Оновлені рекомендації CDC з лікування інфекцій, що передаються статевим шляхом: пероральні цефалоспорини більше не призначають при гонококовій інфекції

сторінки: 58–60

 

Гонорея є однією з основних причин серйозних порушень репродуктивної функції і може підвищувати ризик передачі ВІЛ. У США – це друга за частотою реєстрації інфекція: понад 300 000 нових випадків зареєстровано 2011 р. Лікування гонококової інфекції ускладнюється здатністю Neisseria gonorrhoeae набувати стійкості до дії протимікробних препаратів. Протягом 1990-2000 рр. у США було виявлено резистентність цього збудника до фторхінолонів, який перед тим, як поширитись по всій країні, був найбільш розповсюджений на Гавайях і в Каліфорнії, а також серед чоловіків, які мають сексуальні стосунки з іншими чоловіками. У 2007 р. поява стійкостіN. gonorrhoeae до фторхінолонів у США спонукала центр з контролю та профілактики захворювань (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) більше не рекомендувати дану групу антибіотиків у лікуванні гонореї. Таким чином, цефалоспорини залишилися єдиним рекомендованим класом антимікробних лікарських засобів.

Для забезпечення ерадикації супутніх патогенних збудників, наприклад Chlamydia trachomatis, і через занепокоєність з приводу виникнення резистентності гонококів у керівництві з лікування інфекцій, що передаються статевим шляхом (CDC, 2010), почали рекомендувати комбіновану терапію гонореї цефалоспоринами (цефтріаксон 250 мг внутрішньом’язово або цефіксим 400 мг перорально) + азитроміцин або доксициклін per os, навіть при негативному результаті тестування методом ампліфікації нуклеїнових кислот на C. trachomatis під час лікування.

З 2006 по 2010 р. мінімальна концентрація цефіксиму, що пригнічує ріст in vitro штамів N. gonorrhoeae, які найбільш часто реєструють у США і в багатьох інших країнах, підвищилася. Це свідчить про те, що цефіксим став менш ефективним. В останніх європейських звітах описано клінічну ситуацію пацієнта з неускладненою гонококовою інфекцією, лікування якої цефіксимом дозою 400 мг перорально було неуспішним.

Програма з епіднагляду за чутливістю штамів гонококів до антимікробних препаратів (Gonococcal Isolate Surveillance Project [GISP]), підтримувана CDC, покликана здійснювати моніторинг сприйнятливості N. gonorrhoeae до антибіотиків; функціонує з 1986 р. За період з вересня по грудень 2011 р. спеціалісти CDC і п’ять зовнішніх дослідників GISP проаналізували тенденції чутливості до антимікробних засобів N. gonorrhoeae за звітами GISP, що датуються по серпень 2011 р., для прийняття рішення стосовно оновлення нинішніх рекомендацій CDC щодо лікування неускладнених форм гонореї. Раз на місяць гонококові уретральні ізоляти, взяті від чоловіків, які відвідували клініки при підозрі на наявність венеричних хвороб (близько 6 тис. ізолятів щороку), перевіряли на чутливість до антибіотиків. Для цього оцінювали такий показник, як мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) антимікробного препарату, яка пригнічує видимий ріст бактерій в лабораторних умовах. Чутливість N. gonorrhoeae до цефіксиму не визначали у 2007-2008 рр., оскільки вищезгаданий препарат на той момент на фармринку США тимчасово був відсутній. Критерії резистентності до цефіксиму і цефтріаксону не були сформульовані Інститутом клінічних та лабораторних стандартів (Clinical Laboratory Standards Institute, CLSI). Представники CLSI вважають, що в ізолятів з МІК цефіксиму і цефтріаксону ≥ 0,5 мкг/мл знизилася чутливість до цих препаратів. У 2006-2011 рр. у 15 (0,1%) ізолятів знизилася чутливість до цефіксиму (у всіх МІК становила 0,5 мкг/мл), у т.ч. у дев’яти (0,2%) – в 2010 р. і в одного (0,03%) – протягом січня-серпня 2011 р. Із 15 ізолятів 12 належали чоловікам, які мали секс з чоловіками, 12 і 3 – пацієнтам із Заходу і Середнього Заходу США відповідно. У жодного з ізолятів не було виявлено зниження чутливості до цефтріаксону. МІК цефіксиму ≥ 0,25 мкг/мл і цефтріаксону ≥ 0,125 мкг/мл були прийняті за підвищені. CLSI не визначив критерії резистентності до азитроміцину; на думку експертів CDC, зниження чутливості до цього антибіотика спостерігалося при його МІК ≥ 2,0 мкг/мл.

