Влияние уровня эндогенного тестостерона на риск смертности

Известно, что у мужчин ожирение и метаболические осложнения связаны с более низкими уровнями сывороточного тестостерона и дигидротестостерона (ДГТ), а также с повышенным риском развития и смертностью отсердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Причинно-следственные связи между этими факторами остаются предметом дискуссий. Предлагаем вашему вниманию обзор статьи E. J. Meyer и G. Wittert (университет Аделаиды, Австралия), в которой представлены результаты метаанализа доказательных данных, касающихся связи уровня эндогенного циркулирующего тестостерона со смертностью от всех и конкретных причин.

Гипогонадизм, индуцированный андроген-депривационной терапией рака простаты

У больных раком предстательной железы (РПЖ), получающих лечение методом хирургической или медикаментозной кастрации (что приводит к чрезвычайно низким или неподдающимся определению концентрациям тестостерона и его основных метаболитов в сыворотке), отмечается более высокий показатель смертности от всех причин, а также от ССЗ. Мужчины с любой формой сердечного/цереброваскулярного заболевания или сахарным диабетом в анамнезе подвержены наибольшему риску смертности от всех причин независимо от уровня риска смерти от РПЖ, даже при коротком курсе андроген-депривационной терапии (АДТ). Кроме того, сочетание низкого уровня сывороточного тестостерона перед лечением и наличия множества предсуществующих сопутствующих заболеваний связано с уменьшением общей выживаемости после АДТ. На основании этих фактов высказано предположение о взаимосвязи между уровнем тестостерона и повышением смертности от всех причин у пациентов данной категории.

Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм

У мужчин с врожденными формами гипогонадотропного гипогонадизма, не получавших лечения до позднего подросткового возраста и до первых лет второго десятилетия, наблюдается ожирение, эндотелиальная дисфункция, склонность к воспалению, инсулинорезистентность и повышенная толщина слоя интима-медиа сонной артерии по сравнению со здоровыми ровесниками.

В соответствии с данными A. Sonmez et al. (2015) после тестостерон-заместительной терапии на протяжении 6 мес маркеры кардиометаболического риска скорее ухудшаются, чем улучшаются, однако после 9 мес лечения наблюдается улучшение по сравнению с исходным уровнем. Имеются ограниченные сведения о смертности лиц с гипогонадотропным гипогонадизмом, не получавших лечения в течение всей жизни, но, вероятно, у них не отмечено повышенного риска ССЗ. После начала лечения тестостероном кратковременная (в течение 2 нед) его отмена приводит к повышению уровня инсулина натощак.

Синдром Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера является наиболее рас­пространенной формой патологии (полисомии) половых хромосом у мужчин и одной из причин гипогонадизма. Распространенность заболевания составляет приблизительно 1:600. У пациентов с синдромом Клайнфельтера риск ранней смертности повышен на 40-50%, и продолжительность жизни уменьшена от 2 до 5 лет по сравнению со здоровыми лицами соотвествующего возраста. Степень риска смертности от всех причин у этих мужчин аналогична во всех возрастных группах. Конкретными причинами смерти пациентов с синдромом Клайнфельтера являются инфекционные заболевания, онкопатология, сахарный диабет, сосудистая недостаточность кишечника и ССЗ, неврологические, урологические и легочные заболевания. У них также значительно повышен риск развития рака легких, рака грудной железы, опухолей средостения и неходжкинской лимфомы.

Мужчины с синдромом Клайнфельтера имеют повышенный риск ССЗ, включая неишемические заболевания сердца и цереброваскулярные заболевания. Однако остается невыясненным, обусловлен ли этот риск гипогонадизмом или самим синдромом, а также нет доказательств того, что терапия тестостероном устраняет таковой.

По крайней мере, частично повышенный риск может быть обусловлен хромосомной аномалией. На чувствительность к андрогенам влияет полиморфизм гена андрогенного рецептора и количество CAG-повторов в рецепторе. Генотип синдрома Клайнфельтера, связанный с полиморфизмом данного гена и увеличенным числом CAG-повторов, обусловливает снижение чувствительности к андрогенам. Экспериментальные исследования (Arnold A. P. et al., 2016) на мышах с интактным яичком показали, что количество Х-хромосом обусловливает половые различия в развитии и течении ССЗ. Этим можно объяснить повышенный риск ССЗ у мужчин с синдромом Клайнфельтера.

Эндогенный тестостерон и смертность от всех причин

Метаанализ и систематический обзор (Araujo A. B. et al., 2011) 12 наблюдательных исследований показали, что низкие уровни эндогенного тестостерона связаны с повышенным риском смертности от всех причин. Однако следует отметить, что между исследованиями наблюдалась значительная гетерогенность, и авторы пришли к выводу, что низкие уровни эндогенного тесто­стерона являются маркером плохого общего состояния здоровья.

В долгосрочном исследовании (Pye S. R. et al., 2014) с участием 2599 пациентов в возрасте 40-79 лет обнаружено, что уровень смертности у мужчин с возрастным гипогонадизмом значительно превышает таковой в общей популяции (30,9 против 5,7%). Почти две трети случаев смерти среди мужчин с возрастным гипогонадизмом были связаны с ССЗ, а одна треть – произошла вследствие рака, что отличалось от наблюдаемого в общей популяции (38,1 % смертей обусловлено ССЗ и 40,8% раком). Анализ ассоциации между возрастным гипогонадизмом и процентом смертности от всех причин показал, что со временем выживаемость продолжала снижаться. После коррекции по отягощающим факторам у пациентов с тяжелым возрастным гипогонадизмом риск смертности от всех причин был повышен в 5 раз, а смертности от ССЗ – в 8 раз. При уровне сывороточного тестостерона < 8,0 нмоль/л, независимо от наличия симптомов сексуальной дисфункции, отмечался в 2 раза более высокий риск смертности от всех причин, чем у мужчин с эугонадным статусом. Этот риск повысился в 3 раза у мужчин с уровнем тесто­стерона < 8,0 нмоль/л при наличии сексуальных расстройств. Таким образом, возрастной гипогонадизм представляет собой прогностический признак плохого состояния здоровья у стареющих мужчин.

В проспективном исследовании (Holmboe S. A. et al., 2015) с участием 5350 мужчин в возрасте 30-70 лет наблюдалась положительная корреляция между концентрацией лютеинизирующего гормона (ЛГ), соотношением ЛГ к тестостерону и показателями смертности от всех причин и от рака. Несмотря на снижение с возрастом уровней общего и свободного тестостерона, ни один из них не был связан со смертностью от всех причин или от рака, но низкий показатель тестостерона был предиктором смертности от ССЗ. Авторы высказали предположение, что первичная дисфункция клеток Лейдига (даже при компенсации повышением ЛГ) является фактором риска смертности у мужчин. Вторичное снижение функции клеток Лейдига может быть маркером повышенного риска смертности от ССЗ. Был сделан вывод о том, что измерение ЛГ наряду с определением тестостерона у мужчин с андрогенной недостаточностью может обеспечить дополнительную информацию о худшем прогнозе в отношении общего состояния здоровья и сопутствующей патологии, что в противном случае может быть упущено.

Было обнаружено, что динамические изменения сывороточного тестостерона у пожилых мужчин ассоциируются со смертностью от всех причин (Hsu B. et al., 2016). Уровень тестостерона измерялся у мужчин в возрасте ≥ 70 лет на исходном уровне и повторно через 2 года и 5 лет. У мужчин с низшим квартилем тестостерона, эстрадиола (E₂), ДГТ и расчетного свободного тестостерона наблюдался наиболее высокий совокупный риск смертности от всех причин. Прогрессирующее снижение уровня тестостерона в сыворотке крови с течением времени было связано со смертностью от всех причин (относительный риск 1,18; 95% доверительный интервал: 1,05-1,32, р = 0,004) и смертностью от рака (относительный риск 1,32; 95% доверительный интервал: 1,06-1,64, р = 0,01), показатели которых были значительными даже после поправки на возраст, индекс массы тела и курение. Важным открытием стала связь прогрессивно снижающегося уровня тестостерона и смертности от рака в течение 7-летнего периода, на протяжении которого собирались данные о смертности.

Было установлено (Yeap B. B. et al., 2014; Hamilton E. J. et al., 2016), что не только низкий, но и высокий уровень тестостерона в сыворотке крови связан с повышением смертности среди мужчин как с сахарным диабетом 2-го типа, так и без такового. В популяции мужчин в возрасте 70-89 лет кумулятивный показатель смертности был наиболее высоким среди лиц с наименьшим квартилем значений общего тестостерона, а второй пик показателя отмечен у мужчин с наивысшим квартилем показателей общего тестостерона (Yeap B. B. et al., 2014). Эта U-образная связь общего тестостерона и смертности от всех причин была также продемонстрирована у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа (Hamilton E. J. et al., 2016). Показатель общей смертности был наиболее высоким у лиц с сывороточным тестостероном в нижнем и верхнем квинтиле (сывороточный тестостерон < 8,6 и > 16,9 нмоль/л соответственно) и наиболее низким – среди лиц с уровнем тестостерона в среднем квинтиле (11,1-13,7 нмоль/л). Мужчины с низким уровнем тестостерона в сыворотке крови чаще страдают ожирением и метаболическим синдромом. В долгосрочном исследовании (Muraleedharan V. et al., 2013) с участием пациентов (n = 581) с сахарным диабетом 2-го типа впервые продемонстрировано, что низкий исходный уровень тестостерона (< 10,4 нмоль/л) связан с повышенным риском смертности. В течение периода наблюдения (в среднем 5,8 года) в группе лиц с низким уровнем тестостерона показатели смертности повысились на 17,2% по сравнению с 9% у мужчин с уровнем тестостерона > 10,4 нмоль/л (р = 0,003). При этом следует отметить, что у мужчин с низким уровнем тестостерона, получавших заместительную гормональную терапию (средняя продолжительность 41,6 мес), показатель смертности был равен 9,38% (против 20,11% у нелеченых лиц). Причиной смерти в большинстве случаев были ССЗ.

