Вплив варикоцеле на чоловічу репродуктивну функцію

сторінки: 35–42

Гаврилюк А.М. к.б.н., доцент Чоп’як В.В., док.мед.н., професор, завідувач кафедри Кріль І.Й. Ломіковська М.П. кафедра клінічної імунології та алергології Наконечний А.Й. док.мед.н., професор Наконечний Й.А. кафедра дитячої хірургії, ортопедії та травматології, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького М. Курпіш , професор завідувач відділу > відділ імунобіології, репродукції та стовбурових клітин, Інститут генетики людини Польської академії наук, м. Познань, Польща

 

Що ми знаємо про варикоцеле?

Варикоцеле як фактор ризику чоловічого непліддя

Механізми формування непліддя у пацієнтів з варикоцеле

Ефекти варикоцелектомії

Ще одна гіпотеза щодо формування непліддя при варикоцеле

Висновки

 

Варикоцеле – розповсюджене захворювання у чоловіків, що загрожує розвитком непліддя. Воно викликає у 35-40% випадків первинне непліддя та у 80% – вторинне.

Варикоцеле розвивається за рахунок сповільненого току крові та застою у семінофорних канальцях спермальної вени і має такі андрологічні прояви: втрата здатності яєчок до іпсилатерального росту та розвитку, біль і дискомфорт у ділянці статевих органів, знижена фертильність. Одним із доказів впливу варикоцеле на чоловічу фертильність є атрофія яєчок.

Існують різні теорії виникнення непліддя: дисбаланс між активними формами кисню та антиоксидантами в еякуляті; варикоцеле-залежне непліддя, асоційоване з цитокінами; пошкодження ДНК в сперматозоїдах; низький рівень тестостерону в сироватці; аутоімунітет.

У багатьох дослідженнях відзначали вплив варикоцеле на різні властивості сперматозоїдів, у т.ч. їх кількість, рухливість та морфологію. Густина еякуляту знижується в залежності від ступеня варикоцеле. Оскільки відсоток непліддя у чоловіків з варикоцеле є невисоким, посилення пошкодження сперматогоніїв при варикоцеле, ймовірно, асоційоване і з іншими кофакторами, наприклад формуванням антиспермальних антитіл. Сьогодні й досі триває дискусія, чи варто лікувати варикоцеле у субфертильних чоловіків.

Ключові слова: варикоцеле, параметри сперматозоїдів, цитокіни в крові, цитокіни в сім’яній рідині, непліддя, варикоцелектомія.

Сучасний стан здоров’я людини та імунної системи, яка виступає його потужним захисником, значною мірою залежить від факторів навколишнього середовища. Сильний і найчастіше руйнівний вплив ксенобіотиків на організм викликає збій у регуляції імунної відповіді та формування імунозалежних станів або навіть імунопатологічних синдромів. Репродуктивна функція людини, зокрема чоловіка, також надзвичайно тонко реагує на ці впливи. Тому на сьогоднішній день у клінічній практиці урологів та сексопатологів з’явилося таке поняття, як «імунозалежне чоловіче непліддя». Крім цього, ряд захворювань чоловічої статевої сфери, які раніше однозначно відносили до анатомічних вад, тепер трактують як результат порушення певних імунологічних механізмів. У таких хворих виявляють ознаки аутоімунітету, що накладає відбиток на вибір підходу до їх лікування. Варикоцеле є яскравим прикладом подібних порушень.

Пропонуємо вашій увазі літературний огляд сучасних матеріалів щодо етіології, імунопатогенезу, клінічних та імунологічних наслідків хірургічного лікування варикоцеле.

Що ми знаємо про варикоцеле? В начало статьи

Варикоцеле – це розповсюджене серед чоловіків захворювання, що виникає внаслідок розширення вен сім’яного канатика. Варикоцеле загрожує чоловікам непліддям: приблизно у35-40% пацієнтів з цим діагнозом виявляють первинне непліддя, а більше ніж у 80% – вторинне. Варикоцеле частіше розглядають як причину вторинного непліддя (за даними деяких авторів, до 70-80% випадків) [2, 30, 39, 48]. Ця хвороба відома здавна, проте механізми, які впливають на чоловічу фертильність, все ще залишаються нез’ясованими. У багатьох дослідженнях продемонстровано вплив варикоцеле на різні характеристики сперматозоїдів, у т.ч. їх кількість, рухливість та морфологію. Чим вищий ступінь варикоцеле, тим нижчою є густина еякуляту [9]. Варикоцеле – патологія, причетна до таких андрологічних порушень, як втрата здатності до іпсилатерального росту та розвитку яєчок, біль і дискомфорт у ділянці статевих органів, порушення плідної функції [23]. У пацієнтів з варикоцеле можуть мати місце біохімічні зміни в епідидимальній рідині, застій в інтернальній спермальній вені, підвищена температура в калитці, гіпоксія яєчок та ретроградний рух крові [8].

Патогенез варикоцеле є мультифакторіальним. Його можна охарактеризувати анатомічно, оскільки ліва яєчкова вена є довшою, ніж права. Ліва яєчкова вена закінчується у лівій ренальній вені, а права яєчкова вена – у верхній порожнистій вені. Різниця в діаметрах яєчкових та порожнистої вен спричиняє підвищення гідростатичного тиску вздовж лівої яєчкової вени, особливо якщо вона перебуває у вертикальному положенні. Відсутність або недостатність клапанів всередині внутрішніх спермальних вен (здебільшого лівих) відіграє певну роль в етіології варикоцеле [48].

