Терапия инфекции мочевыводящих путей на фоне уратного нефролитиаза*

* РМЖ, 2019, № 2. Печатается с сокращениями.

Мочекаменная болезнь (МКБ) и инфекции мочевыводящих путей являются самыми распространенными заболеваниями в общей урологической практике. Типичным примером инфицированных мочевых камней являются струвитные камни на фоне протейной инфекции. Однако МКБ может сочетаться и с другими патогенными микроорганизмами, при этом конкременты характеризуются иным химическим составом. Микробы могут персистировать на поверхности и внутри уратных конкрементов, что не всегда отражается на показателях общего и бактериологического посева мочи, вызывая ряд непредвиденных трудностей при проведении консервативной терапии и оперативном лечении МКБ. В статье описывается роль цитратной терапии при инфицированном уратном нефролитиазе, а также возможности применения препарата фосфомицина трометамола при ассоциированных с МКБ инфекциях и в рамках антибиотикопрофилактики перед эндоурологическими вмешательствами. Дооперационная и периоперационная антибиотикотерапия обязательна для пациентов с признаками инфекции мочевыводящих путей, так как позволяет предотвратить развитие септических осложнений, ассоциированных с хирургическим вмешательством.

Ключевые слова: инфекции мочевыводящих путей, мочекаменная болезнь, струвитные камни, уратный нефролитиаз, цитратная терапия, фосфомицин, Эспа-фоцин, Блемарен.

Мочекаменная болезнь (МКБ) и инфекции мочевыводящих путей являются самыми распространенными заболеваниями в общей урологической практике. Нередко они сочетаются и усугубляют течение друг друга. Возможно сочетание уролитиаза с инфекциями мочевыводящих путей на фоне кислой реакции мочи с образованием конкрементов, в т.ч. уратных. Более того, в работе авторов из Таиланда установлено, что лишь 31% бактериальных культур, выращенных из инфицированных камней, были способны расщеплять мочевину с образованием аммиака [1]. De Cogain et а1. указали, что 20% конкрементов, удаленных с помощью перкутанной нефролитотрипсии, оказываются вторично инфицированными [2]. Роль не расщепляющих мочевину микробов в патогенезе уролитиаза до конца не понятна: они могут изменять состав мочи, служить ядром для камнеобразования или косвенно способствовать ему, индуцируя воспаление.

Сочетание инфекции мочевыводящих путей с уролитиазом требует параллельного проведения антибактериальной терапии и ликвидации камня тем или иным способом. Применение антибиотиков в присутствии конкремента может оказаться безуспешным, так как бактерии способны персистировать в криптах на поверхности конкремента и образовывать биопленки. Кроме того, важно учитывать риск миграции камня с последующей обструкцией мочеточника, нарушением бактериального клиренса и переходом инфекции в разряд осложненных, что потребует проведения в экстренном порядке инвазивных вмешательств для дренирования чашечно-лоханочной системы почки [3].

Инфекция мочевых путей, в свою очередь, является противопоказанием для применения многих методов дезинтеграции конкремента. При уратном нефролитиазе возможен пероральный литолиз с использованием цитратных препаратов (например препарат Блемарен^®), однако цитратная терапия требует внесения корректив в схему антибактериальной терапии, поскольку у различных уроантисептических препаратов отмечается не­одинаковая эффективность при разной кислотности мочи. В тех случаях, если антибактериальная терапия не проводилась или оказалась безуспешной, при сохранении бактериурии можно ожидать рецидива камнеобразования вскоре после прекращения цитратной терапии, так как скопления бактерий могут формировать ядро для преципитации солей.

Все вышеизложенное свидетельствует о том, что, несмотря на наличие четких алгоритмов лечения уролитиаза и инфекций мочевых путей, урологи могут сталкиваться с рядом нераспознанных проблем при назначении терапии таким пациентам. Авторы ставили своей целью представить возможности терапии инфекции мочевых путей у пациентов с уратным нефролитиазом.

Инфицированные камни

В развитии инфекций мочевыводящих путей у больных уролитиазом нет ничего необычного. При этом конкременты могут иметь любой химический состав, а инфекция может быть вызвана любыми патогенными микроорганизмами. Однако термином «инфекционный камень» обычно обозначаются струвитные камни, растущие в присутствии бактерий, продуцирующих уреазу и повышающих pH мочи. Поскольку в статье обсуждается именно уратный нефролитиаз, мы в дальнейшем будем избегать термина «инфекционный камень» и употреблять термин «инфицированный камень», под которым понимаем любой конкремент, на поверхности или в криптах которого персистируют микроорганизмы. De Cogain et al. используют для этого словосочетание «вторично инфицированный неструвитный камень» [2].

Во многих камнях могут обитать бактерии, причем даже при интермиттирующей бактериурии, особенно у пациентов, которые ранее уже получали антибиотикотерапию. В одном из исследований указывалось, что у 5-16% пациентов после ударно-волновой литотрипсии отмечается бактериурия, несмотря на отрицательный результат предварительно выполненного посева мочи [4]. Тем не менее лишь у 2-3% таких больных развивалась симптоматически выраженная инфекция мочевыводящих путей. Эти данные указывают на то, что бактериологическое исследование мочи не является высокочувствительным методом для обнаружения патогенных микроорганизмов у лиц с МКБ.

Несомненно, сочетание признаков инфекции мочевых путей с МКБ в первую очередь требует исключения присутствия микробов, продуцирующих уреазу. Если при посеве мочи удается выявить только типичных возбудителей инфекций мочевых путей, которые не могут продуцировать уреазу (например кишечная палочка), то камень с большой вероятностью не является струвитным [5].

Лечение нефролитиаза при камнях метаболического происхождения сопряжено с гораздо меньшими трудностями, чем лечение нефролитиаза инфекционного генеза. Несмотря на это, при уратном нефролитиазе важно не допускать развития инфекции мочевых путей микроорганизмами, расщепляющими мочевину. В этом случае в моче появляется аммиак, а значит, существует значительный риск образования камней из урата аммония. В отличие от камней из мочевой кислоты и урата натрия, камни из урата аммония практически нерастворимы и не под­вергаются цитратной терапии. Если у пациента с уратным нефролитиазом есть гиперурикоз­урия, но при этом нормальный уровень аммония и стерильная моча, кристаллы урата аммония не будут образовываться ни при каком pH. Однако активность бактериальной уреазы приводит к повышению pH и концентрации иона аммония, что делает очень вероятным развитие камней из урата аммония и струвита [6]. Это наиболее вероятно у больных с синдромом Леша – Нихана, при котором из-за мутации гена гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы существенно возрастает концентрация мочевой кислоты в крови и моче. Некоторые специалисты назначают пациентам с синдромом Леша – Нихана аллопуринол на период лечения инфекций мочевых путей, чтобы снизить соответствующие риски [7].

Гипоцитратурия является одним из факторов, способствующих камнеобразованию. Известно, что инфекции мочевыводящих путей приводят к понижению уровня цитратов в моче [8]. Снижение экскреции цитрата является одним из метаболических факторов патогенеза МКБ при наличии инфицированных камней, причем этот фактор более выражен при конкрементах смешанного происхождения, чем при чистых струвитных конкрементах [9]. Восполнение дефицита цитратов в моче является обоснованным методом коррекции метаболических нарушений, в т.ч. при инфицированных камнях.

Пероральный хемолиз при уратном нефролитиазе

Камни из мочевой кислоты – хорошо подвергаются хемолитической терапии в любом варианте (пероральная, внутривенная или ирригационная). Образование таких конкрементов связано с нарушением обмена веществ и может быть тесно сопряжено с метаболическим синдромом [10]. Современные малоинвазивные методы лечения МКБ значительно снизили привлекательность внутривенного и ирригационного хемолиза как самостоятельных методов лечения, но пероральная терапия, которая в отличие от них может проводиться амбулаторно, сохраняет свою актуальность. Этот вариант лечения уратного нефролитиаза более всего подходит пациентам без выраженной симптоматики, обструкции и признаков инфекции. Наличие обструкции требует дренирования чашечно-лоханочной системы, а инфекция мочевых путей – назначения антибактериальной терапии, причем ее целесообразно сочетать с цитратной терапией (например препаратом Блемарен).