В проспективном когортном исследовании (Cheung K. K. et al., 2017) с участием 1239 мужчин с сахарным диабетом 2-го типа (средняя продолжительность заболевания 9 лет) в группе лиц с низким уровнем тестостерона (в среднем 6,89 нмоль/л) отмечена более высокая распространенность ССЗ и метаболического синдрома. Вместе с тем не обнаружено связи между уровнем тестостерона и смертностью от всех причин.

Таким образом, в эпидемиологических исследованиях продемонстрировано, что у мужчин с низким уровнем эндогенного тестостерона повышен риск смертности от всех причин по сравнению с мужчинами с более высоким уровнем этого гормона, у которых основной причиной смерти остаются ССЗ.

Эндогенный тестостерон и смертность от конкретных причин

Рак

Распространенность дефицита тестостерона среди мужчин с онкологическими заболеваниями высока и обусловлена либо основным заболеванием, либо лечением. У пациентов с метастазами часто наблюдается андрогенная недостаточность, и до 90% лиц, получающих аналгезию опиоидами при раке, имеют сниженный уровень тестостерона.

Мужчины с распространенными злока­чественными новообразованиями имеют более низкий уровень тестостерона, и это связано с более высоким уровнем ЛГ, что свидетельствует о недостаточности яичек на терминальных стадиях заболевания.

Данные литературных источников относительно связи между низким исходным уровнем сывороточного тестостерона и смертностью от рака весьма противоречивы. В исследовании European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk, 2007) была обнаружена такая связь, однако после коррекции на ковариаты достоверность данных не сохранялась. Мужчины с синдромом Клайнфельтера также подвержены повышенному риску возникновения рака.

Степень, в которой дефицит андрогенов способствует заболеваемости и смертности от рака, и то, насколько эффективна заместительная терапия тестостероном, является предметом будущих исследований.

Болезнь почек

Хроническая болезнь почек (ХБП) способствует возникновению нарушений гипотала­мо-гипофизарно-гонадной системы и последующему развитию недостаточности андрогенов у мужчин. Предполагаемая распространенность дефицита андрогенов у мужчин с ХБП составляет приблизительно 48-60%. Степень дефицита тестостерона пропорциональна тяжести ХБП, однако спорным остается вопрос относительно причинно-следственной связи этих состояний. Точно не установлено, оказывают ли андрогены прямое влияние на почки, однако предполагается, что низкий уровень тестостерона может косвенно способствовать патогенезу ХБП посредством воздействия на сосудистые и метаболические факторы. В долгосрочных популяционных исследованиях показано, что ХБП и низкий уровень тестостерона в сыворотке крови являются дополнительными факторами риска смертности.

Заболевания легких

Низкий уровень тестостерона в сыворотке был зарегистрирован у пациентов с заболеваниями легких. По результатам популяционного исследования (Araujo A. B. et al., 2007; n = 1686; средний период наблюдения 15,3 года), причиной смерти 9,6% участников были респираторные заболевания. Оказалось, что низкий рассчитанный уровень свободного (но не общего) тесто­стерона связан с повышенной смертностью от респираторных заболеваний. Вероятность смерти вследствие заболевания легких была в пять раз выше у пациентов с самым низким квинтилем свободного тестостерона по сравнению с мужчинами с самым высоким квинтилем. В другом проспективном популяционном исследовании (Laughlin G. A. et al., 2007) с участием 794 мужчин (средний возраст 73,6 года), наблюдавшихся до 20 лет (в среднем 11,8 года), обнаружено, что у лиц с низким исходным уровнем общего и свободного тестостерона был повышен риск смерти от респираторного заболевания в течение 20 лет.

Выводы

Остается неясным, являются ли низкие концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин независимым фактором риска ССЗ или маркером их наличия. При определении риска ССЗ, вероятно, более важную роль играют факторы, связанные с генетическим статусом, с образом жизни и сопутствующими заболеваниями, чем прямое действие половых стероидов. Вместе с тем доказано, что когда низкий уровень тестостерона является следствием ожирения и образа жизни, существенная потеря веса и физическая активность способствуют его улучшению или нормализации и снижению риска ССЗ. По-видимому, существует связь между низким уровнем тестостерона в сыворотке крови и смертностью от всех причин и от ССЗ у пожилых мужчин; однако вследствие неоднородности исследований не могут быть сделаны однозначные выводы. Среди больных раком, ХБП и респираторными заболеваниями чаще, чем в общей популяции встречается гипогонадизм. Результаты долгосрочных популяционных исследований свидетельствуют, что низкий уровень тестостерона в сыворотке крови связан с более высоким риском смерти от рака и заболеваний почек и легких, в то время как в других исследованиях эта связь не была обнаружена. В совокупности эти данные дают основания предположить, что низкий уровень тестостерона в более позднем возрасте может быть связан с повышением смертности от всех и от конкретных причин. Изучение данной проблемы продолжается и требует проведения дальнейших исследований.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: E. J. Meyer, G. Wittert.

Endogenous testosterone and mortality risk.

Asian Journal of Andrology. 2018; 20, 115-119.