Показник ізолятів з підвищеною МІК цефіксиму (≥ 0,25 мкг/мл) підвищився з 0,1% у 2006 р. до 1,5% у січні-серпні 2011 р. На Заході США він зріс з 0,2 до 3,2% відповідно. Загальнонаціонально серед чоловіків, які мають одностатеві сексуальні стосунки, кількість ізолятів з підвищеною МІК цефіксиму збільшилася з 0,2% в 2006 р. до 3,8% в 2011 р. У 2011 р. більше число ізолятів з підвищеною чутливістю до цефіксиму виявлено у чоловіків-гомосексуалістів порівняно з тими, які займаються сексом виключно з жінками, незалежно від регіону проживання.

Згідно з керівництвом CDC з лікування інфекцій, що передаються статевим шляхом (2010), рекомендовано призначати азитроміцин і доксициклін разом з цефалоспорином для купірування гонореї.

Відсоток ізолятів зі стійкістю до тетрацикліну (МІК ≥ 2,0 мкг/мл) був стабільно високим – зріс від 20,6% у 2006 р. до 21,6% у 2011 р.; відсоток ізолятів зі зниженою чутливістю до азитроміцину (MIК ≥ 2,0 мкг/мл) залишався низьким – від 0,2 до 0,3% відповідно. Серед 180 ізолятів, зібраних протягом 2006-2011 рр., зафіксовано підвищення МІК цефіксиму; з них у 139 (77,2%) продемонстрована резистентність до тетрацикліну і тільки в одного (0,6%) – до азитроміцину.

Застосування цефтріаксону при одноразовому внутрішньом’язовому введенні дозою 250 мг забезпечує його високий і сталий бактерицидний рівень у крові і є високоефективним у лікуванні гонококової інфекції при різній анатомічній локалізації захворювання. Клінічні дані на користь призначення цефтріаксону дозою> 250 мг недоступні. Пероральний прийом 400 мг цефіксиму не забезпечує ні високого, ні стійкого бактерицидного рівня цього препарату в крові на відміну від внутрішньом’язового введення 250 мг цефтріаксону. Крім того, він демонструє обмежену ефективність при лікуванні фарингеальної гонореї.

Експерти CDC висловлюють припущення, що зростання МІК цефіксиму скоро призведе до зниження ефективності цього антибіотика при терапії урогенітальної гонореї. Оскільки цефіксим стає менш ефективним, подальше його використання може прискорити виникнення резистентності до цефтріаксону – препарату в ін’єкційній формі з високою безпечністю і хорошою переносимістю. Він є останнім рекомендованим цефалоспорином, що проявляє високу ефективність в одноразовій дозі у пацієнтів з гонореєю при різній локалізації інфекції. Підтримання ефективності цефтріаксону якомога довше є критичним. Таким чином, CDC не рекомендує рутинно застосовувати цефіксим як препарат першого ряду для лікування гонореї в США.

З огляду на дані стосовно інших мікроорганізмів, у яких швидко виробилася стійкість до протимікробних препаратів, існує доказова теоретична база щодо доцільності комбінованої терапії з використанням двох антибіотиків з різними механізмами дії для підвищення ефективності лікування та потенційної затримки виникнення і розповсюдження резистентності до цефалоспоринів. Таким чином, рекомендовано застосовувати другий антимікробний препарат – азитроміцин 1 г одноразово перорально або доксициклін 100 мг per os 2 рази на добу протягом 7 днів разом з цефтріаксоном. Вибір на користь азитроміцину як другого антимікробного препарату є більш прийнятним через зручність застосування і кращий комплаєнс: терапія однією дозою; істотно вища поширеність стійкості N. gonorrhoeae до тетрацикліну, ніж до азитроміцину, серед GISP-ізолятів, зокрема штамів з підвищеною МІК цефіксиму.

Рекомендації В начало статьи

Для лікування неускладненої урогенітальної, аноректальної і фарингеальної гонококової інфекції CDC рекомендує призначати комбіновану терапію з одноразовим внутрішньом’язовим введенням 250 мг цефтріаксону + разової дози 1 г азитроміцину перорально або 100 мг доксицикліну перорально 2 рази на день протягом 7 діб (табл.).


Таблиця. Оновлені рекомендовані режими лікування гонококової інфекції

Нозологія

Призначення

Неускладнена гонококова інфекція шийки матки, уретри і прямої кишки

Рекомендований режим: цефтріаксон 250 мг одноразово внутрішньом’язово + азитроміцин 1 г одноразово перорально або доксициклін 100 мг перорально 2 рази на день протягом 7 діб*

Альтернативний режим:

  • за неможливості застосування цефтріаксону: цефіксим 400 мг в одній пероральній дозі + азитроміцин 1 г одноразово перорально або доксициклін 100 мг перорально 2 рази на день протягом 7 діб* + тест контролю ефективності терапії через 1 тиж
  • за наявності у пацієнта тяжкої алергії до цефалоспоринів: азитроміцин 2 г одноразово per os + тест контролю ефективності лікування через 1 тиж

Неускладнена гонококова інфекція глотки

Рекомендований режим: цефтріаксон 250 мг одноразово внутрішньом’язово + азитроміцин 1 г одноразово перорально або доксициклін 100 мг перорально 2 рази на день протягом 7 діб*

*У зв’язку з високою поширеністю резистентності до тетрацикліну у GISP-ізолятів, зокрема з підвищеною МІК цефіксиму, використання азитроміцину як другого антимікробного препарату є більш доцільним.

 

При діагностуванні у пацієнта персистуючої гонорейної інфекції після проходження курсу рекомендованої комбінованої терапії слід виконати культуральне дослідження відповідних клінічних зразків і фенотипічний тест на чутливість ізолятів N. gonorrhoeae до антибактеріальних препаратів за допомогою методів дискової дифузії або розведення агару.

У теперішній час дані щодо проведення вищезгаданого тесту на основі ампліфікації нуклеїнових кислот для ідентифікації генетичних мутацій, асоційованих з резистентністю N. gonorrhoeae, є обмеженими. Тест контролю ефективності лікування необхідно проводити через 1 тиж після повторного курсу терапії. При цьому лікар повинен переконатися, що у статевих партнерів пацієнта за попередні 60 днів було проведено належне культуральне дослідження і лікування.

У разі коли цефтріаксон не може бути застосований для лікування урогенітальної або ректальної гонореї, існують два альтернативні терапевтичні варіанти:

1) цефіксим 400 мг перорально + азитроміцин 1 г перорально або доксициклін 100 мг 2 рази на добу per os протягом 7 днів;

2) азитроміцин одноразовою дозою 2 г перорально, якщо цефтріаксон не можна призначити через розвиток сильної алергії.

Якщо хворому на гонорею проводять лікування за альтернативною схемою, йому слід через 1 тиж після закінчення терапії виконати тест контролю її ефективності в ураженій анатомічній ділянці. Тест контролю ефективності лікування в ідеалі повинен включати методи культурального посіву або ампліфікацію нуклеїнових кислот на N. gonorrhoeae (за недоступності культурального дослідження). Якщо результати тестування методом ампліфікації нуклеїнових кислот позитивні, всі зусилля повинні бути спрямовані на виконання культурального підтверджуючого дослідження. При позитивному посіві необхідно виконати фенотипічний тест на чутливість ізолятів N. gonorrhoeae до антибактеріальних препаратів. У пацієнтів з неуспішним лікуванням за альтернативною схемою рекомендовано призначити цефтріаксон 250 мг однією дозою внутрішньом’язово і азитроміцин одноразовою дозою 2 г перорально. Також таким особам слід надати консультацію щодо передачі інфекційних захворювань.

Для всіх хворих на гонорею важливо, аби їхні статеві партнери за попередні 60 днів були обстежені та проліковані за рекомендованим режимом. Якщо гетеросексуальний партнер пацієнта не може пройти діагностику і лікування своєчасно, йому необхідно призначити терапію за прискореною схемою, використовуючи комбінацію пероральних антибактеріальних препаратів – цефіксим 400 мг + азитроміцин 1 г.

Наразі у лабораторіях США виділення N. gonorrhoeae при культуральному дослідженні різко обмежується у зв’язку з широким упровадженням тестування методом ампліфікації нуклеїнових кислот для встановлення діагнозу «гонорея». Проте культуральний посів все ж таки необхідно проводити для моніторингу тенденцій виникнення і поширення антимікробної резистентності та визначення чутливості гонококів при призначенні повторного курсу лікування після попередньої невдачі.

Лікування хворих на гонорею із застосуванням найбільш ефективних препаратів буде обмежувати передачу інфекції, запобігатиме розвитку її ускладнень і, ймовірно, уповільнить темпи виникнення антибіотикорезистентності. При цьому варто очікувати на появу стійкості N. gonorrhoeae до цефалоспоринів, у т.ч. цефтріаксону. Реінвестування в реалізацію заходів з профілактики та контролю за захворюваністю на гонорею є виправданим. Найближчим часом необхідно розробити нові підходи в лікуванні цієї категорії пацієнтів.

 

Огляд підготувала Марина Малєй

Centers for Disease Control and Prevention. Morbidity and Mortality Weekly Report. Update to CDC’s Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010: Oral Cephalosporins No Longer a Recommended Treatment for Gonococcal Infections, 2012/61(31); 590-594

 

В начало статьи

 

Поділитися з друзями: