Возможности рациональной терапии гиперплазии предстательной железы

страницы: 18–21

Шамраев С.Н. док.мед.н., профессор заведующий кафедрой > кафедра урологии, Донецкий национальный медицинский университет им. Максима Горького руководитель урологической службы> Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины

 

Комбинированная терапия ингибиторами 5-α-редуктазы (И5αР) и α1-адреноблокаторами (α-АБ) является общепризнанным стандартом консервативного лечения гиперплазии предстательной железы (ГПЖ) среднетяжелой и тяжелой степени. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (2010), применение И5αР в сочетании с α-АБ должно быть предложено мужчинам со среднетяжелой и тяжелой выраженностью симптомов нижних мочевых путей (СНМП), увеличенной предстательной железой (ПЖ) и сниженной скоростью потока мочи Qmax (основные показатели, свидетельствующие о прогрессировании заболевания) на срок не менее одного года. В масштабных многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) Medical Treatment оf Prostatic Symptoms (MTOPS) с участием 3047 пациентов и Сombination of Avodart and Tamsulosin (CombAT), в котором приняли участие 4844 пациента, убедительно продемонстрированы преимущества сочетания указанных групп препаратов с точки зрения скорости наступления эффекта, долгосрочной управляемости СНМП и безопасности [1, 2]. Так, согласно исследованию MTOPS, при применении комбинированной терапии (доксазозин + финастерид) в течение 4,5 лет относительный риск клинического прогрессирования ГПЖ снизился на 66%, тогда как при монорежимах доксазозином и финастеридом этот показатель составлял 39 и 34% соответственно в сравнении с плацебо (p < 0,001). В исследовании CombAT с четырехлетним периодом наблюдения снижение относительного риска прогрессирования заболевания в группе, принимавшей комбинацию дутастерид (АводартТМ) + тамсулозин, составило 44,1% в сравнении с группой монотерапии тамсулозином и 31,2% – с группой дутастерида (p < 0,001 в обоих сравнениях).

В настоящее время в Украине применяются два препарата группы И5αР – финастерид (И5αР 2-го типа) и дутастерид (И5αР обоих типов). Блокаторы α-адренорецепторов представлены большим числом наименований, таких как альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин. Комплементарный, синергичный механизм действия И5αР и α-АБ на различные звенья патогенеза ГПЖ – мощное и рациональное обоснование для комбинированной терапии этого заболевания, получившее подтверждение в многочисленных РКИ последних 15 лет, данные о которых представлены в таблице 1.

Исследование

Длительность (недели)

Исследуемые группы

К-во пациентов

Lepor et al.
(VA COOP, 1996)

52

Теразозин, финастерид, теразозин + финастерид или плацебо

1229

Debruyne et al.
(ALFIN,1998)

26

Альфузозин, финастерид или альфузозин + финастерид

1051

Kirby et al.
(PREDICT, 2003)

52

Доксазозин, финастерид, доксазозин + финастерид или плацебо

1007

McConnell et al.
(MTOPS, 2003)

234

Доксазозин, финастерид доксазозин + финастерид или плацебо

3047

Roehrborn et al.
(CombAT, 2009)

208

Тамсулозин, дутастерид, дутастерид + тамсулозин

4844

Вместе с тем многие вопросы, касающиеся комбинированной терапии ГПЖ, все еще не решены. В частности, отсутствуют четкие обоснования оптимальной длительности лечения, возможности отмены одного из компонентов применяемой схемы, проведения интермиттирующих курсов терапии. С учетом вероятности развития побочных эффектов, например сексуальной дисфункции для И5αР, сердечно-сосудистых нарушений для α-АБ, вопросы оптимальной длительности терапии приобретают первостепенную важность. Не определено окончательно влияние долгосрочного приема И5αР на развитие низкодифференцированного рака простаты. Не последнюю роль играет стоимость проводимого лечения, которую можно существенно снизить в случае обоснования возможности отмены (приостановления) приема одного из составляющих комплекса И5αР + α-АБ.

Целью настоящего научного обзора является представление современных данных нескольких проспективных РКИ, в которых изучались последствия отмены какого-либо из компонентов комбинированной терапии ГПЖ, доступные в научной медицинской литературе.