Варикоцеле як фактор ризику чоловічого непліддя В начало статьи

Варикоцеле не виключає батьківства, але зв’язок між ним та функцією яєчок залежить від віку – з плином часу нормальні показники спермограми можуть погіршуватися. При варикоцеле можливе непліддя, яке характеризується оліго-, астено- і/або тератозооспермією, іноді – азооспермією. Воно може супроводжуватися підвищенням рівня фолікулостимулюючого гормона, що свідчить про суттєве пошкодження сперматогенного епітелію. У понад 40% пацієнтів з варикоцеле визначають антиспермальні антитіла (antisperm antibodies, ASA) [2].

Патофізіологічне підгрунтя варикоцеле-асоційованого непліддя залишається незрозумілим. Існує декілька причин непліддя у хворих на варикоцеле. Найбільш вірогідними видаються теорії дисбалансу між активними кисневими радикалами та антиоксидантами, цитокінова та гормональна.

Дисбаланс між активними кисневими радикалами та антиоксидантами

Непліддя, спричинене дисбалансом між активними кисневими радикалами та антиоксидантами у сім’яній рідині, проявляється формуванням оксидативного стресу та пошкодженням сперматозоїдів. Оксидативний стрес в еякуляті виникає при диспропорції між продукцією активних кисневих радикалів (супероксиданіони, пероксид водню, гідроксильні радикали, гідропероксидні радикали, оксид азоту) та їх знищенням антиоксидантами сім’яної рідини (супероксиддисмутаза, глутатіонпероксидаза, каталаза, сечова кислота, вітаміни С, Е, альбумін). Оксидативному стресу в сім’яній рідині надається велике значення як одному з основних факторів патогенезу дисфункції сперматозоїдів та пошкодження ДНК, що призводить до чоловічого непліддя. Утворення активних кисневих радикалів провокує формування оксидативного продукту 8OHdG, який найчастіше запускає механізм пошкодження ДНК у сперматозоїдах [12].

Рівень маркерів оксидативного стресу в еякуляті плідних та неплідних чоловіків з варикоцеле вивчався багатьма дослідниками. У результаті було встановлено, що у неплідних пацієнтів з варикоцеле спостерігався більш виражений оксидативний стрес у сім’яній рідині, ніж у плідних або неплідних чоловіків без варикоцеле. У неплідних пацієнтів на фоні варикоцеле також відмічався нижчий рівень антиоксидантів у сім’яній рідині, ніж у плідних чоловіків [48].

Існує ще й інший механізм формування непліддя при асоціації варикоцеле та оксидативного стресу, який грунтується на антагоністичному впливі кадмію на рівень цинку (антиоксиданту). Підвищений рівень кадмію у неплідних чоловіків з варикоцеле може знижувати антиоксидантну здатність сім’яної рідини. Нарешті, знижена експресія НО-ізоензиму-1 може посилювати вразливість тестикулярних гермінальних клітин до оксидативного пошкоджуючого впливу за наявності варикоцеле [40]. Оксидативний шлях, який патологічно активується у пацієнтів з варикоцеле, залишається недостатньо вивченим. Ще одним із механізмів його реалізації є компенсаторне вивільнення оксиду азоту у відповідь на тестикулярну венозну перевантаженість, асоційовану з підвищенням рівня малонового диальдегіду, що разом може спричиняти посилене перекисне окислення ліпідів та дефективний сперматогенез [4].

Порушення цитокінової регуляції при варикоцеле

Деякі дослідники вважають, що варикоцеле-залежне непліддя асоційоване з впливом цитокінів. Цитокіни, які в принципі регулюють запалення та імунну відповідь, є розчинними білками, котрі синтезуються клітинами імунної системи. Вони діють як ростові фактори та фактори диференціації, а також допомагають в узгодженні клітинних взаємодій за нормальних фізіологічних умов.

Еякулят чоловіка складається з різних клітин (сперматозоїди, епітеліальні клітини, лейкоцити) та сім’яної рідини. Остання містить білки та небілкові продукти, що синтезуються клітинами Сертолі, епідидимуса, сім’яних канальців, простати та додаткових статевих залоз. Також у сім’яній рідині наявні різні цитокіни (фактор некрозу пухлини α [TNF-α], інтерлейкіни [IL], трансформуючий фактор росту β [TGF-β] та ін.) та їх розчинні рецептори. Залежність репродуктивної функції від цитокінів є предметом багатьох досліджень. Цитокіни продукуються широким колом клітин у чоловічому репродуктивному тракті і діють в основному локально. Вони можуть синтезуватися в яєчках, епідидимусі та/або виділятися імунокомпетентними клітинами, що присутні навіть за відсутності запального процесу. Семінофорний епітелій виступає також джерелом різних прозапальних цитокінів. IL-1, IL-6 та TNF-α, які можуть діяти як ростові фактори сперматогенезу, були ідентифіковані у клітинах Сертолі та гермінальних клітинах. Деякі цитокіни можуть впливати на рухливість сперматозоїдів, їх життєздатність та можливість до пенетрації яйцеклітини. Для кращого розуміння функцій цих медіаторів у сім’яній рідині здорових і неплідних чоловіків потрібно визначати їх рівень і використовувати отримані результати в клінічній практиці [25].

