Очерки истории сифилиса
страницы: 45-54
(малоизвестные факты и полезные выводы)
Происхождение сифилиса в Европе
Концепция «сифилизации», или первые попытки создания вакцины против сифилиса
Errare humanum est
(Человеку свойственно заблуждаться)
Сенека Луций Анней (4 г. до н.э. – 65 г. н.э.)
Those who do not understand history are doomed to repeat it
(Те, кто не знает историю, обречены на ее повторение)
Альфред Норт Уайтхед (1861–1947)
Пожалуй, ни одно инфекционное заболевание, кроме недавно вышедшего на историческую авансцену СПИДа, не оказало такого глубокого влияния на развитие медицины и общественную мораль, как сифилис. История изучения сифилиса полна драматических страниц – значительных открытий и роковых заблуждений, примеров самопожертвования, гуманизма и утилитарного отношения, когда ради достижения научных и экономических целей интересы больного отодвигались на второй план. О важной роли сифилиса свидетельствует хотя бы тот факт, что выдающиеся достижения сифилидологии, казалось бы, узкой клинической дисциплины, совершили революцию в области медицины в целом. Такие общие понятия, как серодиагностика, химиотерапия, патоморфоз, серорезистентность, нестерильный иммунитет, были впервые сформулированы в результате изучения сифилиса. Поэтому неудивительно, что по истории сифилиса можно проследить основные вехи медицинской науки за последние пять столетий [1].
Происхождение сифилиса в Европе В начало статьи
В отечественных источниках, где описывается история данного заболевания, указывается, что слово «сифилис» ввел в обиход итальянский врач и поэт из Вероны Джироламо Фракасторо (Girolamo Fracastoro), который в 1520 г. написал и в 1530 г. опубликовал в Венеции свою знаменитую поэму «Сифилис, или французская болезнь» (Syphilis seu de morbo Gallico) [2]. К тому времени многие медики Европы окончательно осознали, что сифилис является самостоятельным заболеванием. Этому способствовала невиданная ранее эпидемия данного заболевания, охватившая Италию, Францию, Испанию, а затем и другие страны с конца XV до середины XVI в. Причины столь внезапного и быстрого распространения сифилиса в Европе не установлены. Поскольку начало эпидемии по времени совпало с возвращением из Америки первой экспедиции Христофора Колумба (Christopher Columbus) (март, 1493 г.), открывшего этот континент, то большинство историков ретроспективно пришли к выводу об «американском» происхождении сифилиса, который якобы был завезен в Европу моряками Колумба. Существует и другая точка зрения, согласно которой сифилис попал в Европу гораздо раньше из Азии [3, 4] или из Африки [5]. В задачи данной работы отнюдь не входит подробный анализ всех теорий происхождения сифилиса, основанных как на исторических фактах, так и на чисто умозрительных заключениях. Как справедливо отмечал в свое время М.В. Милич, «вероятнее всего, сифилис появился на Земле почти одновременно с человеком, а различные теории его происхождения лишь заставляют обратить внимание на имеющиеся по этому вопросу исторические сведения» [6]. Именно в этом контексте интересно рассмотреть возможную связь (или отсутствие таковой) между открытием Америки и распространением сифилиса в Европе на рубеже XV-XVI в. в историческом плане.
В связи с празднованием 500-летия открытия Америки (10 декабря 1992 г.) появилось немало публикаций, оспаривавших прогрессивный характер этого эпохального события и представлявших Колумба косвенным виновником последующей насильственной колонизации Нового Света, которая привела к уничтожению нескольких цивилизаций с их уникальной культурой. В этой связи вспомнили и о сифилисе [7]. Однако каковы бы ни были первоначальные мотивы и цели экспедиции Колумба и к каким бы историческим последствиям его открытие не привело, представляется несправедливым и необоснованным считать его «виновником» распространения, а тем более возникновения сифилиса в Старом Свете. Так считает наш современник, австрийский врач Anton Luger, недавно опубликовавший глубокое медико-историческое исследование по данному вопросу [8].
Первая известная историкам эпидемия сифилиса в Европе характеризовалась злокачественным течением заболевания с общими симптомами, пустулезными и язвенными проявлениями и сравнительно быстрым развитием висцеральных и неврологических поражений, нередко приводящих к смерти. Болезнь воспринималась как Божья кара за прегрешения. Первым законодательным актом, направленным на борьбу с сифилисом, именованным как «pose plattern», или «la grande verole», считается указ императора Максимилиана I (Maximilian I) 1495 г., предусматривавший изоляцию больных и надлежащее захоронение трупов.
Первым документальным упоминанием о методе лечения сифилиса и об Америке как месте происхождения этой болезни является трактат 1518 г., написанный Леонардом Шмаусом (Leonard Schmaus) из Зальцбурга, Австрия. В качестве лекарства предлагалось использовать сок (настой) из гваякового дерева (Guaiacum officinalis), произрастающего в Вест-Индии (название Америки в те времена). В 1519 г. Ульрих фон Гуттен (Ulrich von Hutten) также предположил, что болезнь прибыла из Вест-Индии. Весьма примечательной в этом плане является книга «О серпегинирующей болезни с острова Эспаньола» испанского врача Родриго Руя Диаса де Ислы (Rodrigo Ruy Diaz de Isla). Она была написана в 1521 г. и опубликована в 1542 г. Автор утверждал, что лечил матросов из команды Колумба. Теоретически он мог это делать, поскольку родился в 1462 г. Сообщается, что рулевой флагманского корабля «Нина» тяжело заболел. Болезнь сопровождалась лихорадкой и обильной сыпью. Да и сам Колумб вернулся из своего четвертого путешествия нездоровым (ноябрь, 1504 г.). Симптомы болезни вполне укладываются в клиническую картину табопаралича.
Текст книги де Ислы кроме фактов содержит явные преувеличения и фантазии. Возможно, это связано с тем, что Руй Диас де Исла писал книгу в преклонном возрасте. Он утверждает, что наблюдал 20 000 больных, что болезнь чрезвычайно заразна и поражает также растения, если на них побрызгать зараженной водой. При этом описываются пустулы, возникшие на капусте (!). Руй Диас де Исла указывает, что во всей Европе не найдется ни одной деревни, где из 100 жителей не умерло от сифилиса хотя бы 10 человек [8].
О том, что сифилис был занесен из Гаити (Hispaniola), писал также историограф Гонсало Фернандес де Овьедо-и-Вальдес (Gonzalo Fernandez de Oviedo y Valdes) в 1535 г. Характерно, что эти трактаты появились более чем через 40 лет после возвращения Колумба из первого путешествия и почти через 30 лет после его смерти в 1506 г. Постепенно сформировалась концепция о том, что сифилис был завезен в Европу из Гаити членами команды Колумба, которые якобы позже присоединились к армии французского короля Карла VIII (Charles VIII) и участвовали в 1495 г. в завоевании Неаполя с последующими оргиями и промискуитетом. Таким образом большинство солдат заразились, и болезнь распространилась за пределы города. В дальнейшем, при отступлении, наемники разнесли сифилис по всей Европе. Эту гипотезу опровергают J.K. Proksch, написавший в 1895 г. наиболее полную и детальную историю венерических болезней, и K. Sudhoff, который считается основоположником истории медицины как науки [9]. Оба исследователя приводят убедительные доказательства того, что сифилис существовал в Европе и до 1493 г. Тем не менее ряд знаменитых и уважаемых исследователей того времени поддерживали «колумбову» теорию возникновения сифилиса: Ph.G. Hensler (1783), I. Bloch (1901), E. Lesser (1904). Современные авторы C.S. Wood [10] и C. Quetel [1] приводят описание заразной болезни, сопровождающейся высыпаниями на коже, которой болели индейцы Гаити в то время, когда там высадился Колумб. Это описание было сделано Бартоломью де Лас Касасом (Fray Bartolome de Las Casas), миссионером, а затем епископом на Гаити.
Весьма удивительно, что в этой противоречивой ситуации, продолжавшейся не одно столетие, не было предпринято попыток сопоставить закономерности течения сифилиса с точной хронологией исторических событий, пока этого не сделал A. Luger [8].
Колумб вернулся из своего первого путешествия 3 марта 1493 г., причалив в гавани Лиссабона. Он покинул Лиссабон 13 марта, а 15 марта прибыл в испанский город Палос. На борту было 46 человек команды и 10 индейцев. В Севилью он приплыл 31 марта 1493 г. и вскоре последовал в Барселону с 6 членами команды и 6 индейцами, где был с почетом принят королем Испании. Следующая экспедиция в Вест-Индию началась 24 сентября 1493 г. и длилась до 11 июня 1496 г. Большинство матросов, участвовавших в первой экспедиции, вновь последовали за Колумбом.
Карл VIII, король Франции, набирал и обучал свою армию в течение марта 1494 г. в Лионе. Войска включали 18 тыс. кавалерии и 22 тыс. пехоты. Большинство наемников было из Франции, Нидерландов и Швейцарии. О наемниках из Испании не упоминается [9]. Армия начала выдвигаться на юго-восток в августе 1494 г., пересекла Альпы и вступила в первый бой под Рапалло. Город был захвачен 8 сентября 1494 г. Много вражеских солдат были безжалостно убиты. Тогда же Карл VIII заболел оспой (а возможно, сифилисом) и отдыхал в Асти. Флоренция сдалась неприятелю без боя 17 ноября. А 31 декабря папа Александр VI (Alexandre VI) приказал открыть городские ворота Рима перед превосходящими силами противника. Карл въехал в город в открытой повозке, запряженной четверкой белых лошадей, с короной и скипетром в руках. Французы оставались в городе до февраля 1495 г., а затем отправились дальше на юг. Карл взял с собой в качестве заложника сына папы Чезаре Борджиа (Cesare Borgia), но пленнику удалось бежать. Король Неаполитанский Фердинанд II (Ferdinand II) отрекся от престола, население Неаполя поддержало завоевателей, и Карл вошел в город 22 февраля под балдахином, который несли четыре представителя неаполитанской аристократии. Два замка, отказавшиеся сдаться, пали 7 и 13 марта. Затем последовали дни и недели пьяных оргий и безудержной половой активности солдат.
Однако враги Карла не стали ждать, пока их окончательно разгромят поодиночке. Так, 25 марта 1495 г. была образована Святая Лига Венеции, в которую вошли: папа Александр VI, император Максимилиан I, король Арагона Фердинанд II, королева Кастилии Изабелла, герцог Миланский Людовик Сфорца (Ludovico Sforza), а также Венецианская республика. Карл VIII, оставив в Неаполе небольшой гарнизон под командованием своего кузена графа Монпанcье (Montpensier), 20 мая поспешно покинул город. 1 июня он был уже в Риме, откуда начал пробиваться с боями назад во Францию. Неаполитанский король Фердинанд II вернулся и захватил Неаполь 9 июня, убив всех оставшихся в городе французов. Карл VIII продолжал продвижение на север. В битве под городком Форново, к юго-западу от Пармы, 6 июля 1495 г. Карлу чудом удалось избежать пленения. Армия была рассеяна, ослаблена, деморализована. Голод и болезни унесли жизни большинства солдат. Вольтер (Voltaire) спустя 250 лет после тех событий так саркастически прокомментировал эту войну: «В своем легкомысленном походе на Италию французы приобрели Геную, Неаполь и сифилис. Затем они были отброшены и лишились Неаполя и Генуи, но потеряли не все – сифилис остался при них». Таким образом, Великий Просветитель был убежден, что сифилис был занесен не французами в Италию, а наоборот.
Итак, какую же роль могли сыграть матросы Колумба (возможно, действительно зараженные сифилисом) в развитии вышеописанных событий? Исторические факты позволяют сделать следующее заключение: 46 моряков вернулись в Испанию 15 марта 1493 г., большинство из них вскоре (24 сентября 1493 г.) отправились во вторую экспедицию Колумба и вернулись только 11 июня 1496 г.
Даже если предположить, что, вопреки хроникам, часть матросов Колумба стали наемниками Карла VIII, их могло быть не более десяти. Французы оставались в Неаполе не более 90 дней (около 12,5 нед). Инкубационный период при сифилисе составляет 3-6 нед. Индекс контагиозности при первичном сифилисе (вероятность заразиться при однократном контакте), по разным данным, не превышает 30-40%. Контагиозность возрастает до 60-70% во вторичном периоде, который наступает через 10-16 нед после заражения и может длиться без лечения от 6 до 8 нед, реже – до 12 нед [6]. Таким образом, люди, которые заразились в первые дни после захвата города, не могли сами служить источником заражения до конца марта и достигли периода максимальной контагиозности лишь к началу мая. У большинства тех, кто заразился в феврале, вторичные проявления могли возникнуть уже после того, как войска Карла VIII покинули Неаполь. Таким образом, эпидемия, охватившая большую часть населения Неаполя между 22 февраля и 20 мая 1495 г., ни теоретически, ни практически не могла быть вызвана 10 больными, даже если допустить их высокую половую активность и контагиозность. Другим важным с позиции общей патологии сифилиса обстоятельством является то, что с момента отплытия Колумба из Гаити в Европу и до момента захвата Неаполя войсками Карла VIII прошло 2 года и 49 дней. То есть даже если предположить, что матросы заразились незадолго до отплытия, у всех них была уже поздняя, практически незаразная стадия заболевания.
Однако здесь возникает вопрос. А может быть, сифилис протекал в ту эпоху иначе? Сроки стадийности, заразность и клинические проявления были другими? Однозначно ответить на этот вопрос невозможно. Дошедшие до наших дней подробные описания течения сифилиса в XVI-XIX вв., когда эффективное лечение отсутствовало, показывают, что, хотя заболевание протекало активно, с выраженными проявлениями на коже и слизистых оболочках, с последующими поражениями разных систем организма, в целом, общие закономерности и примерные сроки смены периодов соответствовали таковым в наше время. В 1498 г. Франческо Лопез де Виллалобос (Francisko Lopez de Villalobos), личный врач императоров Карла V (Charles V) и Филиппа II (Philipp II), а затем в 1530 г. Джироламо Фракасторо подробно описали твердый шанкр, лимфаденит, поражения кожи и слизистых вторичного периода, хотя сроки их возникновения четко не указали. Итальянский скульптор Бенвенуто Челлини (Benvenuto Cellini, 1500-1571), который сам болел сифилисом, в своей автобиографии четко указывает, что с момента появления шанкра до генерализованной папуловезикулярной сыпи прошло 4 мес. Cуществуют также описания болезни, напоминающей сифилис, и у жившего в то время Парацельса (Paracelsus, 1493-1541). Он первым выделил раннюю и позднюю стадии заболевания [8]. Первое точное, строго научное описание течения сифилиса было сделано в результате опыта самозаражения английским хирургом Джоном Хантером (John Hunter, 1728-1793), который считал сифилис и гонорею проявлением одной болезни. Чтобы доказать это, в мае 1767 г. он привил себе гной из уретры больного, который, очевидно, болел одновременно сифилисом и гонореей. Через 3 нед возник шанкр, через 2 мес – ангина, через 3 мес – генерализованная папулезно-пустулезная сыпь медно-красного цвета. Джон Хантер умер через 26 лет от разрыва аорты в результате мезаортита (весьма вероятно, сифилитической этиологии).
Таким образом, имеются документальные подтверждения того, что взаимодействие паразита и хозяина при сифилисе за последние 500 лет принципиально не изменилось. С учетом современных представлений об общей патологии сифилиса и хронологии событий того времени можно определенно утверждать, что, даже если матросы Колумба и заразились сифилисом или другим трепонематозом в Центральной Америке, они не могли быть причиной эпидемии сифилиса в Неаполе в феврале-мае 1495 г.
Однако вопрос о причинах той эпидемии остается открытым. Если солдаты французской армии Карла VIII болели сифилисом, то они должны были заразиться до того момента, когда вступили в Неаполь. Это вполне могло случиться в Риме, который они взяли двумя месяцами раньше. В то время в Риме было до 30 000 профессиональных проституток. Педро Пинтор (Pedro Pintor), доктор медицины, который прибыл в Италию из Испании в 1493 г. и стал личным врачом папы Александра IV, писал, что сифилис спорадически наблюдался в Риме с 1483 г. В 1494 г., т.е. до нашествия французов, отмечалась значительная вспышка заболевания. Сифилис тогда называли «французской болезнью» (morbus Gallicus). Имеются данные, что папа Александр IV заболел сифилисом примерно в то же время [8].
Что касается Карла VIII, то многие историографы убеждены, что он также болел сифилисом еще до начала военной кампании в Италии. Об этом косвенно свидетельствуют многочисленные выкидыши у его жены и смерть нескольких его детей в раннем возрасте. С этим заболеванием некоторые историки связывают конец королевской династии Валуа (Valois) во Франции [11]. Карл VIII во время итальянского похода был совсем молодым (24 года), невысокого роста, плохо сложен, с непропорционально большой головой. Тем не менее он имел много любовниц в Италии и называл себя «защитником прекрасного пола». Приступ «оспы» в Асти вполне мог быть проявлением вторичного сифилиса, который прошел сам собой, и король «выздоровел». Умер Карл VIII в 1498 г. в возрасте 28 лет от кровоизлияния в мозг, которое случилось в результате банальной травмы – он сильно ударился головой о косяк двери.
Очевидно, пандемия сифилиса XV-XVI вв. является вспышкой заболевания, спорадически существовавшего в Европе до Колумба. Так, Гиппократ (Hippocrates, 460-370 до н.э.) и Цельсий (Celsus, прим. 25 г. н.э.) детально описывали язвы с плотным основанием на головке полового члена и крайней плоти, возникавшие после половых контактов. Плиний Старший (Plinius, 23-79 н.э.) наблюдал круглую, плотную язву на подбородке, появившуюся после куннилингуса. Врач Гален из Пергама (Galenos, 129-199 н.э.), который практиковал в Риме, сообщал об эрозированных и вегетирующих папулах (возможно, это были широкие кондиломы) в аногенитальной области. Это лишь наиболее примечательные описания «доколумбового» сифилиса из многих других, известных в истории медицины [1, 2, 8-10].
Однако один факт нуждается в пояснении. Как бы ни укладывались вышеприведенные описания в типичную клиническую картину сифилиса, это не является прямым доказательством того, что это безусловно был именно он. Хорошо известно, что подобные проявления могут наблюдаться и при других заболеваниях, таких как мягкий шанкр, герпес, шанкриформная пиодермия, папилломатоз, псориаз, красный плоский лишай и многие другие, отдифференцировать которые от сифилиса без серологических исследований порой бывает крайне сложно. Что касается материальных доказательств – типичных сифилитических изменений костей людей, живших до 1493 г., то они выявлены в Азии, Австралии, Латинской Америке, но ни разу – в Европе. Об этом сообщали Д.Г. Рохлин и А.Е. Рубашева (1934), обнаружившие типичные сифилитические изменения костей (оститы, периоститы, окостеневшие гуммы) при исследовании захоронений в Восточной Сибири, датированных 2000 г. до н.э.-I в. н.э. [3]. Cecil B. Hackett (1976), многие годы занимавшийся исследованием костных останков людей на всех континентах, считал, что трепонематозы существовали с доисторических времен и протекали как бессимптомные инфекции человека и животных [12]. Доказательством тому является выделение Treponema Fribourg-Blanc у человекообразных обезьян в зонах Африки, эндемичных по фрамбезии.
Достаточно давно (с 1921 г.) ветеринарам известно заболевание свиней – свиная дизентерия, возбудителем которой оказался представитель рода трепонем T. hyodysenteriae [13]. Эволюционное разделение венерического сифилиса и трепонематозов, по-видимому, произошло между 11 000 и 3000 гг. до н.э. [5, 6]. Долгое время заболевание существовало в эндемичной форме, передавалось преимущественно бытовым путем, а также от поколения к поколению. В Европе примером такого эндемичного очага является Босния, где в отдельных изолированных селениях сифилисом болели до 30% населения. Очаг был окончательно ликвидирован лишь после Второй мировой войны путем тотального введения пенициллина всему населению этого анклава.
Быстрое распространение сифилиса в конце XV в. можно объяснить периодом межгосударственных и междоусобных войн, крестьянских восстаний, бушевавших в то смутное время. Это создало условия для быстрого распространения заболевания на небольших территориях, где было сосредоточено много солдат и проституток (по сути дела, «группы повышенного риска»). Массовое инфицирование местных жителей (изнасилование женщин солдатами) привело к тому, что значительная часть населения отдельных городов была вовлечена в эпидемический процесс. Довольно интенсивные процессы миграции в те годы способствовали сравнительно быстрому распространению сифилиса практически по всей Европе.
Злокачественное течение заболевания, о котором сообщалось в те годы, могло быть связано с повышением вирулентности возбудителя и снижением защитных сил организма в определенных социально-экологических условиях, а также, возможно, с циклическими колебаниями, характерными для эпидемического процесса при сифилисе. Однако сифилис далеко не всегда, даже в XV-XVI вв., протекал злокачественно. Многие известные люди того времени, о заболевании сифилисом которых достоверно известно историкам, прожили долгую и активную жизнь. Как правило, это были богатые люди, жившие в хороших условиях. Злокачественный сифилис был связан с бедностью, голодом, ослаблением организма войной и различными лишениями.
Современная историография располагает сведениями, что сифилисом болели короли Франции – Карл VIII и Франциск I (Francois I, 1494-1547); король Англии Генрих VIII (Henry VIII, 1491-1547); римские папы Александр VI, Юлий II (Julius II, 1443-1547), который прожил 103 года (!), Лев X (Leo X, 1495-1521), а также Чезаре Борджиа и Лукреций Борджиа (Lucrezia Borgia, 1480-1519). Сифилисом болел Эразм Роттердамский (Erazmus of Rotterdam, 1465-1536). Он был похоронен в кафедральном соборе Базеля в Швейцарии. Могила была вскрыта в 1928 г., и останки подвергнуты тщательной экспертизе. Были выявлены следы периостита левых берцовых и локтевых костей. По-видимому, Эразм не знал о своем заболевании, иначе он не призывал бы в одной из своих работ кастрировать сифилитиков. Интересна судьба Ульриха фон Гуттена (Ulrich von Hutten, 1488-1523), который в юности дружил с Эразмом Роттердамским, хотя и был на 23 года моложе знаменитого голландца. Он стал воином и провел полную лишений и риска жизнь. Фон Гуттен заразился сифилисом в 23 года, позже у него развились контрактуры суставов, стреляющие боли (tabes) и длительно не заживающие гуммозные язвы. Он умер в Уфенау, недалеко от Цюриха, через 11 лет после заражения. В 1968 г. его скелет был извлечен и обследован. Были выявлены сифилитические изменения в костях и перфорация твердого неба.
Резюмируя, можно утверждать следующее: история о том, что сифилис был впервые завезен в Европу из Центральной Америки моряками Христофора Колумба и это вызвало эпидемию вначале в Неаполе, а затем и во всей Европе, – не более чем миф. Однако у этой истории есть много поучительных сторон, над чем не мешало бы задуматься нашим современникам.
Концепция «сифилизации», или первые попытки создания вакцины против сифилиса В начало статьи
Исторические факты свидетельствуют о том, что сифилис был первым заболеванием, против которого предпринимались попытки создания вакцины путем аттенуации заразного начала [1]. Это было в середине XIX ст., более чем за полвека до открытия T. pallidum в 1905 г. и более чем за 30 лет до создания Луи Пастером (Louis Pasteur, 1822-895) первых вакцин против куриной холеры (1880), сибирской язвы (1881) и бешенства (1885). К концу 70-х годов Пастер, уже прославившийся тем, что заложил основы стереохимии и открыл процессы брожения и стерилизации, занялся медицинскими исследованиями. Удачный выбор перспективного направления поразительно быстро привел Пастера и его сотрудников к успеху. Через 50 лет после этих событий его племянник и ассистент Адриан Луар (Adrian Loir) утверждал, что Пастер заимствовал идею аттенуации – ослабления заразного начала путем многочисленных пассажей – из трудов французского врача-сифилидолога Озиаса-Тюрена (Joseph-Alexandre Auzias-Turenne), опубликованных в 1878 г. под названием La Syphilization («Сифилизация»). По утверждению Луара, именно это способствовало быстрому получению первых вакцин [14]. Примечательно, что этот важный для истории медицины факт ни в одной из биографий Пастера не упоминается. Кроме того, великий микробиолог никогда не упоминал имя Озиаса-Тюрена в своих печатных работах и никогда на него не ссылался – об этом пишет известный американский специалист в области вакцин Дональд Берк (Donald Burke), тщательно изучивший данный вопрос [15].
Адриан Луар еще в совсем молодом возрасте был личным секретарем ученого. Впоследствии он сделал блестящую карьеру и стал известным исследователем в области медицинской микробиологии. В конце жизни Луар опубликовал 19 очерков воспоминаний, полных замечательных и неизвестных доселе деталей из жизни Пастера, с которым он работал многие годы. В качестве примера в подтверждение афоризма Пастера, гласящего о том, что случай помогает в науке лишь подготовленному уму, Луар приводит историю о том, как книга Озиаса-Тюрена «Сифилизация» случайно попала к Пастеру и помогла ему в создании первых вакцин [14]. Луар вспоминает, что старый друг его отца д’Андэси (Poulian d’Andecy) был управляющим в имении Озиаса-Тюрена, который к тому времени уже умер. Д’Андэси передал через Луара книгу La Syphilization Пастеру в подарок. Книга, в которую вошли все опубликованные и неопубликованные работы Озиаса-Тюрена, была только что издана согласно его завещанию. Озиас-Тюрен умер в 1870 г., и на издание книги его душеприказчиками ушло 8 лет. После просмотра книги Пастер срочно послал Луара к д’Андэси с просьбой прибыть к нему немедленно. Д’Андэси приехал, и они беседовали с Пастером несколько часов с глазу на глаз. Далее Луар пишет, что «хозяин» хранил книгу у себя в кабинете в специальном ящике и регулярно читал ее на протяжении нескольких лет. Упоминается, что Пастер также обсуждал опыты Озиаса-Тюрена с коллегами, которые знали его при жизни, – с Константином Паулем (Constantin Paul) и Генри Боули (Henry Bouley), не показывая им при этом книгу [14].
Жозеф-Александр Озиас-Тюрен родился в 1812 г. возле Авиньона в семье мелкого государственного чиновника. Он получил медицинскую степень в Париже в 1842 г. и вскоре стал учеником Э.Ж. Сэнт-Илера (Etienne Geofrroy Saint-Hilaire) – эволюциониста и директора Музея естественной истории в Париже. Под патронажем Сэнт-Илера в 1844 г. Озиас провел серию экспериментов, в которых показал возможность заражения сифилисом обезьян. Воодушевленный первым успехом, он продолжил эксперименты с обезьянами и обнаружил, что при повторных инокуляциях размеры шанкра постепенно уменьшались, и, наконец, наступал момент, когда кожное заражение вообще не приводило к возникновению первичного аффекта [15]. Из этого Озиас-Тюрен сделал вывод, что путем повторных инокуляций можно сделать животное невосприимчивым к сифилису.Открытие Озиас-Тюрена было воспринято медицинской общественностью того времени неоднозначно. Особенно ярым его оппонентом был известный сифилидолог Филипп Рикор (Philippe Ricord), который «прославился» своими массовыми экспериментами на здоровых людях, заразив 700 человек сифилисом и 667 человек – гонореей [2, 6]. Опыты Рикора позволили окончательно установить, что сифилис и гонорея – это разные заболевания, а не одно, как считалось ранее, и точно определить продолжительность периодов нелеченного сифилиса. Рикор призывал Озиаса провести опыт самозаражения: «Нужно иметь мужество ценой жизни доказывать свои убеждения и, если потребуется, умереть ради науки, как люди умирают в бою за свою страну. Монсеньор Озиас должен инокулировать себе гной из язвы обезьяны и получить типичные симптомы сифилиса» [15].
В последующие 20 лет концепция «сифилизации» Озиаса-Тюрена стала объектом ожесточенных дебатов и уничтожающей критики со стороны исследователей того времени. Тем не менее Озиас продолжил исследования на людях, работая с проститутками. Материал из шанкров больных с доброкачественным течением сифилиса инокулировался в кожу боковой поверхности туловища и бедер; затем, когда развивался первичный аффект, материал из него вводился в другой участок кожи и так далее много раз. После этих экспериментов Озиас в 1851 г. ввел термин «сифилизация», объединяющий термины «сифилис» и «вакцинация».
«Сифилизация» – состояние организма, когда в результате предварительного насыщения сифилисом заражение уже не вызывает клинических проявлений заболевания. Исходя из современных представлений о патогенезе сифилиса, это, по сути, состояние нестерильного иммунитета.
История показала, что сама идея возможности аттенуации была верной, однако Озиас ошибочно полагал, что если провести многочисленные инокуляции сифилиса здоровому субъекту, это сделает его, с одной стороны, невосприимчивым к последующему заражению сифилисом, а с другой – он не сможет быть источником заражения. На основании этого Озиас предлагал провести массовую «сифилизацию» проституток и представителей некоторых слоев населения, что вызвало жаркие дебаты и обоснованные возражения со стороны большинства сифилидологов и представителей медицины того времени. Особенно бурно эти дебаты проходили во время Первого международного медицинского конгресса в Париже в 1867 г., где идея «сифилизации» нашла своих сторонников. Подробное исследование этических аспектов и обстоятельств этой дискуссии было проведено Дианой Перетт (Diana Beyer Perett), которая защитила диссертацию, посвященную данной теме, в 1977 г. в Стэнфордском университете, США [16]. Перетт пишет, что сам Озиас-Тюрен обычно не участвовал в дебатах, не отвечал на выпады и оскорбления со стороны оппонентов. Он лишь невозмутимо сидел в последнем ряду и молча слушал. В конце концов, Озиас проиграл. Национальная академия медицины Франции постановила: «Никакие доводы и аналогии, никакие эксперименты на животных и наблюдения заболевания у людей не оправдывают проведение «сифилизации» как здоровых, так и больных людей» [1].
Представляется интересным охарактеризовать личности основных участников дискуссии – Рикора и Озиаса. Филипп Рикор – в то время наиболее известный и почитаемый сифилидолог Франции – был блистательным вельможей, вел роскошный образ жизни, дружил со многими великими людьми своего времени. Он отличался острым умом, изысканностью манер, был прекрасным лектором и пламенным оратором, умел убеждать оппонентов. Озиас-Тюрен был человеком скромным, весьма обычной, непривлекательной наружности, но мужественный и непоколебимый. Он обладал огромным упорством, трудолюбием, требовательно относился к себе и окружающим. Будучи глубоко убежденным в правоте своего дела, он проводил эксперименты на себе, хотя никогда публично об этом не упоминал. На провокационные призывы Рикора и других оппонентов провести «сифилизацию» сначала на себе, он спокойно отвечал, что это не их дело [15]. О том, что Озиас-Тюрен проводил опыты по самозаражению, свидетельствуют его дневники и протокол вскрытия его тела после смерти от пневмонии в 1870 г. В своем завещании он писал: «Друзья, возможно, было бы интересно провести аутопсию моих останков, поскольку я самый долгоживущий человек в мире из тех, кому была проведена сифилизация». Вскрытие было проведено известным нейрохирургом Полем Брока (Paul Broca). При осмотре кожи он выявил многочисленные рубцы небольших разрезов на симметричных участках туловища, мошонки и бедер, типичные для инокуляций сифилиса. Интересно, что никаких сифилитических признаков поражения внутренних органов выявлено не было. Согласно завещанию, Озиас-Тюрен был похоронен скромно, без религиозной церемонии. Во Франции он не был отмечен ни наградами, ни званиями. Единственной наградой, которой Озиас очень гордился, была медаль Полярной звезды, присужденная ему правительством Швеции за выдающиеся научные достижения. Кстати, перед Озиасом-Тюреном эту награду получил Александр фон Гумбольдт (Alexander von Humboldt).
Таким образом, имеются исторические данные о том, что малоизвестный французский сифилидолог Ж.-А. Озиас-Тюрен первым создал концепцию аттенуации заразного начала. По-видимому, Луи Пастер использовал идеи Озиаса-Тюрена в своих последующих экспериментах по созданию первых эффективных вакцин. Возможно, Пастер никогда не ссылался на Озиаса-Тюрена в связи с тем, что с его именем прочно ассоциировалась порочная и отвергнутая научной общественностью практика «сифилизации». Вероятно, Пастер справедливо опасался, что его репутация и репутация его исследований могут пострадать [15].
Изучение нелеченного сифилиса в США в 1931-1972 гг. – юридически «точка поставлена», но дебаты продолжаются
Научный проект, известный как «Изучение нелеченного сифилиса у мужчин негроидной расы» (Tuskegee Syphilis Study), вызвал бурное обсуждение в США, не стихающее и по сей день. Исследования были начаты в 1931 г. как наблюдение за естественным течением нелеченного позднего сифилиса у мужчин негроидной расы. Первоначально было задействовано 399 больных сифилисом и 201 здоровый человек (контрольная группа). Возраст всех участников – 25 лет и старше. Людям сказали, что они участвуют в медицинском исследовании, но в суть эксперимента не посвятили – о том, что они не будут получать специфического лечения, участникам не было известно. Более того, позднее им не сообщили о новом эффективном средстве для лечения сифилиса (пенициллинотерапия), которое в целях «чистоты эксперимента» им не назначили. Эксперимент длился до 1972 г., когда после слушаний в Сенате США он был прекращен.
Большинство ученых считают этот проект позорной страницей в истории медицины США. Многие задаются вопросом: как такое могло произойти в XX в. в одной из самых демократичных стран мира? Несмотря на наличие большого количества литературы, как научной, так и публицистической, посвященной «исследованию в Тускеджи», точные факты и контекст этой истории часто искажаются, уступая место измышлениям и спекуляциям. Отрывочные и не совсем достоверные сведения об этом эксперименте проникли и в русскоязычные руководства по сифилидологии. Нелегко среди обилия публикаций и книг, вышедших в США, найти серьезные и непредвзятые исследования этого вопроса, опирающиеся на документально подтвержденные факты и четко выделяющие научные, правовые и этические аспекты данной проблемы [17, 18]. Многие и по сей день полагают, что людей заразили намеренно и что общественность ничего не знала о проводимом эксперименте. Это не так, поскольку больные были выявлены путем серологического скрининга, в округе было широко известно об исследовании, более того, среди чернокожего населения даже считалось престижным участвовать в проекте. Больные знали, что у них «плохая кровь», но о характере заболевания представления не имели.
Исторические уроки изучения нелеченного сифилиса весьма поучительны. Они касаются не только тех, кто занимается клиническими исследованиями, но и всех, кто имеет какое-либо отношение к медицине. Те, кто проводит исследование, должны сами четко представлять его возможные последствия и обязаны не просто формально информировать больного, а получить осознанное согласие на участие в эксперименте. При этом интересы больного, его жизнь и здоровье должны быть на первом месте, и задачи исследования не должны им противоречить.
Исторический контекст важен для понимания первоначальной цели исследования. Население города Тускеджи (Tuskegee), находящегося в округе Макон (Macоn County) штата Алабама на юге США, который в конце 20-х годов был сельскохозяйственным бедным районом, на 80% состояло из представителей негроидной расы. Юг США еще не остыл от расовых волнений. С 1889 по 1918 г. 2472 мужчин и 50 женщин подверглись линчеванию. Сифилис, как и другие инфекционные болезни, был чрезвычайно распространен среди афроамериканцев. В 1929 г. благотворительный фонд Юлия Розенвальда (Julius Rosenwald Fund) и Служба общественного здравоохранения (Public Health Service) провели массовые серологические обследования афроамериканского населения пяти южных штатов США – Алабамы, Миссисипи, Теннеси, Северной Каролины и Виргинии. Всего было обследовано более 30 000 представителей негроидной расы в возрасте до 29 лет. Среди детей до 15 лет показатель положительных результатов реакции Вассермана составил 8,7%, среди подростков 15-19 лет – 17%, а среди лиц 20-29 лет – 32%. Сифилисом болели 33,7% женщин детородного возраста. У 27,1% пациенток с положительными серологическими тестами на сифилис наблюдались выкидыши и/или мертворождения. Среди женщин с отрицательными серореакциями на сифилис выкидыши отмечали в 3,3% случаев [17, 19]. Даже если предположить, что тот вариант реакции Вассермана был менее специфичным и чаще давал ложноположительные результаты, все равно эти цифры свидетельствуют о крайне высокой распространенности сифилиса среди афроамериканцев на юге США. Эти данные были широко освещены в научных и популярных изданиях и побудили власти предпринять необходимые меры.
В то время концепция «расовой медицины» все еще имела широкое хождение в Америке и предполагала, что представители негроидной расы биологически принципиально отличаются от европеоидов, поэтому заболевания у них должны протекать по-иному. Было распространено мнение, что сифилис у представителей негроидной расы протекает менее злокачественно и они редко умирают от него. Это положение наряду с нехваткой государственных средств из-за депрессии в экономике оправдывало игнорирование проблемы сифилиса у афроамериканцев со стороны правительства США.
Лечение сифилиса в то время было длительным, дорогостоящим, малоэффективным и сопряжено с развитием серьезных побочных эффектов. Больным назначали препараты мышьяка, висмута и ртути. Лишь немногие афроамериканцы лечились тогда от сифилиса, потому что это было для них дорого. Тем не менее считать, что существовавшее на тот момент лечение было совсем неэффективным, неправомерно. Об этом свидетельствуют результаты так называемого Клинического объединенного исследования (Clinical Cooperative Study) по лечению сифилиса, которое проводилось в США в 1928-1930 гг. в рамках специальной программы Лиги Наций с целью разработки единых стандартов лечения сифилиса.У 2894 больных ранним сифилисом было проведено лечение арсфенамином и у 350 – неоарсфенамином. О предварительных результатах исследования было доложено на Международном конгрессе по дерматологии и сифилидологии в Копенгагене в 1930 г. У 77% больных симптомы разрешились и реакция Вассермана стала негативной.
Отдаленные результаты позднее были проанализированы в сравнении с данными норвежского сифилидолога Брусгарда (E. Bruusgaard). В 1929 г. он опубликовал результаты обследования людей, у которых нелеченный сифилис протекал как минимум в течение 30 лет. Дело в том, что в 1890 г. известный сифилидолог профессор Бек (C.P.M. Boeck), руководитель Клиники по лечению сифилиса Университетаг. Осло (Норвегия), намеренно не стал лечить 1404 больных ранними формами сифилиса ртутными препаратами, которые он считал неэффективными и вредными. Когда в 1910 г. появились препараты мышьяка, этим пациентам было решено назначить арсфенамин, однако тогда удалось разыскать лишь менее половины этих лиц. Еще через 10-15 лет Брусгарду удалось найти 473 больных из группы Бека. Разница между нелеченными пациентами Бека и леченными арсфенамином в Америке была впечатляющей. Нейросифилис встречался у нелеченных больных в 4 раза чаще, активные проявления третичного сифилиса и костные гуммы – в 26 раз чаще [20, 21].
В 20-30-х годах социальная гигиена и организация здравоохранения были относительно новыми понятиями. Отдел венерических болезней Службы общественного здравоохранения США (Division Venereal Diseases of the U.S. Public Health Service) обладал ограниченными возможностями и ресурсами. Группа молодых энтузиастов во главе с доктором Т. Кларком (T. Clark) разработала проект исследования клиники и течения поздних форм сифилиса в округе Макон, штат Алабама, где было отмечено большое число больных с необычными формами сифилитической патологии. Первоначальной целью исследования было изучение особенностей позднего сифилиса у представителей негроидной расы по сравнению с белыми. Исследование было рассчитано на один год и вначале предполагало лечение пациентов. Решено было обследовать только мужчин-афроамериканцев, так как у них легче было определить точный срок заражения по времени появления шанкра. Было привлечено 399 больных сифилисом со сроком заражения 5 лет и 201 здоровый участник в качестве контрольной группы. Организаторы проекта обратились за помощью в институт Тускеджи (Tuskegee Institute) – неправительственную филантропическую организацию, при которой имелся госпиталь для афроамериканцев.Руководители института и госпиталя (тоже афроамериканцы) охотно согласились помочь и предоставили помещение, клинику и рентгенологический кабинет на условиях арендной оплаты за счет государства. Интерны-афроамериканцы, работающие в госпитале, должны были помогать в исследовании. Была выделена опытная патронажная медсестра, которая посещала больных на дому и контролировала сбор клинического и лабораторного материала. То, что многие сотрудники, участвовавшие в исследовании, принадлежали к негроидной расе, и тот факт, что его поддержали негритянские организации, опровергает последующие утверждения, что исследование изначально носило расистский, антигуманный характер.
По истечении 1 года наблюдение решено было продолжить, но у всех пациентов специфическое лечение было прервано. Кто и на каком основании принял такое решение, так и не удалось установить при последующих сенатских слушаниях. Люди, полагавшие, что это необходимо для лечения, регулярно и добровольно являлись на «осмотры», у них производили забор крови, проводили лабораторные, инструментальные и рентгенологические исследования. У значительной части больных выполняли спинальные пункции для забора ликвора и биопсию тканей. «Лечение» сводилось к назначению витаминов и аспирина при наличии субъективных жалоб. В случае смерти производилось вскрытие. К концу 30-х годов, когда стало ясно, что родственники не всегда уведомляли о смерти пациентов, и вскрытие в ряде случаев не производилось, институт Тускеджи назначил вознаграждение в 50 долларов для родственников, сообщивших о смерти участников исследования, чтобы можно было произвести аутопсию. В 60-х годах эксперименту оказывал содействие Госпиталь ветеранов Тускеджи (Tuskegee Veterans Hospital), в котором лечились преимущественно афроамериканцы – ветераны Второй мировой войны. В 1941 г. 250 участников исследования в возрасте до 45 лет подлежали мобилизации в связи с начавшейся войной. Служба общественного здравоохранения убедила власти не призывать этих мужчин на военную службу. По сути, им была оказана медвежья услуга, поскольку, если бы они попали в армию, они получили бы полноценное на тот момент лечение, а начиная с 1943 г. – возможно, и пенициллинотерапию.
Осталось загадкой, почему пенициллин не был назначен в исследовании Тускеджи и кто принял такое решение. В обширной аналитической статье американский исследователь Б. Рой (B. Roy) утверждает, что основной целью исследования было получение большого количества заведомо положительных и отрицательных сывороток, необходимых Службе общественного здравоохранения для стандартизации существующих и разработки новых серологических тестов на сифилис. Данные Тускеджи были использованы в лицензировании частных и государственных лабораторий, что приносило немалый доход. Поэтому, по мнению Б. Роя, основным вопросом этого исследования был вопрос интеллектуальной собственности и собственности на определенную часть тела [20]. В конечном итоге, сыворотка больных была использована в коммерческих целях без их согласия и без какой-либо выгоды для них. Более того, больные были намеренно оставлены без лечения, и их здоровью был нанесен непоправимый ущерб.
Непонятно, почему исследование продолжалось еще три десятилетия после того, как пенициллин стал широко использоваться для лечения сифилиса. Утверждения некоторых должностных лиц о том, что пенициллинотерапия может нанести вред больным поздними формами сифилиса, выглядят необоснованными. Организаторы исследования сочли, что научные результаты наблюдений течения нелеченного сифилиса важнее здоровья пациентов. Вероятно, потребность в контрольных сыворотках также повлияла на это решение. Проведение подобного исследования противоречило Кодексу об исследованиях на людях, принятому в результате судебного процесса по делу нацистских преступников в Нюрнберге.
Научные результаты этого эксперимента открыто обсуждались в респектабельных журналах (Public Health Reports, Archives of Internal Medicine, Journal of Chronic Diseases) без всякого внимания к правовым и морально-этическим проблемам. Ни у кого не возникали вопросы, и никто не выступал против проведения исследований. В 1965 г. один врач обратил внимание на нарушения прав человека в исследовании в Тускеджи и официально обратился в Службу общественного здравоохранения США за разъяснениями. Письмо уважаемого доктора осталось без ответа, эксперимент продолжался. В 1968 г. Служба общественного здравоохранения создала комиссию, куда вошли преимущественно врачи-афроамериканцы округа Макон, которая решила не лечить оставшихся в живых участников исследования и продолжить эксперимент. Все это длилось до тех пор, пока Питер Бакстон (P. Buxton), чиновник из Службы общественного здравоохранения, не прочитал статью об этом эксперименте и не предпринял меры по его прекращению. История попала в газеты и вызвала резонанс, что в конечном итоге привело к проведению сенатского расследования, которым руководил известный политик, сенатор Эдвард Кеннеди (E. Kennedy). Сенат постановил прекратить этот эксперимент и принял ряд законов, регулирующих проведение научных исследований с участием людей. Был создан специальный отдел по защите прав исследуемых (Office for Protection from Research Risks) в рамках министерства здравоохранения (Department of Health and Human Services). Во всех научно-медицинских учреждениях были созданы так называемые этические комитеты (Institutional Review Boards), которые рассматривали правовые и этические стороны исследований и следили за тем, чтобы было получено осознанное согласие участников экспериментов.
Однако этим дело не закончилось. Известный адвокат, защитник гражданских прав Фред Грей (F. Gray) возбудил иск против Центров по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Сontrol and Prevention) и выиграл дело. Общая сумма возмещения ущерба составила 10 млн долларов. Каждый участник этого эксперимента, больной сифилисом (или его семья в случае его смерти), получил по 37 500 долларов, участники контрольной группы – по 16 000 долларов. Всем им было обеспечено бесплатное медицинское обслуживание до конца жизни. Характерно, что адвокат Ф. Грей получил 1 млн долларов, т.е. в 27 раз больше, чем пострадавшие люди и их семьи. Ни один из тех, кто проводил исследования, не был привлечен к судебной или административной ответственности, не получил взыскания по службе. История закончилась официальным извинением президента США Билла Клинтона перед участниками эксперимента и их семьями в мае 1997 г. К тому времени в живых оставалось 7 человек [18]. Уроки исследования Тускеджи заставляют задуматься о патернализме, невежестве, пренебрежении к больным, слепой лояльности и об использовании медицинской науки в утилитарных целях. Те, кто планирует и проводит клинические исследования, должны усвоить эти уроки и не повторять ошибок других.
Список литературы находится в редакции
[*] Опубликовано в журнале «Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология», 2010, № 8.
/thumbs/widget_MAZM_2013_04_51c65d12458cd60fd3dfab7393c74dce.jpg)
/thumbs/widget_MAZM_2013_03_71a2a6936b40996f0c576a78b9ac9586.jpg)
/thumbs/widget_MAZM_2013_02_5fba65f3a9f32421674e2c2dd042225f.jpg)
/thumbs/widget_MAZM_2013_01_f1525070ef338d810b2c7618adb40718.jpg)