Исследование результатов отмены α-АБ при комбинированном лечении ГПЖ с И5αР

Возможность отмены доксазозина из комбинации с финастеридом продемонстрирована в открытом плацебо-неконтролируемом исследовании под руководством Kelly C. Baldwin (2001, США) [4], в котором были рандомизированы 272 больных. Основные критерии включения: Международная шкала оценки простатических симптомов (International prostate symptom score, IPSS) 20 баллов, объем простаты (ОП) 40 см3, простатоспецифический антиген (ПСА) < 4,0 нг/мл (или 4,0-10,0 нг/мл при отрицательном результате биопсии). Все пациенты получали исходную терапию препаратами доксазозин и финастерид как минимум в течение 3 мес и были разделены на 12 групп в зависимости от дозы доксазозина и времени его отмены:

  • 1-4 группы: финастерид, 5 мг + доксазозин, 2 мг ежедневно. Доксазозин отменен через 3, 6, 9 или 12 мес;
  • 5-8 группы: финастерид, 5 мг + доксазозин, 4 мг ежедневно. Доксазозин отменен через 3, 6, 9 или 12 мес;
  • 9-12 группы: финастерид, 5 мг + доксазозин, 8 мг ежедневно. Доксазозин отменен через 3, 6, 9 или 12 мес.

Через месяц после отмены доксазозина определяли долю пациентов, для которых переход на монорежим финастеридом не имел негативных последствий, критерием которых служили прогрессирование симптомов по шкале IPSS и желание больного возобновить комбинированную терапию.

Среди участников исследования, которым доксазозин был отменен через 3 мес комбинированной терапии, негативные последствия отсутствовали у пяти из 25 (20%) при дозе доксазозина 2 мг, у троих из 20 (15%) при дозе 4 мг и у двоих из 15 (13%) при дозе 8 мг.

В группах лиц, принимавших комбинированную терапию в течение 6 мес, последствия отмены доксазозина из комбинации с финастеридом оказались более благоприятными. Так, не отметили ухудшения состояния 12 пациентов из 25 (48%) при дозе доксазозина 2 мг; 9 из 20 (45%) при дозе 4 мг и 6 из 15 (40%) при дозе 8 мг.

Успешная отмена доксазозина после 9 мес комбинированной терапии отмечена у 21 из 25 (84%) пациентов, принимавших доксазозин в дозе 2 мг, у 16 из 20 (80%) при дозе 4 мг, и у 11 из 15 (73%) при дозе 8 мг.

r1(4).jpg
Рис. 1. Соотношение пациентов, для которых отмена доксазозина из комбинации с финастеридом не имела негативных последствий

Через 12 мес комбинированного лечения не ощутили последствий отмены доксазозина 21 больной из 25 (84%), 17 из 20 (85%) и 13 из 15 (87%) пациентов при соответствующих дозах доксазозина 2, 4 и 8 мг. Результаты данного исследования представлены на рисунке 1.

Таким образом, большинство пациентов с СНМП и средней степенью увеличения ПЖ, получавшие финастерид и доксазозин на протяжении 9-12 мес, не испытывали ухудшения состояния после отмены α-АБ независимо от его дозы. Следует отметить некоторые ограничения настоящего исследования: отсутствие группы плацебо; испытание одноцентровое, открытое, краткосрочное, с небольшим числом пациентов (15-25 в каждой группе); субъективность при оценке последствий отмены.

Другим важным источником данных о последствиях отмены α-АБ из комбинации с И5αР является публикация результатов плацебо-контролируемого двойного слепого РКИ Symptom Management After Reducing Therapy (SMART-1, 2003) [5] с числом участников 327. В нем изучали возможность отмены тамсулозина после его совместного применения с дутастеридом у больных ГПЖ. В исследование вошли пациенты старше 45 лет с IPSS 12 баллов, ОП 30 см3, ПСА 1,5 нг/мл и 10 нг/мл, которых разделили на две группы. В первую группу были включены мужчины, получавшие дутастерид, 0,5 мг + тамсулозин, 0,4 мг ежедневно в течение 36 нед; во вторую – пациенты, принимавшие дутастерид + тамсулозин в тех же дозах в течение 24 нед, после чего их переводили на комбинацию дутастерид + плацебо на 12 нед. Оценивали долю пациентов в каждой из групп лечения с субъективным ухудшением мочевых симптомов или без их динамики между 24-й и 30-й неделей терапии (первичная конечная точка), а также среднее изменение по шкале IPSS, долю пациентов с прогрессированием или стабилизацией по шкале IPSS, реднее изменение индекса качества жизни QoL (шкала IPSS Q8).

r2(5).jpg
Рис. 2. Доля пациентов со стабилизацией/улучшением или ухудшением субъективной симптоматики ГПЖ после отмены тамсулозина к 36-й неделе лечения

При анализе первичной конечной точки констатировали, что 77% больных, которым отменили тамсулозин после 24 нед комбинированной терапии, к 36-й неделе лечения не отметили ухудшения состояния или заявили о его улучшении (рис. 2). В контрольной группе (без отмены тамсулозина) у 91% пациентов не выявили ухудшения состояния.

При этом у больных с оценкой по шкале IPSS < 20 баллов переход на монотерапию дутастеридом не сопровождался ухудшением симптоматики в 84% случаев. Среди лиц с тяжелыми проявлениями ГПЖ (IPSS 20 баллов) прекращение терапии тамсулозином приводило к ухудшению субъективного состояния у 42,5% пациентов в период между 24-й и 36-й неделей лечения в сравнении с 14% – в группе, где комбинированную терапию продолжали. На рисунке 3 показаны результаты отмены тамсулозина в зависимости от исходного состояния по шкале IPSS.

Исследователи сделали вывод, что комбинированная терапия дутастеридом и тамсулозином, используемая в течение 24 нед, может быть средством быстрого улучшения симптомов ГПЖ при наличии исходных факторов прогрессирования. При этом у большинства больных эффект сохраняется после отмены тамсулозина из комбинации. В то же время субъектам с тяжелыми проявлениями ГПЖ продолжение комбинированной терапии может оказаться полезным. Ограничения исследования: относительно небольшое количество больных (по 150 в каждой группе) и короткий период наблюдения.

r3(5).jpg
Рис. 3. Доля пациентов со стабилизацией/улучшением или ухудшением симптоматики ГПЖ после отмены тамсулозина в зависимости от исходного IPSS к 36-й неделе лечения

Аналогичные результаты получены в исследовании возможности отмены α-АБ из комбинации с финастеридом [6]. Констатирована возможность контроля СНМП в течение как минимум 9 мес с использованием монорежима И5αР после 9-месячной комбинированной терапии.

Исследование результатов отмены И5αР из комбинации с α-АБ при комбинированном лечении ГПЖ

В проспективном одноцентровом РКИ, проведенном в Южной Корее в 2004-2008 гг. [7] с участием 120 мужчин, изучали возможность отмены одного из И5αР (финастерида или дутастерида) после терапии ГПЖ комбинацией с α-АБ (тамсулозин или альфузозин). Пациенты были рандомизированы на две группы в соотношении 1:1. Участники первой группы получали финастерид, 5 мг в сочетании с альфузозином, 10 мг или тамсулозином, 0,2 мг ежедневно. Мужчинам второй группы назначали комбинацию дутастерида, 0,5 мг и альфузозина, 10 мг или тамсулозина, 0,2 мг ежедневно. Все пациенты получали комбинированную терапию в течение года, после чего лечение продолжалось еще 1 год одним из α-АБ в монорежиме. Измерение ОП и уровня ПСА, оценка по шкале ІPSS выполнялись при скрининге через 12 и 24 мес от начала терапии. Основные критерии включения: пациенты в возрасте от 50 лет со среднетяжелыми или тяжелыми проявлениями ГПЖ по шкале ІPSS, ОП 25см3, предварительно не принимавшие И5αР (прием α-АБ допускался) и не подвергавшиеся хирургическому лечению в связи с ГПЖ. Результаты исследования приведены в таблице 2.

Признак

Исходное значение (среднее)

12 мес

24 мес

ОП (см3)

Первая группа*

39,78

р = 0,997

30,02

р = 0,568

36,22

р = 0,435

Вторая группа**

39,22

28,97

34,38

ПСА (нг/мл)

Первая группа

1,83

р = 0,615

0,94

р = 0,352

1,74

р = 0,655

Вторая группа

1,85

0,91

1,75

IPSS (баллы)

Первая группа

18,62

р = 0,555

12,74

р = 0,058

14,17

р = 0,865

Вторая группа

18,77

12,97

14,20

* Группа финастерида; ** группа дутастерида.