Цитокіни можуть бути медіаторами оксидативного стресу та потенційно змінювати співвідношення оксиданти/антиоксиданти. Вони здатні модулювати прооксидантну та оксидантну активність у чоловічому репродуктивному тракті. Наприклад, IL-6 є мультифункціональним цитокіном, що виявляється у сім’яній рідині і результатом синтезу багатьох різних клітин. Прозапальний цитокін IL-6 та оксидативний стрес можуть взаємодіяти у патофізіологічному впливі на фертильність чоловіків з варикоцеле [29]. IL-1 відіграє важливу роль в аутокринній та паракринній регуляції нормальної тестикулярної функції. Z. Sahin et al. (2006) повідомили про підвищення експресії IL-1α у клітинах Лейдіга, Сертолі та сперматогоніях щурів-підлітків з експериментальним лівобічним варикоцеле і припустили, що IL-1α впливає на проліферацію як гермінальних клітин, так і незрілих клітин Лейдіга, а також модулює функції зрілих клітин Лейдіга та Сертолі [36]. IL-1 індукує виділення вільних кисневих радикалів у багатьох тканинах. Доведено, що підвищення експресії IL-1α у яєчках хворих на варикоцеле опосередковано спричиняє дисфункцію сперматозоїдів, оскільки викликає оксидативний стрес [39].

Рівень IL-6 суттєво вищий у пацієнтів з 3-м ступенем варикоцеле. Підвищений вміст IL-6 у сім’яній рідині асоціюється з порушенням показників спермограми в осіб з 2-3-м ступенем варикоцеле [43]. Визначення рівня IL-6 може допомогти у встановленні клінічного діагнозу чоловічого непліддя у хворих на варикоцеле [30].

Більшість отриманих результатів досліджень переконують, що соматичні тестикулярні клітини (Сертолі, Лейдіга, перитубулярні) при фізіологічно нормальних станах продукують такі цитокіни, як IL-1 та IL-6, що, крім інших функцій, ініціюють сперматогенез та дозрівання сперматозоїдів [17, 21, 31]. Експресія прозапальних цитокінів IL-1 та IL-6 видається важливим фактором, що бере участь у регуляції фертильності, як при експериментальному, так і при клінічному варикоцеле [30]. Рівень TNF-α має прямий вплив на сперматогенез та рухливість сперматозоїдів [33]. Вміст IL-1β та IL-10 в сім’яній рідині перебуває у взаємозалежності з репродуктивною здатністю чоловіка [38, 46].

Загалом біологічне значення ефектів цитокінів на сперматозоїди не з’ясоване. Встановлено, що в еякуляті практично здорових чоловіків міститься значна кількість цитокінів як про-, так і антизапального характеру, біологічні ефекти яких на локальному рівні забезпечують фертильний потенціал еякуляту. Індивідуальні коливання показників TNF-α, IL-6, IL-8/IL-17, IL-23 та TGF-β в еякуляті практично здорових чоловіків не впливають на макро- та мікроскопічні характеристики сперматозоїдів [1].

Вплив варикоцеле на стан ДНК у сперматозоїдах

Етіологія пошкодження ДНК у хворих на варикоцеле також є мультифакторіальною. Більшість дослідників категорично стверджують, що власне оксидативний стрес, аберантне ремоделювання (компактизація) хроматину та абортивний апоптоз в результаті можуть призводити до пошкодження ДНК у сперматозоїдах [6, 13, 35]. Інший механізм, за допомогою якого варикоцеле може індукувати пошкодження ДНК у сперматозоїдах, – це посилення апоптозу у яєчках. У пацієнтів з варикоцеле на апоптоз клітин у тканині яєчок впливають різноманітні ендогенні та екзогенні фактори. До них належить зміна концентрації внутрішньоклітинного кальцію, гіпоксія, зниження рівня андрогенів, експозиція до токсинів, підвищення вмісту апоптозного фактора IL-6 та інші гонадальні чинники [18, 28]. Тепловий шок (стрес) – основний шкідливий фактор щодо варикоцеле – індукує руйнування дволанцюгової будови ДНК, посилюючи денатурацію та дисфункцію її термолабільних білків, таких як ДНК-полімерази. Експресія генів та активація тестикулярних α-, β- та γ-ДНК-полімераз знижується у стресованих теплом культурах тканин [19]. Крім зниження здатності до проліферації гермінальних клітин, варикоцеле-асоційований апоптоз спричиняє чоловіче непліддя. Виявлено посилений апоптоз гермінальних клітин в експериментальній моделі лівобічного варикоцеле та зразках тканини яєчок з посиленою клітинною імунною відповіддю, викликаною варикоцеле [39]. Розчинний рецептор Fas у сім’яній рідині (sFas) може мати значення в індукції апоптозу у варикоцеле-асоційованих випадках [45]. У пошуку кращих маркерів чоловічого непліддя протягом останнього десятиріччя визначення ступеня інтеграції ДНК у сперматозоїдах визнано важливим біомаркером якості сперматозоїдів, який дає можливість виокремити чоловіків з непліддям.

Інші дослідники вважають, що етіологія пошкодження ДНК полягає в абортивному апоптозі. Апоптоз тестикулярних гермінальних клітин у нормі відбувається протягом усього життя чоловіка, оскільки він контролює надмірну клітинну проліферацію [12]. Результати нових досліджень тестикулярної тканини у пацієнтів з варикоцеле показали підвищений рівень апоптозу під час розвитку гермінальних клітин, внаслідок чого формується олігоспермія. До цього додають, що рівень апоптозу має тенденцію до зростання у сперматозоїдах хворих на варикоцеле порівняно зі здоровими чоловіками, оскільки апоптоз є потенційною причиною пошкодження ДНК у сперматозоїдах таких пацієнтів [26].

Дослідники з лабораторії Aitken запропонували двокрокову гіпотезу для пояснення феномену пошкодження ДНК у сперматозоїдах протягом сперматогенезу [7, 15]. Вчені показали, що «руйнівний» сперматогенез проявляється в продукції сперматозоїдів з пошкодженою протамінацією та поганою компактністю хроматину (перший крок). Порушення протамінації та компактизації хроматину посилює чутливість клітин (у т.ч. і тих, у яких невідповідно заміщуються протаміни гістонами) до оксидативного стресу (другий крок) та спричиняє дефективний сперматогенез. Морфологічно патологічний сперматогенез проявляється пошкодженням актину на голівках сперматозоїдів. Це результат дії кадмію, що наявний у високих концентраціях у чоловіків з варикоцеле [39].

Вік, чоловічі гормони та варикоцеле

Рівень сироваткового тестостерону є нижчим у пацієнтів старше 30 років з варикоцеле порівняно з більш молодими. Однак така тенденція не простежується у чоловіків без даного діагнозу, що свідчить про прогресивний незворотній вплив захворювання на функцію клітин Лейдіга [48]. Результати тестикулярної біопсії у пацієнтів з варикоцеле показали сповільнений сперматогенез із призупиненим дозріванням сперматозоїдів, відшарування сперматогенного епітелію, надлишок клітин Лейдіга, потовщення тубулярної базальної мембрани та стінок інтерстиціальних кровоносних судин зі звуженням люмінального простору, а також посилення відкладення фіброзної тканини в інтерстиції [31].

Лікування варикоцеле у неплідних чоловіків більш ефективне у підлітковому віці. У такому випадку в дорослому житті у них немає проблем з настанням вагітності у жінки [23].

Механізми формування непліддя у пацієнтів з варикоцеле В начало статьи

Механізми, за якими у чоловіків з варикоцеле розвивається непліддя, загалом залишаються невідомими. Дослідники пропонують такі гіпотези пошкодження сперматогенезу, як порушений ангіогенез, генетичні поломки та аутоімунітет. У результаті реалізації таких гіпотетичних механізмів виникають дефекти взаємодії сперматозоїд-цервікальний слиз, зменшується тривалість життя сперматозоїдів у жіночому генітальному тракті, порушується здатність сперматозоїда зв’язуватися з прозорою зоною яйцеклітини, знижується активність акрозину та здатність сперматозоїда до капацитації. У сперматозоїдах хворих на варикоцеле також виявлено низьку інтенсивність фосфорилювання тирозину, екзоцитоз акросоми, мікроделецію альфа-1 субодиниці кальцієвих канальців [39]. Помічено, що зовнішнє охолодження калитки асоціюється з покращенням параметрів сперматозоїдів [48].

Додатковим механізмом індукції чоловічого непліддя виступає рефлюкс адренальних та ренальних метаболітів назад у спермальну вену. Ці метаболіти можуть чинити руйнівну токсичну дію на яєчка [48]. Варикоцеле може викликати гіпоксію та пов’язане з нею порушення ангіогенезу [24]. Однак за допомогою венографії Y. Gat et al. (2006) виявили, що варикоцеле є білатеральною судинною хворобою, при цьому правосторонній венозний рефлюкс виявляється у 80% неплідних чоловіків з клінічно підтвердженим лівостороннім варикоцеле [20].

Атрофія яєчок, що часто асоціюється з варикоцеле, підтверджує негативний вплив даного захворювання на чоловічу фертильну функцію. У пацієнтів з лівостороннім варикоцеле середньостатичний об’єм лівого яєчка менший, ніж правого. J. Alukal et al. не знайшли жодної кореляції між ступенем варикоцеле та об’ємом яєчок. Проте немає чіткої асоціації між зменшенням об’єму яєчок і втратою плідної функції [4].

Ефекти варикоцелектомії В начало статьи

У мета-дослідженнях було показано, що після хірургічної корекції варикоцеле відбувалося покращення якості сперматозоїдів. Варикоцелектомія є загальноприйнятою урологічною процедурою при цій патології. Дане оперативне втручання може пригальмувати процес пошкодження ДНК, як було показано в дослідженні A. Jungwirth et al. [23]. У субфертильних чоловіків часто знаходять патологічні зміни у яєчках чи калитці, у 25% з них виявляють варикоцеле. Взаємозалежність між наявністю варикоцеле та субфертильністю не є підтвердженою і розглядається тільки як механізм, за допомогою якого варикоцеле впливає на плідність. Дискутується питання, чи варто лікувати варикоцеле у субфертильних чоловіків. Так, варикоцелектомія є найбільш поширеною операцією в плані лікування чоловічого непліддя. Однак результати такого лікування бували невдалими, з різним статистичним та клінічним ефектом; часто у чоловіків зберігалися такі параметри сперматозоїдів, як і перед операцією [43].

Протягом останніх десятиріч доцільність виконання варикоцелектомії є предметом дискусій. У недавніх рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях показано, що при проведенні варикоцелектомії у пацієнтів з клінічно вираженим варикоцеле, олігозооспермією та непліддям неясного генезу спостерігалася позитивна динаміка. Покращення показників сперматозоїдів у пацієнтів після варикоцелектомії порівняно з хворими без оперативного втручання було у співвідношенні 2,23, проте цей ефект не був статистично достовірним [23]. Зменшення оксидативного стресу та пошкодження ДНК після варикоцелектомії підтримує гіпотезу, що варикоцеле може індукувати оксидативний стрес у сім’яній рідині [48]. Оксидативний стрес причетний до варикоцеле-індукованого апоптозу гермінальних клітин. Посилення апоптозу гермінальних клітин є клінічно важливим. У чоловіків, які позитивно відреагували на варикоцелектомію, спостерігалися суттєво нижчі рівні апоптозу в біопсійному матеріалі з яєчок [10]. Отримані результати свідчать, що покращення після варикоцелектомії передбачає зниження рівня апоптозу [39].