При наличии инфицированных камней обязательно нужно добиться дезинтеграции камня и эрадикации патогенного микроорганизма. Только при достижении этих двух целей можно снизить риск рецидива МКБ и потери функции почек. При наличии мочевого камня эрадикация инфекции становится практически невыполнимой задачей, так как системно назначаемые антибак­териальные препараты не могут проникнуть внутрь конкрементов, содержащих бактерии. После достижения статуса stone free необходимо проводить профилактику рецидивов инфекции мочевыводящих путей.

Выбор препарата для антибактериальной терапии

Антибактериальная терапия направлена на устранение микробного агента, вызывающего инфекцию мочевых путей. Эрадикация микроорганизма в контексте лечения уратного уролитиаза не столь критична, как при струвитных инфекционных камнях, ибо здесь жизнедеятельность микробов не является основным причинным фактором камнеобразования. Тем не менее инфекции мочевых путей у пациентов с уратным нефролитиазом тоже требуют особого внимания, поскольку способствуют развитию гипоцитратурии и могут приводить к жизне­угрожающим осложнениям в условиях внезапно развивающейся обструкции: обструктивный пиелонефрит представляет собой принципиально иной патологический процесс и характеризуется другим подходом к лечению [11]. Исследования in vitro демонстрируют, что кристаллы, формирующие конкременты, могут растворяться при помещении в обработанную стерильную мочу [12]. В классических исследованиях in vivo наблюдалось частичное растворение инфекционных камней после назначения антибактериальной терапии [13]. Однако добиться стерильного состояния мочи при МКБ бывает очень трудно, учитывая возможность формирования биопленок и барьерную защиту от антибиотиков, которую бактериям предоставляет неровная поверхность конкремента. Даже если на какое-то время удается поддержать условную стерильность мочи, прекращение антибиотикотерапии приводит к быстрому реинфицированию мочи. Долгосрочная супрессивная антибактериальная терапия недопустима, так как она, в конце концов, может привести к колонизации мочевыводящих путей вирулентными полирезистентными микроорганизмами. Поэтому оптимальной тактикой здесь является терапия симптоматических инфекций мочевых путей с помощью коротких курсов антибактериальных препаратов, пока не удастся избавиться от конкремента с помощью цитратной терапии или оперативного вмешательства. Возможно однократное применение фосфомицина в дозе 3 г при симптоматических проявлениях инфекции (например препарат Эспа-фоцин).

Большинство антибактериальных препаратов, применяемых по поводу инфекций мочевых путей, снижают свою активность при кислой реакции среды. Вопреки существующему мнению о том, что pH менее 5,0 замедляет рост бактерий, компенсируя частичную потерю активности анти­биотиков, исследования in vitro демонстрируют, что такой эффект наблюдается лишь в отношении Enterococcus faecalis [14]. Большинство препаратов с уроантисептическими свойствами повышают свою эффективность в щелочной среде [15]. Учитывая то, что для под­держания оптимальной активности антибио­тиков в моче необходимо регулировать кислотность среды, можно предположить наличие синергизма между ними и цитратными смесями, применяющимися при уратном нефролитиазе.

Проблема резистентности к антибиотикам во врачебном сообществе вызывает все большее беспокойство. При отсутствии новых перспективных молекул с антибактериальной активностью обращают на себя внимание анти­биотики, к которым по какой-либо причине сохраняется или возвращается чувствительность. Уникальным препаратом из этой группы является фосфомицин, резистентность к которому вообще не развивается, и в отношении которого сообщается об активности даже против некоторых полирезистентных штаммов возбудителей инфекций мочевых путей [16]. Фосфомицин обладает ценной способностью проникать в биопленки. Так, в нескольких экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что он не только обеспечивал эрадикацию микробов в биопленках, но и вызывал необратимые модификации их структуры. В частности, этот эффект наблюдался в инициальных и зрелых биопленках, образованных Escherichia coli, и усиливался в присутствии N-ацетил-цистеина [17]. Это важно в контексте обсуждаемой проблемы, поскольку патогенные микроорганизмы способны формировать биопленки на поверхности мочевых конкрементов.

Растительные препараты, в т.ч. так назы­ваемые средства с минимальной антибактериальной активностью, демонстрируют слабый положительный эффект при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей и некоторых видах уролитиаза, но их действия явно недостаточно в рас­сматриваемой ситуации [18]. Здесь следует упомянуть о применении экстрактов клюквы, которые, как постулируется, могут приводить к снижению частоты рецидивирования мочевой инфекции. Однако клюква содержит большое количество оксалатов, поэтому бесконтрольное употребление таких добавок и пищевых продуктов, содержащих клюкву, может повысить уровень оксалатов в моче в среднем на 43% [19].

Профилактика перед инвазивными вмешательствами

В отличие от струвитных камней, на уратные камни эффективно воздействует консервативная терапия. Тем не менее у пациентов с такими камнями сохраняют свою актуальность дистанционная ударно-волновая литотрипсия и малоинвазивные методы дезинтеграции конкрементов. В том случае, когда уратный уролитиаз сочетается с инфекцией мочевых путей, остро встает вопрос о предоперационной антибактериальной терапии для санации мочи. С учетом высоких рисков инфекционно-воспалительных осложнений, при отсутствии явных признаков инфекции перед вмешательством проводится антибиотикопрофилактика. Фрагментация инфицированных камней может приводить к высвобождению микробных тел в мочу, которая до операции считалась стерильной. После этого возможна системная абсорбция эндотоксинов бактериальной стенки с неблагоприятными последствиями. Микротравма и повреждение капиллярного русла почечной паренхимы в ходе дистанционной литотрипсии позволяют высвобожденным бактериям попасть напрямую в системный кровоток [20]. В связи с этим данный метод лечения МКБ не рекомендуется применять при риске развития обструкции и положительном результате посева мочи, хотя последний не является абсолютно чувствительным в этом отношении, что уже обсуждалось выше.

Противомикробные препараты играют важную роль в подготовке больных к инвазивным вмешательствам. Дооперационная и периоперационная антибиотикотерапия обязательна для пациентов с признаками инфекции мочевыводящих путей, ибо позволяет предотвратить развитие септических осложнений, ассоциированных с хирургическим вмешательством. К сожалению, результаты дооперационного посева мочи не всегда способны показать, какой организм может присутствовать в конкременте [21]. Поэтому лечение инфекции мочевыводящих путей у пациентов, готовящихся к оперативному лечению уролитиаза, хотя и должно быть основано на результатах антибиотикограммы, по возможности должно включать препараты широкого спектра действия, например фосфомицин.

Таким образом, даже у пациентов с под­твержденным отсутствием бактериурии может наблюдаться бактериемия и эндотоксемия после эндоурологических процедур, направленных на дезинтеграцию и экстракцию камня [22]. После достижения статуса stone free может потребоваться дальнейшая антибиотикотерапия для под­держания стерильности мочи.

Популярным режимом антибиотикопрофилактики становится прием 2 доз фосфомицина трометамола по 3 г (например Эспа-фоцин). Этот режим характеризуется высокой эффективностью и сравнительно низкой стоимостью. Qiao et al. оценили применение фосфомицина за 2-4 ч и на утро после контактной литотрипсии и наблюдали лишь 1 случай бессимптомной бактериурии в своей выборке из 101 пациента в рабочей группе [23].

Ведение пациентов после хирургической элиминации конкремента

После полной дезинтеграции и элиминации конкремента требуется контроль состояния пациента и меры по метафилактике. Необходимо выявление биохимических факторов риска формирования конкрементов, в основе которого лежит анализ суточной мочи. Лицам, которым было проведено лечение уратного нефролитиаза, следует давать рекомендации по поддержанию pH мочи в заданном диапазоне с помощью подщелачивающих агентов (препарат Блемарен). При подтверждении гиперурикозурии и/или гиперурикемии нужно назначать аллопуринол и давать диетологические рекомендации, направленные на снижение образования мочевой кислоты в организме. Критически важна своевременная и адекватная терапия инфекций мочевыводящих путей, а также профилактика рецидивирующих инфекций, чтобы избежать формирования практически нерастворимых камней из урата аммония [24].

Подчеркнем, что все компоненты метафилактики уратного уролитиаза одинаково важны. Нельзя проводить длительную терапию аллопуринолом и надеяться на избавление от МКБ, ориентируясь на стабильно низкий уровень мочевой кислоты в крови и моче. Ингибирующее влияние аллопуринола на ксантиноксидазу может привести к ложному биохимическому улучшению, которое сопровождается накоплением в организме ксантина и развитием ксантинурии [25]. Ксантин в большей степени растворим, чем мочевая кислота, но при высокой концентрации также образует конкременты вместе с оксипуринолом – продуктом метаболизма аллопуринола. Поэтому важно донести до пациента информацию о том, что ключевыми элементами метафилактики являются адекватный питьевой режим, применение цитратного препарата и (при необходимости) диета. Правильное соблюдение этих принципов снижает риск образования как уратных, так и ксантиновых камней.

Клиническое наблюдение № 1

Пациентка Л., 45 лет.

Диагноз: МКБ, конкремент правой почки; хронический рецидивирующий цистит, вне об­острения.

На момент первичного обращения пациентка жалоб не предъявляла. В анамнезе – хронический рецидивирующий цистит (до 2-3 обострений в год), по поводу чего самостоятельно принимала амоксициллин с клавулановой кислотой, ципро­флоксацин, левофлоксацин.

В ходе профилактического ультразвукового исследования (УЗИ) выявлен конкремент среднего бокала правой почки. При компьютерной томографии (КТ) установлено, что размер камня составляет 11 x 10 мм, плотность – 618 HU; признаков нарушения уродинамики не выявлено. В общем анализе мочи – лейкоцитурия (4-6-8 лейкоцитов в поле зрения), рН = 5,2; роста флоры в значимом титре при бактериологическом исследовании нет. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови – 401 мкмоль/л. Биохимическим анализом суточной мочи подтверждена гипер­урикозурия.

В ходе беседы с пациенткой сделан выбор в пользу цитратной терапии. Назначен Блемарен на длительный срок под контролем рН-метрии, рекомендован питьевой режим с употреблением 2,5-3,0 л воды на протяжении суток.

Через 2 мес пациентка обратилась повторно с жалобами на учащенное мочеиспускание с резью, слабую ноющую боль в поясничной области, субфебрильную температуру тела (до 37,5 °C) по вечерам на протяжении 2 сут. При УЗИ паренхима правой почки не изменена, дилатации полостей нет; визуализируется несколько гиперэхогенных образований до 5 мм в диаметре. В общем анализе мочи: лейкоцитурия до 15-20 клеток в поле зрения, эритроцитурия до 5-6 в поле зрения. Диагностирован острый цистит. Эмпирически назначен Эспа-фоцин 3 г однократно. На следующие сутки больная отметила положительный эффект. При бактериологическом исследовании образца мочи выявили кишечную палочку в титре 1 000 000 КОЕ/мл, резистентную к фторхинолонам, амоксициллину и большинству цефалоспоринов. Рекомендовано продолжить цитратную терапию с УЗИ и лабораторным контролем через 1 мес.

Клиническое наблюдение № 2

Больной У., 27 лет.

Диагноз: МКБ, конкремент правого мочеточника, конкремент левой почки.

Пациент обратился с жалобами на интенсивную боль в поясничной области справа с иррадиацией в яичко. По данным физикального, лабораторного исследования и УЗИ подтверждена МКБ. В общем анализе мочи: эритроцитурия до 40-50 клеток в поле зрения, лейкоцитурия до 5-6 клеток в поле зрения. На обзорной урограмме теней, подозрительных на конкременты, не обнаружено. Приступ почечной колики купирован с помощью внутримышечной инъекции кеторолака. Назначен тамсулозин в дозе 400 мкг/сут, рекомендовано соблюдать питьевой режим до 3,0 л воды в сутки.

На следующий день выполнена КТ, при которой обнаружен конкремент средней трети правого мочеточника диаметром до 9 мм, плотностью 599 HU, а также конкремент левой почки диаметром 7 мм, плотностью 386 HU.

Решено выполнить контактную литотрипсию справа. Было получено согласие пациента. За 4 ч до вмешательства он принял 3 г препарата Эспа-фоцин внутрь. Проведена пневматическая уретеролитотрипсия, фрагменты конкремента эвакуированы с помощью корзинки для захвата камней. Установлен мочеточниковый стент.

Послеоперационный период протекал спокойно. Через 24 ч после контактной литотрипсии больной принял еще 3 г препарата Эспа-фоцин.

При выписке пациенту с оставшимся интактным конкрементом левой почки рекомендован прием препарата Блемарен с учетом pH мочи, биохимический анализ суточной мочи, регулярное проведение УЗИ и лабораторного контроля.

Заключение

Микробы присутствуют в значительной доле неструвитных камней, независимо от того, есть у пациента симптоматическая инфекция мочевых путей или нет. С учетом ограниченной роли бактериологического исследования мочи в определении того, инфицирован конкремент или нет, все пациенты с уролитиазом нуждаются в антибиотико­профилактике перед инвазивными вмешательствами, направленными на дезинтеграцию камня. Лицам с уролитиазом и активными инфекциями мочевых путей необходимо активное лечение с целью санации мочевого тракта и ликвидации конкремента. Решить эти задачи по отдельности нельзя. Комбинация фосфомицина трометамола (Эспа-фоцин) и цитратной терапии (Блемарен) хорошо зарекомендовала себя при инфекциях мочевыводящих путей на фоне уратного нефролитиаза.

Список использованной литературы

1. ^{Tavichakorntrakool R., Prasongwattana V., Sungkeeree S. et al. Extensive characterizations of bacteria isolated from catheterized urine and stone matrices in patients with nephrolithiasis. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(11):4125-4130.}

2. ^{De Cogain M. R., Lieske J. C., Vritska T. J. et al. Secondarily infected non-struvite uroli­thiasis: a prospective evaluation. Urology. 2014; 84(6):1295-1300.}

3. ^{Шатылко Т. В., Попков В. М., Королёв А. Ю., Трощановский К. В. Предикторы выявления уретеролитиаза у пациентов отделения экстрен­ного приема. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Медицина. Фармация. 2019;42(1):107-116. [Shatylko T. V., Popkov V. M., Korolev A. Yu., Troschanovskiy K. V. Predictors of ureterolithiasis in emergency department patients. Belgorod State University Scientific bulletin. Medicine. Pharmacy. 2019;42(1):107-116 (in Russ.)].}

4. ^{Clayman R. V. Incidence of urinary tract infection in patients without bacteriuria undergoing SWL: comparison of stone types. J Urol. 1999;161:727-728.}

5. ^{Segura J. W. Staghorn calculi. Urol Clin North Am. 1997;24:71.}

Полный список литературы вы можете найти на сайте http: llwww.rmj.ru.

Urinary tract infection therapy with uric acid nephrolithiasis

S. I. Gamidov, T. V. Shatylko, N. G. Gasanov

Urinary stone disease (USD) and urinary tract infections are the most common diseases in general urological practice. Typical examples of infected urinary stones are struvite stones with a prothetic infection. However, urolithiasis can also be combined with other pathogens and, thus, has a different chemical composition. Microbes may persist on the surface and inside urate concrements, which is not always reflected in the indicators of general and bacteriological culture of urine, causing a number of unforeseen difficulties in conservative therapy and surgical treatment of urolithiasis. The article describes the role of citrate therapy in infected nephrolithiasis, as well as the possibility of using fosfomycin trometamol in infections associated with urolithiasis and in the framework of antibiotic prophylaxis before endourological interventions. Preoperative and perioperative antibiotic therapy is mandatory for patients with signs of urinary tract infection, as it helps prevent the development of septic complications associated with surgical intervention.

Keywords: urinary tract infections, urinary stone disease, struvite stones, urate nephrolithiasis, citrate therapy, fosfomycin, Espa-focin, Blemaren.