После 1 года терапии ОП уменьшился на 24,5% ± 10,01 (р = 0,001) в первой группе и на 26,1% ± 5,06 (р = 0,001) – во второй. Через 1 год после отмены финастерида или дутастерида ОП увеличился на 20,7% ± 14,1 (р = 0,001) и 18,6% ± 7,4 (р = 0,001) в обеих группах соответственно в сравнении с окончанием первого года комбинированной терапии. В результате отмены И5αР к концу второго года терапии ОП составлял 91,1% от исходного в первой группе и 87,6% во второй. Более ощутимое увеличение ОП в группе финастерида не достигло статистической значимости (р = 0,34). Увеличение суммарного количества баллов по шкале IPSS после перехода на монорежим α-АБ также более медленное в группе дутастерида (+8,66% против +11,22%; р = 0,061) за 1 год. Вероятно, тенденция к более медленному уменьшению ОП и количества баллов по шкале IPSS к исходным цифрам в группе дутастерида объясняется более длительным периодом его полувыведения. Динамика содержания ПСА аналогична изменению ОП в обеих группах: снижение уровня ПСА на 50% после года комбинированной терапии сменяется его повышением до 90% первоначального значения через год после отмены И5αР.

В заключение следует подчеркнуть, что длительная (пожизненная) терапия И5αР должна быть рекомендована пациентам для предотвращения прогрессирования симптомов ГПЖ среднетяжелой и тяжелой степени, которые обусловлены увеличением ПЖ. Кроме этого, результаты настоящего исследования свидетельствуют о некоторых преимуществах дутастерида перед финастеридом в отношении уменьшения объема ПЖ и скорости его восстановления после отмены И5αР, хотя достоверная разница не была достигнута [7].

Выводы В начало статьи

Результаты многочисленных клинических исследований по консервативной терапии ГПЖ среднетяжелой и тяжелой степени не оставляют сомнения в оптимальности сочетания И5αР и α-АБ на продолжительный период (4-4,5 года согласно исследованиям CombAT и MTOPS). При этом длительность терапии каждым из классов препаратов остается предметом дальнейшего изучения, однако уже сегодня на основании анализа литературных источников можно отметить некоторые тенденции.

Отмена И5αР после достижения эффекта представляется нежелательной вследствие относительно быстрого возврата показателей СНМП, ОП и ПСА на прежний уровень.

Наблюдается недостоверное преобладание дутастерида перед финастеридом по уровню улучшения СНПМ и по более медленному возврату ОП и IPSS к исходным значениям после перехода на монотерапию α-АБ.

Отмена (интермиттирующий режим) α-АБ – более вероятная тактика, особенно у пациентов с умеренными (IPSS 18 баллов) проявлениями болезни, у которых в большинстве случаев возможен контроль симптомов ГПЖ с использованием монотерапии И5αР.

У больных с тяжелыми проявлениями ГПЖ (IPSS>18 баллов) переход на монорежим И5αР после отмены α-АБ несет больше рисков прогрессирования симптомов ГПЖ.

Согласно результатам приведенных исследований, решение о приостановлении лечения α-АБ принимается не раньше, чем через 6 мес комбинированной терапии ГПЖ.

 

Литература

1. Mc Connell J.D., Roehrborn C.G. et al. Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Research Group. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia // N. Engl J. Med. – 2003, 349 (25): 2387-2398.

2. Roehrborn C.G., Siami P. et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from CombAT study // Eur Urology. – 2010, 57; 123-131.

3. M. Oelke (Chairman), A. Bachmann et al. Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTS. – European Association of Urology 2010.

4. Kelly C. Baldwin, Phillip C. Ginsberg et al. Discontinuation of alpha-blockade after initial Treatment with finasteride and doxazosin in men with lower urinary tract symptoms and clinicalevidence of Benign Prostatic Hyperplasia // Urology 58: 203-209. – 2001.

5. Barkin J., Guimarгes M., et al. Alpha-blocker therapy can be withdrawn in the majority of men following initial combination therapy with the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride. Eur Urol. 2003 oct;44(4): 461-6.

6. Nickel J.C., Barkin J., Koch C., et al. Finasteride monotherapy maintains stable lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia following cessation of alpha blockers // Can.Urol Assoc J. – 2008; 2:16-21.

7. Jeong Y.B., Kwon K.S. et al. Effect of discontinuation of 5alpha-reductase inhibitors on prostate volume and symptoms in men with BPH: a prospective study // Urology. – 2009, 73 (4): 802.

8. Статья опубликована при поддержке

9. ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс

10. Украина». ADRT /10/UA/28.02.2011/4628

 

В начало статьи

 

Поделиться с друзьями: