Мікробіота. Людина. Дисбактеріоз. Бактеріальні пробіотики. Правда та міфи

сторінки: 65–69

Андрух В.С. міська дитяча лікарня, м. Долина, Івано-Франківська область

[*]

 

Усе вже сказано, але оскільки ніхто не розуміє, доводиться повторювати знову і знову.

Ремі де Гурмон

 

У всіх природних екосистемах, чи то організм людини, чи то тварини, у повітрі, грунті, водоймі тощо мікроорганізми співіснують у вигляді багатовидових симбіотичних угруповань із різним механізмом біологічної активності. Це дає змогу формувати взаємовигідні відносини між окремими їх компонентами і наділяти мікробну спільноту високою життєстійкістю та конкурентною здатністю у боротьбі за життєвий простір і їжу.

Матеріальна основа еволюційного становлення Нomo sapiens формувалася за участю мікроорганізмів. Їхня роль і значення демонструються не тільки самим фактом наявності в геномі людини попередників ендогенних ретровірусів та існування в ньому «тіньової» частини як можливого «сховища» інших вірусів, але й прямою участю мікроорганізмів у впливі на всі аспекти життя людини – від обмінних, метаболічних, пластичних до нейрогуморальних, психологічних і соціальних процесів. Так, для людини характерні розумова діяльність, мова, мораль і гуманізм, культура та ще багато інших якостей, що відрізняють її від тварин. Усі ці ознаки пов’язані з мозком і його діяльністю. Але хто доставляє до мозку інформацію, хто дає сигнал для реалізації тої чи іншої поведінки? Можливо, саме мікроорганізми є тим регулятором, який керує не тільки соматичними реакціями, а й усією життєдіяльністю організму людини? Якщо це так, то очевидно, що невеликі розміри і, здавалося б, просту будову бактерій і вірусів слід розглядати як прояв складності й одночасно витонченої завершеності. Виникнувши3,5 млрд років тому, мікроорганізми внаслідок своєї еволюції і природного відбору створили для себе ідеальне середовище проживання у Нomo sapiens, але можуть легко обходитися і без нього завдяки здатності завойовувати та освоювати нові екологічні ніші [2]. Людина ж не може жити без мікробіоти, про що детально буде сказано нижче.

Сьогодні переконливо доведено, що на одну особу припадає понад 600 видів мікроорганізмів. Вони представляють 17 сімейств та 45 родів, а їхня загальна маса становить 3-4 кг. Це на 1-2 порядки більше, ніж клітин людського організму! Поширення мікробних клітин в організмі нерівномірне. Найбільше їх у шлунково-кишковому тракті (ШКТ), зокрема у товстій кишці (60%),15-16% мікробів живуть у верхніх дихальних шляхах, 15-20% – заселяють шкірні покриви, ще 9-10% – мешкають у статевих органах жінки. У цих місцях мікроби існують у вигляді біоплівок, ланцюгів, мікроколоній. При цьому вони поводяться не як сукупність окремих мікроорганізмів, а утворюють цілісні структури. Для цих структур характерним є не тільки виступати як невидимий орган людського організму, але й регулювати свої поведінкові реакції.

Рисунок. Біоплівка на стінці кишечника.Електронна мікроскопія

Завдяки таким сучасним метагеномним технологіям, як високопродуктивне паралельне секвенування ампліфікованих генів 16S рРНК, повне секвенування генів мікроорганізмів за допомогою генетичних платформ, а також завдяки методам геносистематики вдалося досягнути значного прогресу у вивченні складу, функціонування мікробіоти та її значення для життєдіяльності організму людини. Дослідження демонструють, що мікробна спільнота має свою форму, структуру та можливість створювати сприятливі умови для ефективного перебігу обмінних процесів, обмінюватися інформацією та володіє іншими функціями, що свідчить про складність її організації. Підтвердженням цього є те, що, об’єднавшись у багатоклітинні асоціації, мікроби набувають властивостей багатоклітинного органа, якому властива складна багаторівнева «соціальна» організація, коли «воля індивідуума» (однієї клітини) підкоряється «волі колективу» (колонії) [2, 8].

Щодо складу, форми і структури мікробних колоній відомо, що в безпосередньому адгезивному контакті з епітелієм і міжворсинчастим простором пошарово розміщені: строгі анаероби (біфідобактерії, бактероїди); факультативні анаероби (кишкова паличка, стрептокок); аероби (стафілококи, клостридії, цитробактер, ентеробактер, протей, клебсієли, псевдомонас тощо). Разом з епітеліоцитами та іншими структурами (мікропорожнини з повітрям, «балки» з клітинних тяжів, відкриті канали, часто заповнені водою, кислі мукополісахариди, муцин, імунні клітини та ін.) вони становлять біополімерний матрикс – так звану приепітеліальну біоплівку (рис.).

Феноменальний винахід природи – приепітеліальна плівка – вистилає всі слизові оболонки, має не тільки дуже велику площу, але й характеризується багатофункціональністю. Це потужний біологічний заслін, який запобігає колонізації епітелію патогенними мікроорганізмами і транслокації їхніх клітин і токсинів у внутрішнє середовище організму [11].

Не менш важливим є те, що особливу стійкість системи «мікробіота – людина» забезпечує склад мікрофлори, який генетично зв’язаний всередині біоплівки і є суворо специфічним на штамовому рівні для кожного індивідуума. Вважають, що мікробіота кожної конкретної людини індивідуально специфічна, генетично детермінована і, можливо, певним чином успадковується. У цю систему не можна «імплантувати» чужорідний штам [3]. Наприклад, достеменно відомо, що мікробний пейзаж африканців, австралійців, канадців і навіть західноєвропейців відрізняється від такого українців. Усе це дуже важливо в практичному плані, про що буде йти мова далі.

Складний процес біоконструювання приепітеліальної плівки починається з моменту порушення цілісності навколоплідних оболонок та при проходженні плода через пологові шляхи, під час якого організм дитини колонізується мікрофлорою матері, передусім лактобацилами піхви. Далі, в процесі життя, організм новонародженого колонізується лакто- і біфідобактеріями та умовно- патогенною мікрофлорою матері, інших членів родини, медичного персоналу, навколишнього середовища. Цей природний механізм, спрямований на фізіологічну колонізацію новонародженого з перших хвилин життя материнською мікрофлорою, є необхідним етапом становлення мікробіоценозу, який здійснює захисну, системну та місцеву імунну, вітаміносинтезувальну та інші життєво важливі для організму функції. Після такої первинної колонізації індивідуальна мікрофлора ШКТ залишається постійною протягом усього життя, а імунна система організму «навчається» розпізнавати всі види бактерій, набутих у ранньому віці, й бути толерантною до них [13]. Заключна фаза формування біоценозу починається з 1,5-2-річного віку, триває все життя і залежить від умов життя людини, харчування, якості питної води, гігієнічних навиків, супутніх захворювань, прийому ліків тощо.

Крім уже переліченої флори, у порожнині кишечника людини є ще й інші різноманітні мікроорганізми, які безпосередньо формують фекальну масу і яких у жодному разі не можна ототожнювати зі складною біосистемою – приепітеліальною плівкою. Бактеріологічне дослідження фекальної мікрофлори також жодним чином не відображає тих процесів, що відбуваються не тільки у біоплівці, а й у самих фекальних масах. Вони є відходами травних процесів, транзиторної мікрофлори, метаболітів мікроорганізмів приепітеліальної плівки, тобто всього, від чого людський організм звільняється 1-2 рази на 1-2 доби. Звідси і критичне ставлення до бактеріологічного обстеження калу, де із 600 видів бактерій виділяють лише 10-15. Таке виділення не має ніякої інформативної цінності. З цього логічно випливає, що на підставі бактеріологічного дослідження фекальної мікрофлори такий «клініко-мікробіологічний стан», як так званий дисбактеріоз (синонім – дисбіоз), за самим визначенням не може бути діагнозом і тим більше причиною для лікування.

Тим не менше діагноз «дисбактеріоз» встановлюється з народження дитини при змінах кольору, консистенції калу або частоти дефекації, при метеоризмі, симптомах діареї, закрепах, алергії, інфекційних та шкірних захворюваннях, незважаючи на те що встановлення такого діагнозу є юридично неправомірним, оскільки його немає у МКХ-10. Зрозуміло, що при найрізноманітніших ситуаціях може виникати певний дисбаланс мікрофлори, але завдання лікаря полягає не в пошуку так званого дисбактеріозу на підставі формального, часто одноразового мікробіологічного аналізу калу, а в точній нозологічній діагностиці, зокрема з використанням сучасних методів дослідження біоценозу (метод газової хроматографії із мас-спектрометрією, мікробіологічне дослідження аспірату кишкового соку тонкої кишки, дихальний тест із лактозою, знаходження ділянки розширення тонкої кишки при рентгенографічному дослідженні ШКТ тощо) [9, 10]. На жаль, поширене на пострадянському просторі трактування дисбактеріозу як нозологічної одиниці призводить до недооцінювання та недостатнього діагностування запальних, алергічних, вроджених патологій, як-от: інфекційні, паразитарні та грибкові захворювання. Зокрема, це ротавірусна інфекція, антибіотикоасоційована діарея, різні види мальабсорбцій, вади розвитку кишкового тракту та навіть функціональні порушення з боку ШКТ, пов’язані з прийомом препаратів, що мають прокінетичну дію (сумамед [азитроміцин], клавунат [амоксицилін + клавуланова кислота] та ін.) [1, 3, 7, 13, 18]. Усе це призводить до псевдолікування та поліпрагмазії, складовою частиною якої є стандартне масове застосування пробіотиків.

До пробіотиків належать фармацевтичні препарати, біологічно активні добавки до їжі, спеціальні харчові продукти, які містять живі бактерії «лікувальної» мікрофлори. При природному введенні вони повинні позитивно впливати на фізіологічні, біохімічні, імунні реакції організму людини через оптимізацію і стабілізацію функцій його нормальної мікрофлори [5]. З доступної нам вітчизняної літератури довідуємося, що мікроорганізми, які входять до складу пробіотиків (біфідобактерії, лактобактерії, ешерихії, ентерококи, апатогенні представники родів Bacillus, Aerococcus i Saccharomyces):

  • «сприяють» формуванню оптимального імунобіологічного гомеостазу в системі мати – плацента – плід;
  • «оптимізують» постнатальну адаптацію дітей раннього віку;
  • «корисні» для ерадикації Нelicobacter рylоri і лікування захворювань ШКТ, для лікування й профілактики атопічного дерматиту;
  • «запобігають» ротавірусній інфекції та антибіотикоасоційованій діареї;
  • «протистоять» гострим респіраторним вірусним та іншим вірусним інфекціям, що сприяє швидшій інволюції симптомів захворювання [12].
Загальна ж ідея застосування пробіотиків зводиться до штучного заселення кишечника живими представниками мікрофлори, які повинні витіснити хвороботворні штами і відновити нормальний мікробіоценоз. Та ці сумнівні твердження аж ніяк не узгоджуються із сучасною концепцією доказової медицини, яка грунтується на результатах численних серйозних рандомізованих плацебо-контрольованих порівняльних досліджень, а більше нагадують сентенції у галузі охорони здоров’я за радянських часів (розширити, звузити, поглибити, підняти, сприяти...) з її емпіричними медичними знаннями.

На широких теренах пострадянського простору бактеріальні пробіотики теж широко застосовуються для лікування різних захворювань. Масштаби «пробіотикоманії» можна собі уявити на підставі таких цифр: із 836 респондентів 75,2% лікарів у своїй повсякденній роботі використовують ці біопрепарати. Найбільше це стосується інфекціоністів (88,5%), менше – педіатрів (73,4%) та терапевтів (69,9%) [6]. Середня ціна однієї упаковки пробіотика становить 50-70 грн. А всього курсу лікування? Тепер поставимо собі інше риторичне запитання: чому на нас, практичних лікарів та населення, зі шпальт наукових журналів та інших засобів масової інформації йде шквал замовних статей на цю тему? Натомість медицина розвинутих країн ставиться до питання пробіотиків дуже обережно. У серйозних фармакологічних посібниках інформації про них практично немає.

Заперечуючи наведені вище аргументи на користь пробіотиків, коротко нагадаємо, що:

  • імунологічний гомеостаз дитини формується отриманням через плаценту ІgG, виробленого в організмі матері, у відповідь на антигени, з якими жінка контактувала протягом свого життя;
  • постнатальну адаптацію оптимізують імунологічний статус дитини (ІgA, ІgM), грудне вигодовування, умови догляду та проживання; для ерадикації Н. рylоri та лікування інших захворювань ШКТ і профілактики атопічного дерматиту використовуються фармакологічні засоби, ефективність яких доведена доказовою медициною (антибіотики, антациди, інгібітори протонної помпи, антигістамінні препарати, специфічна гіпосенсибілізація тощо);
  • ротавірусній інфекції запобігає щеплення вакциною ротарікс, а розвитку антибіотикоасоційованої діареї можна уникнути при раціональному застосуванні антибіотиків; лікується ж вона ванкоміцином і/або метронідазолом;
  • гострим респіраторним вірусним та іншим вірусним інфекціям протистоять специфічні та неспецифічні методи профілактики та лікування (вакцинація, противірусні препарати), протиепідемічні заходи.

Що стосується конкретних препаратів бактеріальних пробіотиків, то відповідно до сучасного рівня знань «лікувальні» бактерії не можуть колонізувати кишечник, навіть тимчасово. Тобто вони не здатні адгезуватися до поверхні кишкового епітелію або зв’язуватися з глікопротеїнами слизу. Людський організм має багато способів протистояння цьому явищу завдяки природним бар’єрам. Це, зокрема, шлунковий сік з його ферментною системою і кислим середовищем. Потім на мікроби діє вже лужне середовище кишечника та його сік, що містить потужні протеолітичні ферменти та жовчні кислоти [3, 7]. Так, при проведенні рандомізованих подвійних плацебо-контрольованих досліджень після введення добровольцям природним шляхом «корисних» бактерій виявити їх у тонкій кишці не вдалося. Не змінився також склад кишкової флори у порівнянні з контрольною групою. Використання інших способів введення пробіотиків, зокрема ректального, можливо, мало б сенс, але тут є небезпека інфікування людини патогенними мікроорганізмами, включаючи ВІЛ-інфікування. Цю процедуру також не виконують при діареях та захворюваннях прямої кишки [18, 19].

Припустимо, що якась частка так званих корисних бактерій подолала всі бар’єри і прорвалася до «точки прикладання» – приепітеліальної плівки. Для того щоб приєднатися до неї, їм потрібні спеціальні рецептори. Та, як відомо, бактерії, вирощені штучно, не мають генетично зумовленої можливості для потрапляння в приепітеліальну плівку. Навпаки, вони є чужорідними для організму людини і будуть відторгнуті ним через біологічну несумісність. Звідси ще один висновок: нема жодного сенсу йти шляхом поліпшення бактеріальних препаратів, створюючи кислото-/лугостійкі штами мікробів, збільшуючи видове та симбіотичне різноманіття нормофлори, розробляючи мультикомпонентні пробіотики тощо. І річ тут не в поганій якості пробіотиків «другого», «третього», «n-ного» покоління, а в тому, що всі вони стають антигенами. У відповідь на це імунна система організму виробляє антитіла. Цей ефект дуже вдало використовують педіатри, коли призначають часто або тривало хворіючим дітям рибосомальну або бактеріолізатну вакцинацію (рибомуніл, респіброн, ІРС 19 та ін.) [15].

Отже, якщо ми розглядаємо мікробіоту кишечника як «невидимий орган», якщо визнаємо генетичну детермінованість мікробіоти, то як з погляду законів біології можна говорити про те, що чужорідні для людини техногенні бактерії можуть прижитися в ній? Єдине їхнє місце – у фекаліях, а роль – транзитна!

У назві статті немає одного з ключових слів – про ускладнення при призначенні бактеріальних пробіотиків. Вважається, що пробіотики нешкідливі. Однак описані випадки тяжких ускладнень у дорослих при застосуванні препаратів на основі лактобацил, зокрема розвитку абсцесу печінки і септичного ендокардиту. У 2005 р. було опубліковано повідомлення про два випадки сепсису у дітей, викликаного застосуванням Lасtobacillus GG [12]. В окремих випадках при введенні лактобацил виявлено розвиток ендокардиту, менінгіту, пневмонії, а у пацієнтів із порушеною функцією імунної системи – бактеріємії. Спостерігалися внутрішньолікарняні епідемії, викликані стійким до ванкоміцину Enterococcus faecium, що стало причиною смерті у 73% випадків [16, 17]. Можливо, через недосконалу статистику та інші мотиви у нашій країні ускладнення після застосування пробіотиків не описуються.

Є ще один замовчуваний чинник, суть якого полягає в тому, що при введенні бактеріального пробіотика й антибіотика перший повинен бути резистентним до другого. Проте є дані про перенесення плазмід з Lасtobacillus rеuteri наЕ. faecium, а також навпаки. Інфікування Е. faecium становить собою небезпеку, тому що в багатьох його штамах є плазміди з генами, які зумовлюють резистентність до різних антибіотиків. Так, були описані випадки виникнення епідемій, викликаних мультирезистентним Е. faecium, здатним передавати резистентність до ванкоміцину [16, 17].

За останні десятиліття знання про взаємовідносини системи мікробіота – людина переживають серйозну еволюцію і вступають у протиріччя з псевдонауковими розробками щодо питань дисбактеріозу, його діагностики та лікування бактеріальними пробіотиками. Настає час переосмислення цієї проблеми так, як уже відбулося переосмислення ставлення до імуностимуляторів/імуномодуляторів, тканинних препаратів (ФІБС [розчин відгону лиманної грязі], екстракт алое), вітамінів для парентерального застосування, призначення антигістамінних препаратів та препаратів кальцію при застосуванні антибіотиків тощо. Вивчення ефективності цих препаратів перед застосовуванням їх у широкій практиці потребує проведення добре спланованих рандомізованих подвійних сліпих досліджень.

Сьогодні вчені ще не отримали достовірних даних, які б вказували на те, що певний бактеріальний пробіотик є ефективним засобом у профілактиці або лікуванні ряду захворювань. Також необхідні детальні дослідження щодо ризику ускладнень та передачі резистентності до антибіотиків, що в перспективі може призвести до непоправних наслідків. Отже, практичним лікарям залишається перебороти нав’язані хибні стереотипи щодо теми «дисбактеріоз – бактеріальні пробіотики» та набратися сміливості обмежити або й не використовувати їх у своїй повсякденній практиці.

 

Література

1. Аряев Н.Л., Циунчик Ю.Г. О необходимости некоторых терминологических уточнений и изменений в педиатрии // Современная педиатрия. – 2006. – № 1. – С. 15-16.

2. Богадельников И.В. Кто ты есть, человек? // Новости медицины и фармации. – 2012. – № 7 (409). – С. 19-21.

3. Богадельников И.В. Дисбактериоз – желаемое и действительное // Новости медицины и фармации. – 2011. – № 6 (357).

4. Ванденплас И. Использование пробиотиков в клинической практике. Миф и реальность // Брюссельский университет, Бельгия.

5. Гришель А.И., Кишкурко Е.П. Пробиотики и их роль в современной медицине // Вестник фармации. – 2009. – № 6. – С. 15-16.

6. Захарченко С.М. Представления врачей о современных пробиотиках // Соnsilium medicum. – 2011. – № 8. – С. 51-56.

7. Маянский А.И. Дисбактериоз: иллюзии и реальность // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2000. – № 2. – С. 61-64.

8. Осипов Г.А. Невидимый орган – микрофлора человека / Эл. pесурс: www.rusmedserv.com/microbial/invisibleorgan.htm#b6

9. Осипов Г.А., Парфенов А.И., Верховцева Н.В. и др. Клиническое значение исследования микроорганизмов слизистой оболочки кишечника культурально-биохимическим и хромато-мас-спектрометрическими методами // Эксп. клин. гастроэнтерология. – 2003. – Т. 4 –С. 59-67.

10. Осипов Г.А., Федосова Н.Ф., Лядов К.В. Количественный in situ микробиологический анализ по липидным маркерам в биологических жидкостях с использованием метода газовой хроматографии – мас-спектрометрии // Здравоохранение и медицинские технологии. – 2007. – № 5. – С. 20-23.

11. Олескин А.В., Ботвинко И.В., Цавкелова Е.А. Колониальная организация и межклеточная коммуникация у микроорганизмов // Микробиология. – 2000. – № 3. – С. 309-327.

12. Пробиотики: клиническое применение и доказательства еффективности. По материалам V Конгресса педиатров Украины.

13. Сапа Ю.С. Дисбактериоз. Болезнь, которой не существует // Эл.ресурс: www.rusmg.ru/php/contents.php? id=706

14. Урсова Н.И. Особенности формирования микробиоценоза у грудных детей и дисбактериоз кишечника // Соsilium medicum – 2005 – № 2.

15. Bene M., Kahl L., Perruchet A. et al. Bacterial lisates and ribosomes as induced of specific immune response a comparative study // Seand. J. Immunol. – 1993. – Vol. 38. – P. 496-499.

16. Boyce Y.M. et al. Outbreak of multidrugresistant Еnterococcus faecium with transferable van B class vancomycin resistance // Journal of clinical microbiology. – 1994. – Vol. 32 – P. 1148-1153.

17. Edmond M.B. et al. Vancomycin-resistant Еnterococcus faecium bacteremia. Risk factors for infecnion // Clinical infectious diseases. – 1995. – Vol. 20. – P. 1126-1138.

18. Elmer G., Moyer K., Vega R., Surawicz C., Collier A., Hooton M., McFarland L. Pharmacokinetic studies of Sacharomyces boulardii in patients with HIV-related chronic diarroea in healthy volunteers // XIX International Congress on microbial ecology and disease. Rome. September 1821 (abstract book).

19. Nielsen O., Jorgensen S., Pedersen K., Justesen T. Microbiological evaluationof jejunal aspirates and faecal samples after oral administration of bifid bacteria and lactic acid bacteria // Journal of Applied Bacteriology. – 1994. – № 76 – P. 469-474.

20. Vanderhof I.A., Young R.C. Пробиотики в педиатрии / Человек и лекарство – Украина // Национальный медицинский Интернет-конгресс.

* Стаття вперше опублікована в журналі «Рациональная фармакотерапия», 2013, № 3. Мікробіота – сукупність мікрофлори. Плазміди (епісоми) – позахромосомні частинки ДНК, здатні до самореплікації; часто містять істотні для життя гени, наприклад гени резистентності до антибіотиків та інших токсичних речовин; притаманні бактеріям, рідше евкаріотам (наприклад дріжджам).

 

В начало статьи

 

Поділитися з друзями: