста, склонных к дефициту витамина D и потере МПКТ).

В исследовании J. F. Maillefert et al. (1999) показано, что потеря костной массы у мужчин с РПЖ повышается на фоне АДТ. Ускоренная потеря костной массы происходит в раннем периоде после начала АДТ: в течение первого года ее частота варьирует от 0,6 до 9,6 %, затем МПКТ ежегодно снижается на 1,1-2,3 % (Morote et al., 2007). Чем дольше продолжительность лечения, тем более выражены патологические изменения в костной ткани. Через 10 лет применения АДТ почти у всех больных отмечается снижение МПКТ, у 80 % – остеопороз, у 20 % лиц – остеопения.

В исследовании Shahinian et al. (2005) установлено, что максимально выраженная потеря МПКТ и повышенный риск перелома наблюдаются у пациентов после хирургической кастрации. Oefelin et al. (2002) обнаружили, что показатель смертности находится в положительной корреляционной зависимости с частотой переломов у больных РПЖ, получающих АДТ.

Клинические проявления остеопороза (признаки произошедших переломов):

  • острая либо хроническая боль в спине или пояснице (неспецифический признак);
  • уменьшение роста (на 2 см за год или на 4 см и больше в течение жизни);
  • усиление грудного кифоза;
  • уменьшение расстояния между реберными дугами и гребнями подвздошных костей меньше ширины двух пальцев;
  • появление расстояния между стеной и затылком при измерении роста.

Верификация остеопороза и оценка степени тяжести заболевания основаны на измерении МПКТ проксимального отдела бедра и поясничного отдела позвоночника с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Этот метод используют не только для установления или подтверждения диагноза остеопороза, но и с целью предупреждения переломов в будущем и для мониторинга пациентов, выполняя последовательные обследования. МПКТ выражается в абсолютном количестве граммов минерала сканированной площади на квадратном ее сантиметре (г/см2), а также в условных единицах, так называемых стандартных отклонениях (Т-шкала).

Классификация с помощью Т-шкалы (количества стандартных отклонений выше или ниже среднего значения пиковой костной массы здорового человека в возрасте 30-35 лет):

  • норма: Т-критерий ≥ 1 (рекомендуется повторно измерить МПКТ через 2 года);
  • остеопения: Т-критерий от -1,1 до -2,4 (по возможности устранить факторы риска остеопороза, прием кальция и витамина D, повторное измерение МПКТ через 6-12 мес);
  • остеопороз: Т-критерий ≤ -2,5 (лечение остеопороза для предупреждения переломов).

Для постановки диагноза остеопороза или определения степени его риска лабораторных анализов не проводят. Данные исследования могут быть полезны только для установления или исключения вторичных причин остеопороза (почечная или печеночная недостаточность, анемия, ацидоз, гиперкальциурия, нарушения кальциево-фосфорного обмена). Так, высокий уровень кальция в суточной моче наблюдается при идиопатической гиперкальциурии, а низкий – при нарушении всасывания в кишечнике. У пациентов с аномальной сывороточной концентрацией кальция следует определить паратгормон.

Кроме измерения МПКТ, особое значение в диагностике остеопороза имеет расчет риска переломов с помощью программы FRAX. По методике FRAX с использованием веб-калькулятора у пациентов оценивают 10-летнюю вероятность остеопоротических переломов. Обследуемые должны дать ответы на вопросы анкеты, после чего данные вводятся в компьютерную программу FRAX. Вопросы касаются пола, возраста, индекса массы тела до перелома, наследственного анамнеза (переломы у родителей), статуса курильщика на данный момент, длительного применения глюкокортикоидов, злоупотребления алкоголем, состояния МПКТ шейки бедра, наличия ревматоидного артрита, причин вторичного остеопороза, включая назначение АДТ. Программа FRAX откалибрована для использования в конкретной стране на основе ее статистических данных о переломах. При вероятности перелома < 10 % в ближайшие 10 лет пациент входит в группу низкого риска, 10-20 % – умеренного, > 20 % – высокого.

Некоторые меры по снижению риска переломов могут быть рекомендованы для населения в целом. Они включают прием кальция и витамина D в достаточном количестве, регулярное выполнение физических упражнений, отказ от курения и алкоголя, устранение других факторов риска переломов. Известно, что у мужчин старше 65 лет в рационе питания содержание кальция не превышает 600 мг/сут. Кроме того, у них наблюдается уменьшенная кишечная адсорбция кальция вследствие снижения уровня половых гормонов и уменьшения продукции почками активного метаболита витамина D – кальцитриола. У пожилых людей оптимальное потребление кальция должно составлять 1500 мг/сут. Следует помнить, что этот макроэлемент лучше усваивается по время еды, а также при достаточном количестве в организме витамина D (при его отсутствии усваивается только 10 % кальция). Оптимальным считается поступление витамина D для взрослых в дозе 800-1000 МЕ/сут.

Результаты исследования J. Crook et al. (2011) по изучению исходов интермиттирующей и непрерывной АДТ показали их сопоставимую эффективность, причем интермиттирующий режим лечения был менее токсичен. В другом испытании (Leval J., 2002) у больных с биохимическим рецидивом РПЖ после лучевой терапии при интермиттирующей и непрерывной АДТ отмечена одинаковая ОВ. МПКТ на фоне интермиттирующей АДТ снижается на протяжении периода приема препаратов, а во время паузы в лечении, наоборот, повышается (Yu E. Y., 2012).

При исследовании МПКТ у 50 пациентов с РПЖ (Sieber P. R. et al., 2004) отмечено, что в сыворотке крови уровни общего тестостерона и эстрадиола были повышены у мужчин, принимающих бикалутамид 150 мг/сут, по сравнению с теми, кто получал агонисты ЛГРГ. Установлено, что МПКТ поясничного отдела позвоночника была на 5,4 % ниже у пациентов после кастрации и выше на 2,4 % на фоне приема бикалутамида.

В настоящее время одобренные к клиническому применению средства терапии остеопороза включают препараты с различными механизмами действия, что определяет их различную эффективность и профиль безопасности. Рутинное применение витамина D и препаратов кальция традиционно рассматривается как базисная профилактика и лечение остеопороза у всех пациентов, однако его недостаточно для предупреждения потери костной массы в случаях клинически выраженного заболевания с высоким риском переломов. С 1995 г. во всем мире для терапии остеопороза активно применяют препараты класса бисфосфонатов – искусственно синтезированные вещества на основе пирофосфата, которые являются средствами первой линии выбора с высокой эффективностью в отношении снижения риска переломов. В клинических исследованиях показана эффективность этих препаратов при длительном использовании. Бисфосфонаты блокируют резорбцию, однако образование костной ткани при этом продолжается (6-12 мес). В этот период объем костной массы нарастает, достигается его граничный показатель, который дальше не повышается. Существует три поколения бисфосфонатов: к первому, в частности, принадлежит клодронат, который характеризуется слабой антирезорбтивной активностью; второе – имеет умеренную силу действия (памидронат, алендронат, ибандронат), третье – обладает наиболее выраженным эффектом (золедроновая кислота).

В исследовании E. Orwoll et al. (2000) выявили, что применение алендроната у мужчин с остеопорозом значительно повышает МПКТ поясничного отдела позвоночника (на 7,1 %), шейки бедра (на 2,5 %) по сравнению с группой плацебо (на 0,3 и 0,4 % соответственно), помогает предотвратить переломы позвонков (0,8 против 7,1 % в группе плацебо) и уменьшение роста. Подобные результаты были получены Ringe et al. (2009), которые обнаружили, что на фоне терапии алендронатом наблюдается повышение МПКТ позвоночника на 11,5 %, шейки бедра – на 5,8 %, а также снижение частоты переломов позвонков (10,3 против 24,3 % в группе плацебо). Назначение алендроната 70 мг 1 раз в неделю оправданно у мужчин в возрасте старше 70 лет с имеющимся переломом либо низкой МПКТ в начале испытания (Т-критерий шейки бедра < -1,8).

В исследовании M. D. Michaelson et al. (2007) изучали эффективность золедроновой кислоты в предупреждении индуцированной агонистами ГнРГ потери костной массы и переломов у мужчин с неметастатическим РПЖ. В результате было установлено, что в группе золедроновой кислоты МПКТ поясничного отдела позвоночника повысилась на 4,0 ± 1,0 %, а в группе плацебо снизилась на 3,1 ± 1,0 %.

Кроме бисфосфонатов, в лечении остеопороза широкое применение получил деносумаб – принципиально новое антирезорбтивное лекарственное средство, обладающее прямым воздействием на ключевую систему RANK/RANKL/OPG, регулирующую костную резорбцию. Деносумаб – это полностью человеческое моноклональное антитело (изотип иммуноглобулина G) к лиганду активатора рецептора ядерного фактора κВ (RANKL), механизм действия которого заключается в связывании с RANKL и предотвращении взаимодействий RANK/RANKL.

В мультицентровом двойном слепом исследовании M. R. Smith et al. (2009) оценивали влияние деносумаба на МПКТ и риск переломов у пациентов, получающих АДТ по поводу неметастатического РПЖ. Участники были рандомизированы на группы по 734 пациента по применению деносумаба в дозе 60 мг подкожно каждые 6 мес или плацебо. Первичной конечной точкой было процентное изменение показателя МПКТ в поясничном отделе позвоночника через 24 мес. Основные вторичные конечные точки включали процентное изменение МПКТ шейки бедра и бедренной кости в целом через 24 мес и всех трех вышеуказанных участков на 36-м месяце, а также частоту новых переломов позвонков. Результаты исследования показали, что через 24 мес МПКТ поясничного отдела позвоночника в группе деносумаба повысилась на 5,6 %, в то время как в группе плацебо она снизилась на 1 % (р < 0,001). У мужчин, получавших деносумаб, отмечена более низкая частота переломов позвонков в течение 36 мес (1,5 против 3,9 % в группе плацебо).

Согласно мнению специалистов EAU, пациентам с остеопорозом (Т-критерий ≤ -2,5) показано лечение ингибитором RANKL деносумабом или бисфосфонатами, однако рекомендации относительно остеопении отсутствуют (Heidenreich A. et al., 2014). Эксперты Национальной общеобразовательной сети по раку (NCCN) рекомендуют назначать золедроновую кислоту 4 мг каждые 3 мес 4 раза в год, алендронат (70 мг per os 1 раз в неделю) либо деносумаб (60 мг подкожно каждые 6 мес) больным, у которых вероятность переломов в течение 10 лет по программе FRAX составляет > 20 %.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании M. R. Smith et al. (2013) изучали эффективность раннего применения золедроновой кислоты (4 мг внутривенно каждые 4 нед) у больных метастатическим гормоночувствительным РПЖ. Установлено, что такая терапия не снижает риск возникновения костных осложнений и не продлевает продолжительность жизни пациентов.

Костные метастазы у больных гормонорезистентным РПЖ сопряжены с повышенным риском таких костных осложнений, как патологические переломы костей, в т. ч. компрессионные переломы позвонков (со снижением высоты тела позвонка на 25 % согласно рентгенологическим исследованиям), компрессия спинного мозга, необходимость в проведении паллиативной лучевой терапии, гиперкальциемия. В исследовании Saad et al. (2004) выявили, что среди 122 пациентов, которые получали золедроновую кислоту 4 мг внутривенно капельно каждые 4 нед, наблюдалось снижение частоты костных осложнений на 11 % по сравнению с группой плацебо. В испытании Major et al. (2005) вследствие терапии золедроновой кислотой у больных гормонорезистентным РПЖ уменьшилась потребность в паллиативном облучении на 33 %.

В рандомизированном двойном слепом исследовании K. Fizazi et al. (2011) сравнивали эффекты деносумаба (120 мг подкожно каждые 4 нед) и золедроновой кислоты (4 мг внутривенно каждые 4 нед) в лечении костных метастазов у мужчин с КРРПЖ. Было отмечено, что период до наступления первого костного события составил 20,7 мес для деносумаба и 17,1 мес для золедроновой кислоты.

В III фазе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования M. R. Smith et al. (2012) установлено, что деносумаб отсрочивает появление метастазов в костях у пациентов с неметастатическим КРРПЖ. Так, медиана времени до возникновения первого костного метастаза составила 33,2 мес у 716 пациентов, рандомизированных для получения подкожно деносумаба, против 29,5 мес у равного количества испытуемых из группы плацебо (р = 0,032). Деносумаб значительно повысил показатель выживаемости без метастазов в кости в среднем на 4,2 мес (p = 0,028), но не общей выживаемости, которая составила 43,9 мес у пациентов, получающих деносумаб, против 44,8 мес у лиц из группы плацебо (р = 0,91).

Среди современных препаратов для профилактики костных осложнений у больных раком простаты назначают антиандрогены абиратерон, который удлиняет медиану времени до возникновения костных осложнений (25 против 20,3 мес в группе плацебо) (Logothetis C. J. et al., 2012), а также энзалутамид с аналогичным эффектом (8,3 против 2,9 мес в группе плацебо) (Arakawa H., 2012).

Подводя итоги, О. В. Черниченко отметил, что остеопороз у мужчин – весьма частая патология, которая, как правило, уже имеется перед началом АДТ. У мужчин зафиксированы высокие показатели заболеваемости и смертности после остеопоротических переломов. Назначение этой категории больных бисфосфонатов и деносумаба предотвращает потерю костной массы и предупреждает возникновение переломов.

АДТ у пациентов с РПЖ увеличивает потерю костной массы и, соответственно, повышает риск переломов. Интермиттирующий режим терапии уменьшает потерю МПКТ за счет периодов отсутствия гормонального лечения. Бикалутамид не приводит к снижению МПКТ. Всем больным, получающим АДТ, показан прием кальция и витамина D.

При гормоночувствительном метастатическом РПЖ раннее применение золедроновой кислоты не снижает частоту костных осложнений и не продлевает жизнь пациентам. При гормонорезистентном РПЖ важно обращать внимание на профилактику костных осложнений, в частности с использованием золедроновой кислоты и деносумаба, которые снижают их частоту. Деносумаб – единственный препарат, имеющий высокий уровень доказательной базы, который предупреждает появление метастазов.

М. Г. Романюк, к.мед.н., отдел сексопатологии и андрологии ГУ «Институт урологии НАМН Украины», Украинский институт сексологии и андрологии, представил доклад «Сексуальная реабилитация у больных раком предстательной железы».

В ходе лечения пациентов с РПЖ хирурги/урологи/радиотерапевты могут повредить сосуды, нервные структуры, кавернозные тела, предстательную железу и шейку мочевого пузыря, что отрицательно сказывается на качестве сексуальной жизни. Травма сосудов представлена повреждением внутренней подвздошной артерии (-ий) и ее веток (нечастые случаи ятрогенной ЭД). Вегетативные нервы (симпатические волокна гипогастрального нерва Th10-L1, парасимпатические волокна тазовых нервов S2-S4) создают сложную сеть в малом тазу и легко травмируются во время сосудистых операций, а также оперативных вмешательств на тазовых органах. Так, повреждение нервных структур может происходить при операциях на толстом кишечнике, особенно при вовлечении прямой кишки; простате и мочевом пузыре (радикальная простатэктомия, цистэктомия, трансуретральная резекция простаты, возможно вследствие расширенной коагуляции дорсолатеральных частей железы); лучевой терапии, травмировании спинного мозга.

Переходя к вопросу ЭД, докладчик навел последние данные касательно ее распространенности у пациентов после радикальной простатэктомии. В метаанализе Burnett et al. (2007) вышеуказанное нарушение в сексуальной сфере имеет место у 26-100 % мужчин, перенесших эту операцию по поводу клинически локализованного РПЖ. Согласно результатам исследования Penson et al. (2008), ЭД наблюдалась в 71-89 % случаев через 2-5 лет после радикальной простатэктомии. Walsh и Donker еще в 1982 г. считали травму кавернозных нервов основной причиной ЭД после радикальной простатэктомии. По данным Serter et al. (2005), мужчины с ЭД после этой операции зачастую очень плохо отвечают на ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5). Hai-Rong Jin et al. (2010) указывают, что в кавернозной ткани полового члена после радикальной простатэктомии обнаруживается уменьшение гладкомышечных и эндотелиальных структур вследствие апоптоза, кавернозный фиброз, снижение активности NO-синтазы.

Stanford et al. (2000), Potosky et al. (2000) отмечают, что ЭД после радикальной простатэктомии имеет нейрогенное происхождение и возникает сразу после операции, независимо от исходного состояния сексуальной функции. При двустороннем нервосберегающем вмешательстве ЭД имеет место в 40 % случаев, при одностороннем – в 70 %, вообще без нервосберегающей техники – в 100 %. Факторы риска развития ЭД после радикальной простатэктомии включают наличие данного расстройства до операции, возраст на момент ее проведения > 60 лет, выбор в пользу не нервосберегающей процедуры (Mulhall J. et al., 2005).

В системных обзорах и обобщенных анализах сравнительных исследований (Ficarra V. et al., 2009; Kang D. C. et al., 2010) отсутствуют данные о различиях последствий лапароскопической простатэктомии, роботизированной лапароскопической простатэктомии и открытой радикальной простатэктомии относительно эректильной функции.

В ходе исследований была сформулирована концепция пенильной реабилитации у пациентов после радикальной простатэктомии (Mulhall J., 2007). В частности, она предполагает назначение ингибиторов ФДЭ-5, которые могут обеспечивать достаточную оксигенацию и трофику кавернозных тел и предотвращать повреждение тканей. Однако пока нет доказательств существования гипоксии в кавернозной ткани. Кроме того, лечение предположительно необходимо направить на защиту эндотелиального слоя кавернозных сосудов (подсадка стволовых клеток в кавернозные тела, что на сегодняшний день весьма проблематично). Также следует влиять на структурные изменения (фиброз и апоптоз), вызванные повреждением кавернозных нервов.

В проспективном рандомизированном исследовании Montorsi et al. (1997) изучалась эффективность такого мероприятия пенильной реабилитации, как применение простагландина Е1 у пациентов после радикальной простатэктомии. В течение 12 нед 12 мужчин получали терапию в виде интракавернозных инъекций этого препарата 3 раза в неделю. Исходы сравнивали с таковыми у 15 лиц, не принимавших лечение. Учеными были получены статистически лучшие результаты в группе простагландина. Более раннее возникновение эрекций в послеоперационном периоде являлось прогностически благоприятным признаком. К недостаткам этого исследования можно отнести небольшую выборку и то, что оно не было двойным слепым.

В другом проспективном рандомизированном исследовании использования ингибиторов ФДЭ-5 после радикальной простатэктомии (Montorsi F. et al., 2008) показано отсутствие преимущества ежедневного приема варденафила по сравнению с его применением по необходимости. Во время открытого периода, когда все пациенты принимали варденафил по требованию, не было различия в исходах между группами (включая плацебо). Авторы пришли к выводу, что четких рекомендаций по восстановлению эректильной функции у мужчин после радикальной простатэктомии нет.

Специалисты Американской ассоциации урологов (Tal R. et al., 2011) отмечают, что хотя методические рекомендации по лечению ЭД после радикальной простатэктомии отсутствуют, пенильная реабилитация имеет право на существование и предполагает прием ингибиторов ФДЭ-5 в течение 12-18 мес после операции как наиболее часто применяемую на практике стратегию. С другой стороны, возможно, такой подход подкреплен лишь желанием врачей создать у пациента ощущение того, что его каким-то образом лечат.

По данным Incrocci et al. (2002), распространенность ЭД после внешней радиотерапии по поводу РПЖ варьирует в диапазоне 7-80 %, после брахитерапии – 2-61 %, при их сочетании – 25-89 %. По результатам исследований Mantz et al. (1997), это расстройство развивается постепенно, в течение 1-3 лет после облучения у около половины пациентов. Merrick et al. (2000) указывают на то, что доза радиации на сосудисто-нервные пучки не коррелирует с возникновением ЭД после брахитерапии, в отличие от внешней лучевой терапии.

Было сделано предположение, что нарушение эректильной функции при радиотерапии имеет сосудистую этиологию: постепенно, но малообратимо происходит частичная облитерация сосудов, сначала их мелких ветвей, затем более крупных. Все еще нет хороших доказательств того, какую структуру необходимо сохранять для профилактики ЭД после радиотерапии (an der Wielen G. J. et al., 2007, 2008). После внешней лучевой терапии ингибиторы ФДЭ-5 эффективны примерно у 50 % больных. Это является значительно более высоким показателем, нежели таковой после радикальной простатэктомии, что может указывать на разные причины ЭД.

М. Г. Романюк отметил, что пенильную реабилитацию после радикальной простатэктомии, следует начинать со 2-3-й недели после вмешательства, независимо от качества эрекции, которую весьма сложно оценить в ранний послеоперационный период. Так, лечение этой категории пациентов включает следующие мероприятия:

  • с целью улучшения проводимости оставшихся нервных волокон интракавернозное введение смеси простагландина Е1 (10 мкг), АТФ (0,5 мл 2 % раствора) и прозерина (0,2 мл 0,05 % раствора) через день в течение 1-2 мес;
  • пероральный прием 50 мг силденафила цитрата ежедневно на ночь на протяжении 2 мес, дополнительно при необходимости по 50-100 мг перед половым контактом;
  • прозерин по 1,0 мл 0,05 % раствора подкожно 1 раз в день в течение 1 мес;
  • с 3-4-й недели после операции лечение локальным отрицательным давлением (ЛОД-терапия) 2 раза в сутки на протяжении 1 мес в домашних условиях.

В свою очередь пенильная реабилитация после лучевой терапии предполагает:

  • пероральный прием 50 мг силденафила цитрата ежедневно на ночь на протяжении 2 мес, дополнительно при необходимости по 50-100 мг перед половым контактом;
  • ЛОД-терапию 2 раза в день 2 мес;
  • применение пентоксифиллина 400 мг 2 раза в сутки в течение 2 мес;
  • при тяжелой степени ЭД добавление интракавернозных инъекций смеси простагландина Е1 (5-10 мкг), АТФ (0,5 мл 2 % раствора) и пентоксифиллина (10 мг) через день в течение 1-2 мес, учитывая сосудистый фактор расстройства в данном случае.

Такие курсы лечения можно повторять раз в полгода. В результате этого у многих пациентов эректильная функция улучшается, однако полного ее восстановления зачастую достичь не удается.

К другим сексуальным расстройствам при РПЖ относятся снижение/потеря эякуляции, болезненный оргазм (3-11 %), снижение либидо (8-53 %). В перекрестном исследовании C. J. Nelson et al. (2007) при участии 352 мужчин с РПЖ на ранних и поздних стадиях установили, что для этой категории больных были важны как физические, так и психологические аспекты сексуального удовлетворения. В общем, участники сообщали о низкой удовлетворенности сексом независимо от эрекции (оценка 2,3 по 5-балльной шкале Likert). Результаты свидетельствуют, что брахитерапия, депрессия, астения, артрит отрицательно коррелируют с сексуальным удовлетворением, в то же время эректильная функция и эмоциональная близость в отношениях – положительно.

В ретроспективном исследовании A. Shindel et al. (2005) выявили существование связи между мужской и женской сексуальной дисфункцией в парах, в которых мужчина перенес радикальную простатэктомию (достоверная корреляция между показателями в опросниках Международного индекса эректильной функции [IIEF] и Индекса сексуальной функции женщин [FSFI]).

Существуют спорные данные о потере длины полового члена после радикальной простатэктомии. В частности, A. Briganti et al. (2007) было проведено проспективное исследование по этой проблеме с участием 33 мужчин, последовательно перенесших билатеральную нервосберегающую радикальную простатэктомию, выполненную одним и тем же хирургом. Средний возраст пациентов составил 56,5 года. Длина пениса и его окружность измеряли в расслабленном состоянии и при максимальной эрекции (после интракавернозного введения простагландина). Обследование осуществлялось перед операцией и через 6 мес после нее. Результаты продемонстрировали отсутствие разницы в перед- и послеоперационных размерах полового члена.

В другом проспективном исследовании (Savoie M. et al., 2003), включавшем 124 мужчин (средний возраст 59,1 года), подвергнувшихся радикальной простатэктомии, проведенной одним и тем же хирургом, авторы сообщили о потере длины пениса у пациентов после этой операции. Обнаружено, что длина полового члена в расслабленном состоянии и при максимальном растяжении, а также его окружность были меньшими после радикальной простатэктомии. У 19 % мужчин наблюдалось уменьшение длины пениса при растяжении на 15 % и более.

В ходе исследования P. Gontero et al. (2007) при помощи многовариантного регрессионного анализа были сформулированы прогностические факторы уменьшения длины полового члена в течение 1 года после радикальной простатэктомии: не нервосберегающая операция, плохая эрекция в послеоперационном периоде, более старший возраст.

Мероприятия, с помощью которых можно поддержать длину полового члена, включают выполнение радикальной простатэктомии с нервосберегающей техникой, раннее восстановление эректильной функции после операции, использование вакуумных устройств (ЛОД-терапия).

В неконтролируемом исследовании (Dalkin B. L., Christopher B. A., 2007) при участии 42 мужчин, получающих ЛОД-терапию в течение 90 дней после билатеральной нервосберегающей радикальной простатэктомии, установлено, что лишь у 3 % из них наблюдалось уменьшение длины пениса > 1 см при применении вакуумных устройств в течение ≥ 45 дней. В исследовании T. S. Kohler et al. (2007) 28 пациентов после уни- и билатеральной нервосберегающей операции были рандомизированы в группы использования ЛОД по 10 мин/сут без колец в течение 4 нед и ЛОД в традиционном режиме на протяжении 24 нед. Результаты показали, что значительно большая потеря длины полового члена отмечалась во второй группе при 24-недельной терапии (р = 0,044).

В случае если пациент придает большое значение сексуальной составляющей своей жизни, а консервативная терапия не оказалась столь успешной в восстановлении эректильной функции, следует прибегнуть к оперативному лечению – эндофаллопротезированию с установкой пластических или гидравлических протезов.

Подготовила Марина Малей

 

* Продолжение. Начало в МАЗМ, 2015, № 1.

 

В начало статьи

 

Поделиться с друзьями: