Антибактериальная профилактика в оперативной урологии

Проблема развития инфекционно-воспалительных осложнений после проведения диагностических и терапевтических вмешательств остается актуальной в урологической практике, несмотря на усовершенствование техники операций и внедрение новых асептических материалов. Решение этой задачи усложняется в связи с повышением распространенности госпитальных инфекций, вызванных микроорганизмами, резистентными ко многим современным антибиотикам. В настоящее время большинство исследователей пришло к выводу, что существенно снизить частоту осложнений после урологических вмешательств помогает адекватная антибиотикопрофилактика.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (2015), основной целью периоперационной антибиотикопрофилактики является предотвращение клинически манифестных инфекций, сопровождающихся лихорадкой, таких как острый пиелонефрит, простатит, эпидидимит и уросепсис, а также тяжелых раневых инфекций.

Риск развития инфекционных осложнений, а следовательно, и необходимость антимикробной профилактики зависят от характера вмешательства. Так, назначение антибиотика целесообразно всем пациентам, которым предстоит трансректальная биопсия простаты. При таких диагностических процедурах, как цистоскопия, уродинамическое исследование, уретероскопия, преимуществ антибиотикопрофилактики не выявлено. Вопрос о назначении антимикробного средства с целью пред­отвращения инфекции решается положительно в случаях трансуретральной резекции опухолей мочевого пузыря больших размеров или с признаками некротизации. Относительно целесо­образности антибиотикопрофилактики наиболее изученной является трансуретральная резекция простаты. В этой связи метаанализ 32 проспективных рандомизированных контролируемых исследований с участием более 4000 пациентов показал преимущества предоперационного приема антибактериальных препаратов со снижением относительного риска бактериурии и бактериемии на 65 и 77 % соответственно. Вмешательства с высоким риском по поводу инфекционных осложнений, такие как удаление проксимальных, плотных камней мочеточников и интраренальные операции, требуют рассмотрения вопроса о профилактическом назначении антибиотика. Следует отметить, что проведение ударно-волновой литотрипсии антибиотикопрофилактики не предусматривает. Не рекомендуется прием антибиотика и при открытых «чистых» операциях.

В случаях хирургических вмешательств со вскрытием мочевыводящих путей антибактериальный препарат вводится однократно непосредственно перед операцией. Риск развития инфекционно-воспалительных осложнений значительно повышается при открытых операциях с использованием сегментов кишечника, что предусматривает обязательную антибиотикопрофилактику. При этом выбранное медикаментозное средство должно обладать широким спектром действия в отношении аэробных и ан­аэробных возбудителей.

Имплантация в организм любого инородного тела, производимая при протезировании полового члена, яичка, создании искусственного сфинктера мочевого пузыря, сопровождается риском гнойно-воспалительной реакции, которую можно предупредить назначением антибактериального препарата.

Следуя европейским рекомендациям, профилактический пероральный прием антибиотика необходимо проводить за 1 ч до начала оперативного вмешательства, а внутривенное введение – во время вводной анестезии. Указанные сроки позволяют достичь максимальных концентраций препарата к моменту наиболее высокого риска во время проведения процедуры и поддерживать их на эффективном уровне еще некоторое время после ее завершения.

Касательно способа введения антимикробного препарата эксперты Европейской ассоциации урологов отмечают, что пероральный прием антибиотика с хорошей биодоступностью обладает такой же эффективностью, как и парентеральный путь введения. Пероральный прием рекомендуется для большинства вмешательств, если пациент способен самостоятельно принять препарат внутрь за 1-2 ч до начала процедуры [1].

В каждом конкретном случае при решении вопроса о необходимости назначения профилактической дозы антибактериального препарата учитываются факторы со стороны пациента: возраст, характер питания, состояние иммунитета, наличие хронических соматических заболеваний и урогенитальных инфекций.

В этой связи представляет интерес исследование, проведенное в 2010 г. под руководством профессора С. П. Пасечникова [2]. Авторами отмечено, что у больных с наличием инфекций, передающихся половым путем, в два раза чаще развивались ранние послеоперационные осложнения со стороны мочеполовых органов, чем у неинфицированных (42,6 против 21,3 % соответственно). Хронический воспалительный процесс в простате и/или мочеточнике у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) достоверно чаще сопровождался развитием ранних послеоперационных осложнений – острого пиелонефрита и нагноения раны. При этом общая частота ранних послеоперационных осложнений у больных с ДГПЖ была достоверно выше в группах пациентов с трихомониазом (90,0 ± 6,7 %), хламидиозом (56,3 ± 12,4 %) и ассоциацией возбудителей (67,6 ± 7,7 %) в сравнении с неинфицированными пациентами (19,2 ± 3,6 %).

Наиболее часто инфекционно-воспалительные осложнения урологических операций проявляются в виде пиелонефрита, уретрита, фуникулита, эпидидимоорхита, простатита, цистита. Причина возникновения таких осложнений чаще всего связана с обострением хронического инфекционного процесса на фоне дренирования мочевого пузыря уретральным катетером или цистостомическим дренажом. Установлено, что основными возбудителями инфекций после урологических вмешательств являются грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (прежде всего Escherichia coli), а также Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Citrobacter spp., Streptococcus spp., Enterobacter spp. Немаловажную роль в генезе послеоперационных осложнений играет и внутрибольничная инфекция, вызванная Pseudomonas aeruginosa, E. сoli, Proteus spp. [3].

Ключевым вопросом антибактериальной профилактики является выбор лекарственного средства, которое воздействует на наиболее частых возбудителей инфекции. По мнению большинства исследователей, основными критериями выбора препарата являются:

• высокая активность против предполагаемого возбудителя;
• устойчивая сывороточная и тканевая концентрация;
• бактерицидный эффект;
• низкая токсичность;
• экономическая доступность.

Всем вышеперечисленным параметрам соответствуют препараты группы фторхинолонов. Основным преимуществом этих химиопрепаратов является их бактерицидный эффект, обусловленный ингибированием ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV типа, что нарушает репликацию бактериальной ДНК. Фторхинолоны являются единственной группой антимикробных средств, которые способны влиять на микроорганизмы, заключенные в экстрацеллюлярную полисахаридную оболочку.

Особенно большой клинический опыт накоплен в отношении применения ципрофлоксацина – одного из первых и наиболее активных препаратов этой группы. Подтверждение его эффективности в отношении большого ряда микроорганизмов получено во многих исследованиях [4]. Широкое применение ципрофлоксацина обусловлено его несомненными преимуществами:

• антимикробной активностью (степень проникновения в микробную клетку, сохранение эффекта при минимальной подавляющей концентрации, постантибиотическое действие, способность накапливаться в клетках фагоцитарной системы, что важно для подавления возбудителей с внутриклеточной локализацией, медленное развитие устойчивости);
• фармакокинетическими характеристиками (высокая биодоступность, хорошее проникновение в органы и ткани, создание высоких концентраций в очагах инфекций, низкая степень связывания с белками плазмы, медленное выведение из организма);
• высокой клинической эффективностью, хорошей переносимостью и низкой частотой развития побочных эффектов.

Ципрофлоксацин активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: синегнойной, гемофильной и кишечной палочек, шигелл, сальмонелл, менингококка и гонококка, многих штаммов стафилококков, некоторых разновидностей энтерококков, а также микоплазм, хламидий, микобактерий. После перорального применения ципрофлоксацин хорошо абсорбируется из пищеварительного тракта, распределяется в органах и тканях. Отмечено свойство повышенного проникновения препарата в воспаленные ткани. Его биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 70 %, связывание с белками плазмы крови – 20-40 %. Максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь. Период полувыведения ципрофлоксацина у пациентов с ненарушенной функцией почек составляет около 4 ч.

В исследовании, выполненном в течение 2007-2008 гг., российские ученые изучали эффективность антибактериальной профилактики ципрофлоксацином при эндоскопических операциях в урологии, а также проводили сравнительный анализ полученных результатов с применением в тех же целях другого препарата. Антибактериальная профилактика ципрофлоксацином оказалась успешной у 94 % больных. При сравнении результатов антибактериальной профилактики разными лекарственными средствами отмечена достоверно более высокая эффективность в группе больных, получавших ципрофлоксацин [5].

Результаты исследования эффективности ципрофлоксацина представлены и украинскими учеными, которые в качестве антибиотикопрофилактики и терапии при различных оперативных урологических вмешательствах применяли препарат цифран. Авторы отметили хорошую переносимость данного лекарственного средства, уменьшение нагноения, сроков заживления ран и длительности госпитализации. В послеоперационных посевах мочи в 98 % случаев получен отрицательный результат. При более осложненных вариантах антибактериальную терапию дополняли назначением метронидазола [6].

Вместе с тем в последние годы отмечается медленный рост резистентности микроорганизмов ко всему классу фторхинолонов. Развитие устойчивости бактерий происходит благодаря трем основным механизмам:

• изменение структуры ферментов-мишеней;
• нарушение проницаемости пориновых каналов;
• активное выведение препарата из бактериальной клетки (повышенная активность эффлюксных насосов).

В связи с наличием у фторхинолонов двух мишеней воздействия (ДНК-гираза и топоизомераза IV) резистентность, связанная со структурными изменениями этих ферментов, развивается медленно. Это обусловлено тем, что для формирования устойчивого штамма мутации должны произойти одновременно в генах обоих ферментов, а вероятность такого явления очень низкая. Нарушение проницаемости пориновых каналов не играет большой роли в случае ципрофлоксацина, так как препарат проникает в бактериальную клетку непосредственно через полисахаридный слой, а не через белковые каналы. Этим можно объяснить тот факт, что на практике ципрофлоксацин оказывается эффективным даже против возбудителей, устойчивых к другим фторхинолонам. Кроме того, поскольку ципрофлоксацин является синтетическим веществом, он не разрушается бактериальными ферментами, в первую очередь β-лактамазами, и потому сохраняет активность в отношении возбудителей, резистентных к пенициллинам, цефалоспоринам и карбопенемам. Современные исследования чувствительности внебольничной и нозокомиальной флоры указывают на то, что ципрофлоксацин по-прежнему сохраняет позиции высокоактивного антибактериального средства. Тем не менее установлено, что анаэробные кокки (Peptococcus, Peptostreptococcus) умеренно чувствительны к ципрофлоксацину, а бактерии рода Bacteroides – устойчивы.

Учитывая, что причинами большинства инфекционно-воспалительных осложнений является микст-инфекция, резистентные госпитальные штаммы, для проведения периоперационной профилактики могут быть рекомендованы комбинированные препараты, обладающие широким спектром действия. Перспективной является комбинация антибиотиков, активных в отношении как аэробных, так и анаэробных возбудителей – фторхинолонов и нитроимидазолов. Нитроимидазолы – синтетические антимикробные препараты с высокой активностью в отношении многих анаэробных бактерий и возбудителей протозойных инфекций. Лекарственные средства этой группы оказывают избирательный бактерицидный эффект в отношении тех микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в бактериальной клетке, ингибируют тканевое дыхание.

В урологической практике в течение многих лет широко и успешно применяется один из представителей группы 5-нитроимидазола – метронидазол. С целью повышения эффективности и уменьшения побочных явлений в последние годы были созданы новые производные нитроимидазола: орнидазол, содержащий хлорметиловую группу; тинидазол, включающий этиловую группу; секнидазол, в молекулу которого входит диметиловая группа, и др. При сравнительном исследовании метронидазола с тинидазолом относительно их локального действия в тканях мужских половых органов выявлено преимущества последнего. Оба лекарственные средства характеризуются хорошим проникновением через гематопростатический барьер, но имеют различный период полувыведения. Целью исследования было определение концентрации препаратов в тканях простаты, яичек и придатков при приеме их в одинаковой дозе. У пациентов, которым в предоперационном периоде были назначены либо метронидазол, либо тинидазол (в одинаковой дозе, каждые 8 ч в течение 5 дней) и в дальнейшем проведены простатэктомия и/или орхоэпидидимэктомия, определяли содержание препаратов в тканях удаленных органов. Через 8 ч после последнего приема концентрация тинидазола в ткани предстательной железы составила 24,1 мкг/г, придатка – 22,1 и яичка – 18,6 мкг/г. Соответствующие значения для метронидазола составили: 14,3; 14,0; 12,5 мкг/г. Выявленная разница в пользу тинидазола обусловлена более длительным периодом его полувыведения по сравнению с метронидазолом. Авторы исследования пришли к выводу, что такое свойство тинидазола позволяет назначать его с интервалом в 12 ч, не повышая при этом дозу [7].

Тинидазол эффективен в отношении трихомонад, амеб, лямблий, анаэробных микроорганизмов, таких как Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis, Peptococcus и Pepto­strepto­coccus anaerobius. Благодаря высокой липофильности препарат легко проникает внутрь бактерий, где восстанавливается нитроредуктазой и разрушает ДНК. Тинидазол быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь, хорошо распределяется в тканях организма, достигая терапевтических концентраций. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 2 ч, постепенно она снижается, период полувыведения составляет 12-14 ч. С белками плазмы крови связывается примерно 12 % препарата. Важным свойством тинидазола является биодоступность, которая составляет 100 %.

Степень резистентности микроорганизмов к препаратам группы нитроимидазолов существенно различается в зависимости от вида микробов; достаточно редко таковая отмечается у простейших и большинства анаэробных бактерий. В организме при терапевтических дозах создаются высокие сывороточные и тканевые концентрации препаратов, поэтому степень микробной устойчивости должна быть очень высокой (минимальная подавляющая концентрация > 32 мг/л), чтобы превысить уровень терапевтических концентраций при курсовом лечении. Развитие приобретенной устойчивости к производным 5-нитро­имидазола на современном этапе еще не является клинической проблемой.

Следует отметить, что в качестве антибиотикопрофилактики Европейской ассоциацией урологов при большинстве вмешательств рекомендованы к применению именно препараты групп фторхинолонов и нитроимидазолов. В этом аспекте заслуживает внимания рандомизированное контролируемое исследование американских ученых, в котором приняли участие 537 пациентов, получавших перорально ципрофлоксацин или плацебо перед проведением трансректальной биопсии простаты. Обнаружено значительное снижение бактериурии в группе лиц, принимавших препарат. В другом рандомизированном исследовании (n - 231) сравнивали плацебо с приемом ципро­флоксацина в комбинации с тинидазолом в двух режимах – однократной дозы и дважды в сутки в течение 3 дней. Отмечено, что случаи инфекционных осложнений со стороны мочевыводящих путей возникали значительно реже в группах пациентов, принимавших антибиотики. Более того, при применении однократной дозы зафиксирована такая же эффективность, как и трехдневной. Таким образом, применение комбинации этих двух препаратов для профилактики инфекционных осложнений трансректальной биопсии простаты является целесообразным [8, 9].

На фармацевтическом рынке Украины представлен комбинированный препарат Цифран СТ, одна таблетка которого содержит 500 мг ципро­флоксацина и 600 мг тинидазола. Одновременное применение этих синергидных средств значительно расширяет спектр антимикробной активности и способствует оптимальному лечебному комплаенсу. Следует отметить, что комбинированное применение ципрофлоксацина и тинидазола не влияет на фармакокинетику этих веществ. Среди показаний к назначению препарата – ­инфекции, вызванные аэробными и анаэробными микроорганизмами, воспалительные урогинекологические заболевания, послеоперационные инфекции, профилактика осложнений при хирургических вмешательствах. Цифран СТ показан во всех случаях, когда невозможно исключить этиологическую роль анаэробов при смешанной инфекции. С целью профилактики инфекционных осложнений при оперативных вмешательствах Цифран СТ назначают по 1 таблетке 2 раза в сутки, первый прием – за 3-4 ч до операции, в дальнейшем – через 12 ч. Длительность применения в послеоперационном периоде составляет от 1 сут и устанавливается индивидуально.

Опыт успешного использования в урологической практике фиксированной комбинации ципрофлоксацина с тинидазолом в одной таблетке подтвержден в отечественных и зарубежных исследованиях. Так, согласно выводам авторов, назначение пациентам с бактериальным простатитом в качестве первого этапа лечения препарата Цифран СТ с последующим переходом на Цифран ОD позволило добиться положительных результатов клинико-лабораторных показателей и стойкого клинического эффекта. Антибактериальную терапию при подтвержденной чувствительности к ципрофлоксацину начинали с назначения Цифрана СТ по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 5 дней. Затем пациентов переводили на прием препарата Цифран ОD 1 раз в сутки в течение 25 дней. Ученые отметили, что большим преимуществом препарата Цифран СТ является возможность его перорального применения и хорошая переносимость [10].

Таким образом, назначение антибиотиков широкого спектра действия в периоперационном периоде урологических вмешательств является важным компонентом системы мероприятий по профилактике инфекционно-воспалительных осложнений, способствующем более быстрой реабилитации пациентов и сокращению длительности госпитализации. Необходимость влияния на смешанную аэробно-анаэробную микрофлору и на устойчивые нозокомиальные инфекции определяет выбор препаратов сочетанного действия для проведения антибиотикопрофилактики. Комбинация ципрофлоксацина и тинидазола в препарате Цифран СТ расширяет спектр антимикробной активности в отношении большинства резистентных микроорганизмов, что позволяет рассматривать его в качестве профилактического средства в хирургии урогенитальных органов.

Список использованной литературы

1. Grabe M., Bjerklund-Johansen T. E., Botto H. et al. Guidelines on Urological Infections of European Association of Urology, 2015. – P. 76-91.

2. Пасєчніков С. П., Глєбов А. С.Роль збудників ІПСШ у розвитку ускладнень хірургічного лікування хворих на доброякісну гіперплазію передміхурової залози // Медицинские аспекты здоровья мужчины. – 2012. – № 2 (4). – С. 29-35.

3. Мустафаев Э. М., Мартов А. Г., Наумов А. Г. Про­филактика и лечение воспалительных осложнений после трансуретральной резекции аденомы предстательной железы // Лечащий врач. – 2006. – № 7. – Электронный доступ: http://www.lvrach.ru/2006/07/4534157.

4. Султанова Е. А., Шпоть Е. В. Роль ципро­флоксацина в лечении неосложненных инфекций нижних мочевых путей // Фарматека. – 2010. – № 11.

5. Забиров К. И., Яровой С. К. Антибактериальная профилактика при эндоскопических оперативных вмешательствах в урологии // Consillium Medicum. – 2010. – № 7.

6. Рябченко Е. В., Ягмур Б. Э. и др. Антибактериальная профилактика и терапия при оперативных вмешательствах в урологии // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Сепсис: проблеми діагностики, терапії та профілактики», 29-30 березня 2006, Харків.

7. Viitanen J., Haataja H., Männistö P. T. Concent­rations of metronidazole and tinidazole in male genital tissues // Antimicrob Agents Chemother. Dec 1985; 28 (6): 812-814.

8. Aron M., Kajeev T. P., Gupta N. P. Antibiotic pro­phy­laxis for transrectal needle biopsy of prostate: a randomized controlled study // BJU International. – 2000. – Vol. 85. – P. 682-685.

9. Cam K., Kayikci A., Akman Y., Erol A. Prospective assessment of the efficacy of single dose versus traditional 3-day antimicrobial prophylaxis in 12-core transrectal prostate biopsy // International J of Urology. – 2008. – Vol. 15. – P. 997-1001.

10. Литвинець Є. А. Використання препаратів Цифран СТ та Цифран ОD при лікуванні хворих на хронічний бактеріальний простатит // Здоровье мужчины. – 2005. – № 3. – C. 35-36.

Подготовила Виктория Лисица