Операція при варикоцеле асоціюється з покращенням параметрів сперматозоїдів та збільшенням числа спонтанних вагітностей. Однак ці дані залишаються контроверсійними. З одного боку, A. Mancini et al. дослідили тотальну антиоксидативну здатність сім’яної рідини після варикоцелектомії та не знайшли статистично вірогідного її зниження, що не свідчить на користь операції [27]. З іншого – A. Zini et al. повідомили, що варикоцелектомія асоційована з покращенням інтеграції ДНК та компактизації хроматину і може нормалізувати сперматогенез на стадії компактизації хроматину та стабілізації ДНК у сперматозоїдах [49]. У двох проспективних дослідженнях було підтверджено, що варикоцелектомія позитивно вплинула на пошкодження ДНК у сперматозоїдах, тим самим було продемонстровано зв’язок даної операції із суттєвим зниженням пошкодження ДНК у сперматозоїдах [42, 47].

У різних дослідженнях підтверджено тимчасові позитивні зміни в гістології яєчок після варикоцелектомії, покращення дозрівання гермінальних клітин, у т.ч. відсутність мейотичних порушень, та нормалізацію кількості клітин Лейдіга. Змін у тубулярній базальній мембрані та стінках інтестинальних судин не відмічено. Ці гістологічні зміни не є специфічними для варикоцеле, оскільки інформація щодо них стосувалася різних пацієнтів, дизайн досліджень був неінвазивним, а об’єкти дослідження відрізнялися за тривалістю варикоцеле, віком та іншими характеристиками, пов’язаними зі станом здоров’я [39]. A. Sadek et al. повідомили про суттєве підвищення патологічної конденсації хроматину в сперматозоїдах до варикоцелектомії, за допомогою якої його було скориговано [34].

Оскільки лише невелика частка чоловіків із варикоцеле є неплідними, на думку окремих вчених, властивий варикоцеле високий ступінь порушення сперматогенезу пов’язаний з іншими кофакторами [39].

Результати двох останніх метааналізів показали, що після варикоцелектомії спостерігається суттєве збільшення числа сперматозоїдів, покращення їх рухливості у неплідних пацієнтів за наявності клінічно вираженого варикоцеле [5, 29], а також підвищення частоти спонтанних вагітностей [3]. Ефективність цього хірургічного втручання було підтверджено при лікуванні клінічно більш вираженого (яке добре пальпується) або великого варикоцеле. Однак і при субклінічному варикоцеле встановлено післяопераційне покращення, а в ході численних досліджень продемонстровано позитивні зміни тестикулярної гістології та спермограми [41], що не залежало від місця розташування варикоцеле.

В епоху допоміжних репродуктивних технологій більшість урологів та андрологів дійшли висновку, що хірургічне лікування варикоцеле сприяє настанню природної вагітності та успішному здійсненню внутрішньоматкової інсемінації і є дешевшим, ніж процедури екстракорпорального запліднення (IVF) та інтрацитоплазматичної ін’єкції сперматозоїда (ICSI) [39].

Результати більшості проведених досліджень доводять, що атрофія яєчок асоціюється з патологічними параметрами еякуляту (кількість сперматозоїдів у 1 мл та їх загальне число) [4]. Крім впливу на кількість сперматозоїдів, їх рухливість та морфологію, варикоцелектомія нормалізує саму еякуляцію (хворим на варикоцеле властива рання еякуляція) [37].

Отримані результати показують, що варикоцелектомія покращує функцію сперматозоїдів та якість їх ДНК, але це нелегко довести у кожного окремого пацієнта при виконанні лише одного рутинного аналізу – спермограми, оскільки вона не передбачає дослідження ДНК. Знати ступінь фрагментації у сперматозоїдах дуже важливо, враховуючи, що пошкодження ДНК є причиною дефективного розвитку ембріона, підвищує ймовірність імплантаційних втрат та ризик звичних викиднів [14].

Ще одна гіпотеза щодо формування непліддя при варикоцеле В начало статьи

Вищеперелічені патофізіологічні механізми формування варикоцеле дискутуються різними дослідниками, і їх вплив на непліддя до кінця не встановлено [16]. Як уже згадувалося, варикоцеле є одним із важливих факторів формування ASA. Підвищений рівень ASA у хворих на варикоцеле не впливав на параметри сперматозоїдів в еякуляті, бо вони є зниженими і у пацієнтів з варикоцеле без ASA. Після варикоцелектомії не спостерігали зниження концентрації ASA. Наявність ASA у пацієнтів з варикоцеле, на нашу думку, не виступає єдиною причиною слабкої рухливості сперматозоїдів. Так, рішення щодо варикоцелектомії є корисним для покращення рухливості сперматозоїдів, але це не поширюється на осіб з позитивним тестом на наявність ASA. У наших дослідженнях підкреслюється необхідність у застосуванні нового протоколу передопераційного лікування перед проведенням варикоцелектомії у хворих з ASA [11].

Який же механізм формування непліддя у пацієнтів з варикоцеле за наявності ASA? Цікаво, що гіпотеза аутоімунітету при варикоцеле розглядається далеко не останньою серед інших причин порушення сперматогенезу. Яєчка належать до імунологічно привілейованих органів, тобто існує толерантність клітин імунної системи до аутоантигенів, які проявляються на статевих клітинах в процесі їх дозрівання. Феномен імунологічної толерантності підтримує сперматогенез, оскільки забезпечує стан імуносупресії, що виключає можливість аутоантитілоутворення. Це відбувається за рахунок існування бар’єра кров-яєчка; секреції імуносупресивних факторів макрофагами, клітинами Сертолі, Лейдіга та перитубулярними клітинами; обмеження кількості активованих Т-лімфоцитів (у т.ч. CD8+) та присутності Т-регуляторно-супресорних лімфоцитів Treg CD4+CD25+. У підтримці балансу між запаленням та імунологічною привілейованістю гонад велике значення, зокрема, приділяється цитокінам, які можуть відігравати як роль прозапальних медіаторів, так і імуносупресивних факторів [22].

Висновки В начало статьи

На основі опрацьованого нами матеріалу можна зробити висновок, що прогнозування фертильності у хворих на варикоцеле є суворо індивідуальним. Судячи з уже опублікованих даних, немає одностайних рекомендацій і щодо хірургічного лікування даного захворювання. Тому ми пропонуємо продовжити вивчення механізмів формування непліддя при варикоцеле з акцентом на імунологічні фактори. Це дасть можливість у майбутньому сформувати клініко-діагностичний алгоритм для прогнозування фертильності у пацієнтів з варикоцеле.

 

Література

1. Драннік Г.М., Горпинченко І.І., Порошина Т.В., Нуріманов К.Р., Савченко В.С., Добровольська Л.І., Тарасова І.І. Ефекти цитокінів еякуляту на показники патоспермії у хворих на хронічний абактеріальний простатит, ускладнений екскреторно-токсичним непліддям // Здоровье мужчины. – 2013, № 3 (48). – С. 181-184.

2. Сухих Г.Т., Божедомов В.А. Мужское бесплодие (новейшее руководство для урологов и гинекологов). – М., ЭКСМО, 2009. – 238 с.

3. Abdel-Meguid T.A., Al-Sayyad A., Tayib A., Farsi H.M. Does varicocele repair improve male infertility? An evidence-based perspective from a randomized, controlled trial. Eur. Urol. 2011; 59: 455-461.

4. Agarwal A. et al. Role of oxidative stress in pathogenesis of varicocele and infertility. Urology. 2009; 73 (3): 461-469.

5. Agarwal A., Deepinder F., Cocuzza M. et al. Efficacy of varicocelectomy in improving semen parameters: new meta-analytical approach. Urology 2007; 70: 532-538.

6. Aitken R.J., De Iuliis G.N. Origins and consequences of DNA damage in male germ cells. Reprod Biomed Online. 2007; 14(6): 727-733.

7. Aitken R.J., De Iuliis G.N., McLachlan R.I. Biological and clinical significance of DNA damage in the male germ line. Int. J. Androl. 2009; 32: 46-56.

8. Al-Daghistani H.I., Hamad A.-W.R., Abdel-Dayem M., Al-Swaifi M., Zaid M.A. Evaluation of Serum Testosterone, Progesterone, Seminal Antisperm Antibody, and Fructose Levels among Jordanian Males with a History of Infertility. Biochemistry Research International. 2010, Article ID 409640, 8 p., doi:10.1155/2010/409640.

9. Al-Ali B.M., Shamloul R., Pichler M., Augustin H., Pummer K. Clinical and laboratory profiles of a large cohort of patients with different grades of varicocele. Centrl Eur J Urology 2012; 34: 71-74.

10. Benoff S.H., Millan C., Hurley I.R. et al. Bilateral increased apoptosis and bilateral accumulation of cadmium in infertile men with left varicocele. Hum Reprod. 2004; 19: 616-627.

11. Bonyadi M.R., Madaen S.K., Saghafi M. Effects of Varicelectomy on Anti-sperm Antibody in patients with Varicocele. Medical Journal of Tabriz University of Medical Sciences & Healt, 2013, Vol. 14, Issue 2, № 55, p. 5.

12. Bungum M. Sperm DNA Integrity Assessment: A New Tool on Diagnosis and treatment of Fertility. Obstetrics and Gynecology International Volume 2012 (2012), Article ID 531042, 6 pages.

13. Carrell D.T., Liu L. Altered protamine 2 expression is uncommon in donors of fertility, but common among men with poor fertilizing capacity, and may reflect other abnormalities of spermiogenesis. J. Androl. 2001; 22(4): 604-610.

14. Carrell D.T., Liu L., Peterson C.M. et al. Sperm DNA fragmentation is increased in couples with unexplained recurrent pregnancy loss. Arch. Androl.; 49: 49-55.

15. De Iuliis G.N., Thomson L.K., Mitchell L.A. et al. DNA damage in human spermatozoa is highly correlated with the efficiency of chromatin remodeling and the formation of 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine, a marker of oxidative stress. Biol. Reprod. 2009; 81: 517-524.

16. Ficarra V., Cerruto M.A., Liguori G. еt al. Treatment of varicocele in subfertile men: the cochrane review – a contrary opinion. Eur. Urol. 2006; 49: 258-263.

17. Fraczek M., Czernikiewicz A., Kurpisz M. Cytokines and Oxidative Stress in the Germ Line. Chapter 9 in A. Agarwal et.al (eds). Studies on Men’s Health and Fertility, Oxidative Stress in Applied Basic research and Clinical Practice, DOI 10.1007/978-1-61779-776-779, Springer Science+Business Media, LLC 2012, pp. 179-205.

18. French D.B., Desai N.R., Agarwal A. Varicocele repair: does it still have a role in infertility treatment? Curr Opin Obstet Gynecol. 2008: 20(3): 269-274.

19. Fujisawa M., Hayashi A., Okada H. et al. Enzymes involved in DNA synthesis in the testes are regulated by temperature in vitro. Eur. Urol. 1997; 37: 237-242.

20. Gat Y., Gornish M., Navon U., Chakraborty J., Bachar G.N., Ben-Shlomo I. Right varicocele and hypoxia, crucial factors in male infertility: fluid mechanics analysis of the impaired testicular drainage system. Reprod. Biomed. Online 2006; 13: 510-515.

21. Hedger M., Klug J., Frоhlich S. et al. Regulatory cytokine expression and interstitial fluid formation in the normal and inflamed rat testis are under Leydig control. J Androl. 2005; 26: 379-386.

22. Jacobo P., Guazzone V.A., Theas M.S. et al. Testicular autoimmunity. Autoimmun Rev. 2011; 10: 201-204.

23. Jungwirth A., Giwercman A., Tournaye H., Diemer Th., Kopa Z., Dohle G., Krausz Cs. European Association of Urology Guidelines on Male Infertility: The 2012 Update. European Urology (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2012.04.048.

24. Kilinc F., Kayaselcuk F., Aygun C., Guvel S., Egilmez T., Ozkardes H. Experimental varicocele induces hypoxia inducible factor-1a, vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis in the rat testis. J. Urol. 2004; 172: 1188-1191.

25. Kocak I., Yenisey C., Dundar M., Okyay P., Serter M. Relationship between seminal plasma interleukin-6 and tumor necrosis factor α levels with semen parameters in fertile and infertile men. Urol Res (2002); 30: 263-267.

26. Ku J.H., Shim H.B., Kim S.W., Paick J.-S. The role of apoptosis in the pathogenesis of varicocele. BJU International 2005; 96: 1092-1096.

27. Mancini A. et al. Seminal antioxidant capacity in pre- and postoperative varicocele. J. Androl. 2004; 25 (1): 44-49.

28. Marmar J.L. The pathophysiology of varicoceles in the light of current molecular and genetic information. Hum Reprod Update. 2001; 7(5): 461-472.

29. Marmar J.L., Agarwal A., Prabakaran S. et al. Reassessing the value of varicocelectomy as a treatment for male subfertility with a new metaanalysis. Fertil. Steril. 2007; 88: 639-648.

30. Nallella K.P., et al. Relationship of interleukin-6 with semen characteristics oxidative stress in patients with varicocele. Urology. 2004; 64 (5): 1010-1013.

31. North M.O., Lellei I., Rives N. et al. Reversible meiotic abnormalities in azoospermic men with bilateral varicocele after microsurgical correction. Cell. Mol. Biol. 2004; 50: 281-289.

32. O’Bryan M.K., Hedger M.P. Inflammatory networks in the control of spermatogenesis: chronic inflammation in an immunologically privileged tissue? Adv Exp Med Biol. 2008; 636: 92-114.

33. Qian Li, Sun G., Zhou B., et al. Study on the Relationship Between Different Cytokines in the Semen of Infertility Patients. Am J of Reprod Immunol 2011; 66: 157-161.

34. Sadek A., Almohamdy A.S.A., Zaki A., Aref M. Ibrahim S/M., Mostafa T. Sperm chromatin condensation in infertile men with varicocele before and after surgical repair. Fertil. Steril. 2011; 95: 1705-1708.

35. Sakkas D. et al. Abnormal spermatozoa in the ejaculate: abortive apoptosis and faulty nuclear remodeling during spermatogenesis. Reprod Biomed Online. 2003; 7 (4): 428-432.

36. Sahin Z., Celik-Ozenci C., Akkoyunlu G. et al. Increased expression of interleukin-1α and interleukin-1β is associated with experimental varicocele. Fertil. Steril. 2006; 85: 1265-1275.

37. Shamsa A., Nademi M., Agaee M., Nouraee A.F., Molaei M. Complications and the effect of varicelectomy on semen analysis, fertility, early ejaculation and spontaneous abortion 2010; 21, No 6: 1100-1105.

38. Shang Li.H., Huang Y. The effects of interleukin-10 and –8 in chronic prostatitis. Zhonghua nan Ke Xue. 2004 Jul; 10 (7): 486-487, 490.

39. Shiraishi K., Matsuyama H., Takihara H. Pathophysiology of varicocele in the male infertility in the era of assisted reproductive technology. International Journal of Urology (2112) 19, 538-550.

40. Shiraishi K., Naito K. Increased expression of Leydig cell haem oxygenase-1 preserves spermatogenesis in varicocele. Hum Reprod. 2005; 20 (9): 2608-2613

41. Shiraishi K., Takihara H., Naito K. Internal spermatic vein diameter and age at operation reflect the response to varicocelectomy. Andrologia 2001; 33: 351-355.

42. Smit M. et al. Decreased sperm DNA fragmentation after surgical varicocelectomy is associated with increased pregnancy rate. J. Urol. 2010: 183 (1): 270-274.

43. Tornaye H.J., Cohlen B.J. Management of male-factor infertility. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynecology 2012, pp.1-7 doi:10.1016/j.bpobgyn.2012.05.005.

44. Yadollah Ahmadi Asrbadr, Fareghi M., Hajir S., Nouri M., Khodabakhsh F., Fouladi R.F. Levels of IL-6 and Tumor Necrosis Factor-α in Seminal Fluid Spermatic Vein and Peripheral Blood of Patient with varicocele. Medical Journal of Tabriz University of Medical Sciences & Healt, 2012, Vol. 34, № 4, p. 8.

45. Zedan H., El-Mekhlafi A.W., El-Noweihi A.M., Abd El-Azim N.E., Mostafa T. Soluble Fas and gonadal hormones in infertile men with varicocele. Fertil Steril 2009 Feb; 91 (2): 420-424.

46. Zhang J., Gao J. Determination of IL-1 beta, IL-4 and IL-10 contents in the seminal plasma of infertile patients and its clinical value. Zhonghua Nan Ke Xue. 2004 Nov; 10 (11): 851-854.

47. Zini A. et al. Effect of microsurgical varicocelectomy on human sperm chromatin and DNA integrity: a prospective trial. Int. J. Androl. 2010; 34 (1): 14-19.

48. Zini A., Al-Hathal N. Varicocele and Oxidative Stress. In: Studies on Men’s Health and Fertility, Oxidative Stress in Applied Basic Research and Clinical Practice, DOI 10.1007/978-1-61779-776-7_18, Springer Science+Business Media, LLC 2012, pp. 399-415.

49. Zini A., Azhar R., Baazeem A., Gabriel M.S. Effect of microsurgical varicocelectomy on human sperm chromatin and DNA integrity: a prospective trial. Int. J. Androl. 2010; 34: 14-19.

 

 

Влияние варикоцеле на мужскую репродуктивную функцию

А.М. Гаврилюк, В.В. Чопяк, А.И. Наконечный, И.А. Наконечный, И.И. Криль, М.П. Ломиковская, М. Курпиш

Варикоцеле является распространенным заболеванием у мужчин, которое угрожает развитием бесплодия. Оно вызывает в 35-40% случаев первичное бесплодие и в 80% – вторичное.

Варикоцеле развивается вследствие замедленного тока крови и застоя в семинофорных канальцах спермальной вены и характеризуется такими андрологическими проявлениями, как потеря способности яичек к ипсилатеральному росту и развитию, боль и дискомфорт в области половых органов, сниженная фертильность. Одним из доказательств влияния варикоцеле на мужскую фертильность является атрофия яичек. Несмотря на интенсивное изучение варикоцеле, механизмы, с помощью которых данная патология влияет на мужскую фертильность, неизвестны.

Развитие варикоцеле является мультифакториальным, патофизиологические особенности варикоцеле-ассоциированного бесплодия остаются непонятными. В данном аспекте предлагается несколько теорий: дисбаланс между активными формами кислорода и антиоксидантами в эякуляте; варикоцеле-зависимое бесплодие, ассоциированное с цитокинами; повреждение ДНК в сперматозоидах; низкий уровень тестостерона в сыворотке; аутоиммунитет.

Во многих исследованиях отмечали влияние варикоцеле на различные параметры сперматозоидов, включая их количество, подвижность и морфологию. Плотность эякулята снижается в зависимости от степени варикоцеле. Поскольку процент бесплодия у мужчин с варикоцеле невысокий, усиление повреждения сперматогониев при варикоцеле, вероятно, ассоциировано и с иными кофакторами, например с формированием антиспермальных антител.

Продолжается дискуссия, стоит ли лечить варикоцеле у субфертильных мужчин. Варикоцелэктомия стабильно является наиболее распространенным хирургическим вмешательством при мужском бесплодии и особенно часто обсуждается в последние десятилетия. Объяснения, почему в результате варикоцелэктомии увеличивается количество спонтанных беременностей и их прогрессирование, носят контроверсионный характер. Варикоцелэктомия ассоциируется с улучшением параметров сперматозоидов и увеличением количества спонтанных беременностей, однако результаты остаются спорными, поскольку сообщается об отсутствии существенного снижения тотальной антиоксидантной активности семенной плазмы после операции. Эти находки вызывают большое опасение относительно снижения риска бесплодия у пациентов после варикоцелэктомии. Основываясь на этих данных, необходимо предложить новый клинико-лабораторный алгоритм прогнозирования риска формирования бесплодия у пациентов после варикоцелэктомии.

Ключевые слова: варикоцеле, параметры сперматозоидов, цитокины в крови, цитокины в семенной плазме, бесплодие, варикоцелэктомия.

 

The effect of varicocele on male fertility

A. Havrylyuk, V. Chopyak, A. Nakonechnyy,J. Nakonechnyy, I. Kril, M. Lomikovska, M. Kurpisz

Varicocele is a common condition in men attending infertility clinics, affecting approximately 35% to 40% of those with primary infertility and up to 80% of men with secondary infertility. A varicocoele is reflected as abnormal dilatation of the pampiniform plexus within the spermatic cord. Varicocele is a common abnormality with the following andrologic implications: failure of ipsilateral testicular growth and development; symptoms of pain and discomfort; reduced fertility. An adverse effect of varicocele on male fertility is suggested by the testicular atrophy. Despite ongoing extensive research on varicocoele, the exact mechanism(s) by which it influences male fertility is not known.

The development of varicocele is believed to be multifactorial. Pathophysioily of varicocele-associated infertility remains unclear. Several theories have been proposed: imbalance between reactive oxygen species (ROS) and seminal antioxidants in the semen; varicocele-related infertility associated with cytokines; sperm DNA damage; lower serum testosterone level; autoimmunity.

Many studies have outlined effect of varicocele on various sperm characteristics including count, motility, and morphology. Sperm density significantly decreased with increasing grade of varicocele. Although only a small percentage of men with varicocele is infertile, varicocele accelerates spermatogenic injury is associated with other cofactors, for example, development of antispermal antibodies.

Discussion is ongoing whether varicocele in subfertile men should be treated. Varicocelectomy is still the most common male infertility surgery. Varicocele repair has been a subject of debate for several decades. Controversy exists about whether varicocele repair results in more spontaneous pregnancies in progressive observations. Varicocelectomy has been associated with an improvement in semen parameters and spontaneous pregnancy rates, although the data remain controversial, because reported no significant reduction on seminal plasma total antioxidant capacity (TAC) after varicocele repair. These findings make a big concern about risk of reduction for infertility in the patients after varicocelectomy. Based on findings, has been proposed the novel clinical-laboratory algorythm of prognosis of the risk of infertility formation in patients after varicocelectomy.

Keywords: varicocele, semen parameters, blood cytokines, cytokines in seminal plasma, infertility, varicocelectomy.

 

В начало статьи

 

 

Поділитися з друзями: