Андропауза: современное состояние проблемы

страницы: 29–33

Грачева О.О. отдел эндокринной помощи населению, Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации органов и тканей МЗ Украины Литвак Е.О. канд.мед.н отдел малоинвазивной хирургии, ГУ «Научно-практический центр профилактической и клинической медицины» ГУД

 

В настоящее время изучение различных вопросов старения мужчин занимает одно из ведущих мест в современной медицине. В первую очередь это связано со значительными демографическими изменениями, произошедшими в обществе за последнее столетие, такими как увеличение продолжительности жизни людей и численности населения пожилого возраста. Отмечено, что по сравнению с 1900 г. количество мужчин в мире в возрасте старше 65 лет увеличилось в 7, а старше 85 лет – в 31 раз. Вследствие этого становится понятной исключительная актуальность вопросов, связанных со здоровьем и качеством жизни людей пожилого и старческого возраста.

Пик снижения выработки тестостерона у мужчин приходится на возраст 30-40 лет. По аналогии с прекращением менструаций у женщин (менопаузой) для обозначения снижения уровня половых гормонов у мужчин был введен термин «андропауза». Многими авторами данный термин отвергается из-за несоответствия возрастных изменений, происходящих в женском и мужском организмах. В отличие от женщин у мужчин не наблюдается резкого угасания репродуктивной функции. Тем не менее в настоящее время общепризнанным является тот факт, что в организме мужчины происходит постепенное снижение уровня половых гормонов (в первую очередь тестостерона), которое начинается в возрасте 30-40 лет. Поэтому был предложен термин «частичная андрогенная недостаточность у пожилых мужчин». Кроме этого, существуют и другие определения такого состояния. Андропауза – это возникновение у мужчин ряда симптомов и/или клинических проявлений сниженной биодоступности тестостерона для осуществления функций отдельных органов и систем (Tremblay, Morales, 1998).

Согласно рекомендациям Международного общества андрологов (International Society of Andrology, ISA), андропаузу (возрастной гипогонадизм) следует определять как клинический и биохимический синдромы, ассоциированные со старением и характеризующиеся типичными клиническими симптомами и дефицитом циркулирующего тестостерона. Все это может существенно ухудшать качество жизни мужчины, оказывать неблагоприятное влияние на функции целого ряда систем организма (ISA, 2005).

Отмечено, что у мужчин после 30-40 лет уровень тестостерона снижается примерно на 1-2% в год. У лиц в возрасте 80 лет содержание тестостерона составляет в среднем около 40% от его нормального уровня для мужчин 25 лет. Кроме того, концентрация тестостерона неодинакова у разных людей одного и того же возраста и зависит от многих факторов: образа жизни, наличия сопутствующих заболеваний, вредных привычек, генетических и конституциональных особенностей. Обычно на фоне сопутствующих хронических заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца) содержание тестостерона на 10-15% ниже, чем у здоровых людей того же возраста. При этом скорость его снижения у пациентов с хронической патологией не отличается от таковой в здоровой популяции.

Для лучшего понимания клиники и диагностики андропаузы остановимся на биологических эффектах тестостерона.

Тестостерон (греч. тεδотδ, тερονη, лат. testiculus – дословно «мужское яичко») – основной мужской половой гормон, андроген. Он секретируется клетками Лейдига в строме яичек у мужчин, а также в небольших количествах – яичниками у женщин и корой надпочечников у лиц обоих полов (рис.). Тестостерон является продуктом периферического метаболизма.

formula(1).jpg
Рисунок. Химическая формула тестостерона – C19H28O2

В 1935 г. ученым David, Laqueu, Ружичке удалось установить структуру тестостостерона и осуществить его частичный синтез из холестерина.

Среди основных классических эффектов тестостерона выделяют:

  • андрогенные – рост и развитие половых органов, проявление вторичных половых признаков (рост волос на лице, туловище, конечностях, а также образование залысин и лысины), эректильная функция;
  • анаболические – поддержание мышечной массы (в т.ч. в миокардиоцитах) и плотности костной ткани, стимуляция синтеза органоспецифических белков в почках, печени, сальных и потовых железах;
  • антигонадотропный – подавление секреции гонадотропинов;
  • репродуктивный – поддержание сперматогенеза;
  • психофизиологические – формирование либидо, стереотипа полового поведения (агрессивное, воинственное), настроения; психостимулирующий эффект;
  • гемопоэз – стимуляция выработки эритропоэтина в почках и эритропоэза в красном костном мозге.

Тестостерон абсолютно необходим для развития и поддержания мужского фенотипа, т.е. вторичных половых признаков.

Снижение уровня тестостерона с возрастом обусловлено рядом факторов. Доказано, что у пожилых мужчин снижен выброс тестостерона в ответ на введение хорионического гонадотропина, что говорит о первичности поражения функции клеток Лейдига. Это связано как с уменьшением числа этих клеток вследствие снижения кровоснабжения тестикулярной ткани, так и с уменьшением на их поверхности количества рецепторов к лютеинизирующему гормону (ЛГ). Тем не менее в отличие от первичного гипогонадизма у молодых мужчин секреция ЛГ у лиц пожилого возраста часто не повышена и находится в пределах нормы, что свидетельствует о нарушении у них механизмов отрицательной обратной связи. В снижении уровня тестостерона играют роль и функциональные нарушения в секреции гонадотропин-рилизинг гормона и гонадотропинов.

Основное количество (более 98%) тестостерона циркулирует в плазме в связанном состоянии: до 58-60% – с альбумином, около 40% – с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и только примерно 1-2% тестостерона находится в несвязанной, свободной форме. Считается, что биологически активной (биодоступной) является свободно циркулирующая фракция тестостерона, а также часть гормона, находящаяся в слабой связи с альбумином, в то время как тестостерон, связанный с ГСПГ, не проявляет биологической активности. Доказано, что при старении происходит повышение уровня ГСПГ и, соответственно, содержания связанного с ним тестостерона. Таким образом, с возрастом уровень биологически активного тестостерона снижается в большей степени, чем общего тестостерона. Установлено, что у 50% мужчин в возрасте 50-70 лет уровень биодоступного тестостерона ниже нормального для лиц в возрасте 20-40 лет.

У многих мужчин с возрастом повышается содержание эстрогенов, что приводит к изменению соотношения андрогены/эстрогены в организме и появлению специфичных для этого симптомов.

Наиболее типичная клиническая картина андропаузы прекрасно описана в работе доктораМ. Carruthers: «Обычно это случается с мужчиной среднего возраста, у которого постепенно снижается сексуальное влечение, сила, энергия и энтузиазм в жизни и любви. Активный и деятельный мужчина становится ленивым и бездейственным. Любое воздействие эмоционального или физического характера быстро истощает его, и он часто раздражителен без видимой причины. Его позитивное отношение к жизни резко меняется, он становится нетерпимым человеком; то, что было раньше для него хорошим, становится плохим, невыносимым. Ко всему он начинает относиться либо негативно, либо безразлично, и работать с ним вместе становится просто невозможно. На работе отмечают, что он стал заводиться буквально с пол-оборота, перестал хорошо исполнять свои обязанности и совершенствовать профессиональную деятельность. Домашние отмечают изменения в его характере; он становится замкнутым, равнодушным, иногда жестоким; социальная жизнь и активность приходят в упадок и теряют значение для него. Сексуальные отношения обычно делают его несчастным, так как у него снижено либидо, с перебоями достигается способность завершать половой акт и поддерживать эрекцию достаточно сильной, что ведет к развитию чувства тревожности и в конце концов приводит к импотенции. Это падение развивается стремительно, и он становится неудачником как в спальне, так и на рабочем месте».

Андропауза отождествляется с низким уровнем тестостерона, и снижение его производства оказывает негативное влияние на многочисленные физиологические процессы в организме мужчины.

Клинические проявления возрастного дефицита андрогенов представлены следующими группами симптомов.

А. Мочеполовые расстройства:

  • снижение либидо;
  • эректильная дисфункция (ЭД);
  • расстройства оргазма;
  • снижение фертильности эякулята;
  • поллакиурия (вне связи с доброкачественной гиперплазией предстательной железы).

Б. Вегетососудистые расстройства:

  • внезапная гиперемия лица, шеи, верхней части туловища;
  • ощущение жара (приливы);
  • колебания уровня артериального давления;
  • кардиалгия;
  • головокружение;
  • ощущение нехватки воздуха.

В. Психоэмоциональные расстройства:

  • повышенная раздражительность;
  • быстрая утомляемость;
  • ослабление памяти и внимания;
  • бессонница;
  • депрессивные состояния;
  • ухудшение общего самочувствия и снижение работоспособности.

Г. Соматические расстройства:

  • уменьшение количества мышечной массы и силы;
  • снижение плотности костной ткани;
  • гинекомастия;
  • появление или нарастание выраженности висцерального ожирения;
  • уменьшение количества андрогензависимых волос;
  • истончение и атрофия кожи.

Д. Изменения лабораторных показателей:

  • снижение уровня общего и биодоступного тестостерона;
  • повышение содержания эстрадиола (Е2) и ГСПГ;
  • анемия различной степени выраженности;
  • повышение концентрации липопротеинов низкой и очень низкой плотности.

Недостаточность андрогенов у мужчин старше 40 лет может быть диагностирована при наличии (Bexton, 2001):

  • одного из указанных симптомов:
  • снижение полового влечения;
  • уменьшение силы эрекции;
  • трех симптомов из нижеперечисленных:
  • отсутствие энергии;
  • снижение силы и выносливости;
  • уменьшение роста;
  • снижение интереса к жизни;
  • подавленность;
  • утрата прежних возможностей организма при занятии спортом;
  • сонливость в послеобеденное время;
  • снижение профессиональной работоспособности.

Весьма важным является то обстоятельство, что зачастую врачи и психологи отождествляют понятия «андропауза» и «кризис среднего возраста». Однако их необходимо четко дифференцировать. Кризис среднего возраста в отличие от андропаузы является чисто психологической проблемой и наступает в возрасте 35-45 лет, при этом он не связан с изменением уровня тестостерона в крови (Carruthers M., 1996).

Кроме того, важно различать андропаузу и депрессию, также нередко сопровождающуюся нарушениями в сексуальной сфере. При кажущейся общности проявлений (дисфория, усталость, затруднение концентрации внимания, ухудшение памяти, снижение мотивации и продуктивности при выполнении какого-либо задания, ухудшение общего самочувствия, заниженная самооценка, тревожность) эти состояния имеют ряд отличий. Для депрессии не характерны вазомоторные симптомы, дерматологические проявления, расстройства эякуляции, снижение мышечной силы, выносливости, удовольствия от половой близости (Bexton, 2001).

При установлении диагноза следует учитывать наличие других заболеваний и состояний у пациента, сопровождающихся нарушением функции репродуктивной системы (табл.).

Таблица. Наиболее частые заболевания и состояния, сопровождающиеся расстройствами репродуктивной системы у мужчин

Заболевания/состояния

Клинические и лабораторные проявления

Заболевания печени

Гинекомастия, уменьшение вторичного оволосения, снижение либидо, ЭД и другие симптомы гипогонадизма; снижение уровня тестостерона, повышение – ЛГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), ГСПГ, Е2; нарушение сперматогенеза

Гемохроматоз

Типичная клиника гипогонадизма; снижение содержания тестостерона, ЛГ, ФСГ; нормальный сперматогенез

Хроническая анемия

Сниженный уровень тестостерона, ЛГ, ФСГ

Хроническая почечная недостаточность

Клиника гипогонадизма может быть умеренно выражена; сниженный уровень тестостерона, повышенный – ЛГ, ФСГ

Заболевания спинного мозга

Иногда наблюдается гинекомастия; нарушение эякуляции, ЭД; нормальный уровень тестостерона, ЛГ, ФСГ, Е2; олиго-, азоо-, некроспермия

Тиреотоксикоз

Снижение либидо, ЭД, гинекомастия; повышенное содержание общего тестосторена, ГСПГ, Е2, ЛГ, ФСГ, сниженный уровень свободного тестостерона

Гипотиреоз

Снижение либидо, ЭД; сниженный уровень тестостерона, ГСПГ; часто – повышенное содержание пролактина

Синдром Кушинга

Гинекомастия, снижение либидо, ЭД; сниженный уровень тестостерона, Е2, ЛГ, ФСГ, ГСПГ; нарушение сперматогенеза

Сахарный диабет

ЭД, нормальное либидо (в большинстве случаев); сниженный уровень тестостерона, ГСПГ, ЛГ, ФСГ

Ожирение

Гинекомастия, снижение либидо, ЭД; сниженное содержание тестостерона, ГСПГ, повышенное – Е2, нормальный или сниженный уровень ЛГ, ФСГ

ВИЧ-инфекция

Гинекомастия, снижение либидо; сниженная концентрация тестостерона, ЛГ, ФСГ; нарушение сперматогенеза

Злокачественные опухоли

Сниженный уровень тестостерона, повышенный – ГСПГ, пролактина; нарушение сперматогенеза (олигоспермия)

Экстремальные состояния, стресс

Сниженное содержание тестостерона, ЛГ, ФСГ; нарушение сперматогенеза

Лабораторная диагностика В начало статьи

Для подтверждения андрогендефицитного состояния у пациентов определяют уровень общего тестостерона и ГСПГ в сыворотке крови. Для этого необходимо взятие венозной крови в промежутке с 07.00 до 11.00 ч. Для подтверждения наличия гипогонадизма наиболее приемлемым является определение содержания общего и свободного тестостерона. С этой целью используется либо математический расчет (по общему тестостерону и ГСПГ), либо метод равновесного диализа.

В настоящее время не существует общепринятого показателя нижней границы нормы для уровня общего тестостерона. Тем не менее принято считать, что:

  • при уровне общего тестостерона> 12 нмоль/л или свободного тестостерона> 250 пмоль/л не требуется назначение заместительной терапии;
  • при уровне общего тестостерона < 8 нмоль/л или свободного тестостерона < 180 пмоль/л необходима заместительная терапия препаратами тестостерона;
  • поскольку симптомы дефицита тестостерона начинают проявляться при его концентрации в диапазоне 8-12 нмоль/л, решение о назначении терапии в этих случаях принимается индивидуально.

Если уровень тестостерона указывает на наличие мужского гипогонадизма, необходимо определение уровня гонадотропинов и пролактина. В связи с тем, что секреция гонадотропинов осуществляется в импульсном режиме, достоверными считаются только результаты двукратного определения уровней ЛГ и ФСГ с интервалом 15-20 мин. Повышенный уровень гонадотропинов скорее всего свидетельствует о первичности изменений в яичках, т.е. о наличии гипергонадотропного гипогонадизма. Как уже говорилось выше, у пожилых лиц часто наблюдается эугонадотропный гипогонадизм, обусловленный нарушением функционирования обратной связи. Иногда при обследовании мужчин пожилого возраста обнаруживают сниженный уровень гонадотропинов в крови, что также указывает на нарушение с возрастом механизма отрицательной обратной связи в системе гипоталамус-гипофиз-яички, реже – на наличие вторичного гипогонадизма. В связи с этим при диагностике андропаузы первостепенное значение имеют клиническая картина и уровень тестостерона в плазме крови, а определение содержания гонадотропинов и пролактина, целью которого является лишь исключение гипогонадизма гипофизарного генеза, играет вспомогательную роль. Определение уровня пролактина в плазме крови предпочтительнее проводить с помощью современных лабораторных методов диагностики для исключения перекрестной реакции пролактина с его биологически неактивной формой – макропролактином.

По мнению Международной ассоциации андрологов, определение концентрации свободного тестостерона в слюне является также достаточно надежным диагностическим методом, однако он требует стандартизации, а именно установления нормативных показателей при его проведении у взрослых пациентов.

При назначении лечения следует провести сопоставление возможных преимуществ и рисков подобной терапии для конкретного индивидуума. Терапия тестостероном абсолютно противопоказана мужчинам, у которых подозревается или уже диагностирован рак простаты или грудной железы. Полицитемия, патология сердца, симптомы обструкции мочеиспускательного тракта, подтвержденные с помощью шкалы International Prostate Symptom Score (IPSS) или клинически (как следствие увеличенного объема гиперплазированной предстательной железы), также являются противопоказаниями для назначения заместительной терапии препаратами тестостерона. Незначительная обструкция не считается абсолютным противопоказанием для проведения такой терапии. После успешного лечения обструкции противопоказания снимаются. Следует отметить, что возраст пациента как таковой при отсутствии определенных противопоказаний не является ограничением для назначения заместительной терапии тестостероном (ISA, 2005).

В настоящее время наиболее часто применяют следующие препараты тестостерона:

  • андриол (тестостерона ундеканоат), капсулы 40 мг;
  • вириген (тестостерона ундеканоат), капсулы 40 мг;
  • дурандрон 250 (смесь эфиров тестостерона), ампулы 1 мл;
  • небидо (тестостерона ундеканоат) 25%, ампулы 4 мл;
  • нувир (тестостерона ундеканоат), капсулы 40 мг;
  • омнадрен 250 (смесь эфиров тестостерона: тестостерона пропионата, тестостерона фенилпропионата, тестостерона изокапроната, тестостерона капроната), ампулы 1 мл;
  • пантестон (тестостерона ундеканоат), капсулы 40 мг;
  • провирон (местеролон), таблетки 25 мг;
  • рестандол (тестостерона ундеканоат), капсулы 40 мг;
  • сустанон 250 (смесь эфиров тестостерона), ампулы 1 мл;
  • сустаретард 250 (смесь эфиров тестостерона), ампулы 1 мл;
  • тестостерона пропионат 5%, ампулы 1 мл;
  • тестэнат 10%, ампулы 1 мл;
  • тетрастерон (смесь эфиров), ампулы 1 мл;
  • ундестор (тестостерона ундеканоат), капсулы 40 мг.

Терапия препаратами тестостерона должна быть направлена на увеличение продолжительности качественной жизни. Выбор лечения зависит от его клинической эффективности, переносимости, стоимости и уровня комплаентности пациентов. Для заместительной терапии следует использовать преператы естественного тестостерона. Все доступные в настоящее время подобные лекарственные средства для внутримышечного, подкожного, внутрикожного введения, а также для орального и защечного приема безопасны и эффективны. У некоторых больных более эффективным является применение пероральных андрогенсодержащих препаратов, гелей или пластырей, в то время как для группы пациентов с повышенной потребностью в тестостероне наиболее приемлемы имплантаты. Последние удобны в использовании в связи с большой продолжительностью действия – до 6 мес. Выбор препарата должен проводиться врачом и пациентом совместно. Препараты короткого действия (трансдермальные, оральные, защечные) у пациентов с возрастным гипогонадизмом предпочтительнее действующих длительно (внутримышечных, подкожных).

В случае возникновения противопоказаний в ходе лечения (рак простаты и др.) необходимо быстрое прекращение заместительной терапии тестостероном.

На сегодняшний день недостаточно данных для того, чтобы определить, на каком уровне нужно поддерживать циркулирующий тестостерон в процессе заместительной терапии с учетом ее эффективности и безопасности. Вместе с тем необходимо стремиться поддерживать концентрацию тестостерона в крови на уровне, характерном для мужчин молодого возраста. Кроме того, важно не допускать повышения уровня этого гормона до суперфизиологического. Несмотря на то, что желательной является поддержка суточного ритма тестостерона, к этому не стоит стремиться при проведении заместительной терапии.

Следует подчеркнуть, что алкилзамещенные препараты, такие как 17-метилтестостерон, абсолютно противопоказаны, поскольку обладают гепатотоксическим действием. Для назначения пожилым мужчинам дегидротестостерона, дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерона сульфата, андростендиола и андростендиона данных недостаточно. Сходная ситуация наблюдается с применением хорионического гонадотропина.

В случае отсутствия положительной динамики и при ухудшении состояния пациента лечение тестостероном рекомендуется прекратить.

Прежде чем будет назначена терапия тестостероном, необходимо выполнение ректального пальпаторного обследования предстательной железы, определение в сыворотке простатического специфического антигена у мужчин старше 45 лет, а также объема железы с помощью УЗИ. В первые 12 мес лечения состояние простаты исследуют ежеквартально, а затем – раз в год.

Оценку плотности костной ткани целесообразно выполнять один раз в 2 года.

У некоторых пациентов с ЭД и низким уровнем тестостерона лечение одним тестостероном не приносит положительного результата. В этом случае в терапию дополнительно можно включить ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа: виагру (силденафил), сиалис (тадалафил), левитру (варденафил) в индивидуально подобранных дозировках.

 

Литература

1. Калинченко С.Ю., Вадов В.В., Ворслов Л.О. Возрастной дефицит андрогенов (синдром PADAM) у мужчин: диагностика и лечение // Врач. – 2004. – № 6.

2. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И., Новолодская Ю.А. Патогенез и лечение возрастного андрогенного дефицита у мужчин. Материалы научной программы Медико-фармацевтического форума. Москва, 28 октября – 1 ноября 2003 г.

3. Нікітін О.Д. Соціально-медичні аспекти безплідного шлюбу / О.Д. Нікітін // Вісник Вінницького національного медичного університету. – 2009. – Т. 2, № 13. – С. 571-586.

4. Аляев Ю.Г. Нарушение половой и репродуктивной функции у мужчин / Ю.Г. Аляев, В.А. Григорян, М.Е. Чалый. – М.: Литтера, 2006. – 188 с.

5. Зачепило А.В. Особенности этиологии и патогенеза нарушений функции мужской репродуктивной системы, обусловленных экологическими факторами / А.В. Зачепило, С.Б. Аргифексов // Проблемы репродукции. – 2007. – Т. 13, № 4. – С. 76.

6. Arver S. Current guidelines for the diagnosis of testosterone deficiency / S. Arver, M. Lehtihet // Advances in the Management of Testosterone Deficiency. Front Horm Res. – Basel, Karger, 2009. – V. 37. – P. 5-20.

7. Щепелев П.А. Андропауза – актуальная проблема современной андрологии / П.А. Щепелев, Н.Н. Гарин // Міжнародний ендокринологічний журнал. – 2008. – № 4. – С. 93-96.

8. Shabsigh R. The use of testosterone preparations for erectile dysfunction / R. Shabsigh // The Aging Male. – 2004 – V. 7. – P. 312-318.

9. Testosterone use in men with sexual dysfunction: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials / E.R. Boloca, M.V. Uraga, R.M. Haddad et al. // Mayo Clin. Proc. – 2007. – V. 82, № 1. – P. 20-28.

10. Diagnosis and treatment of erectile dysfunction / A. Tsertsvadze, F. Yazdi, A.H. Fink et al. // Evidence Report / Technology Assessment, № 171. – Ottawa, Canada: University of Ottawa Evidence-based Practice Center, 2009. – P. 230.

11. Rhoden E.L. Medical progress: Risks of Testosterone replacement therapy and recommendations for monitoring / E.L. Rhoden, A. Morgentaler // NEJM. — 2004. – V. 350. – P. 482-492.

12. Prostate cancer in men using testosterone supplementation / F.D. Gaylis, D.W. Lin, J.M. Ignatoff et al. // J. Urol. – 2005. – V. 174. – P. 534-538.

13. Cunningham G.R. Management of male aging: which testosterone replacement therapy should be used? // The Aging Male 2000; 3: 203-209.

14. Jordan W.P. Allergy and topical irritation associated with transdermal testosteron administration: a comparison of scrotal and nonscrotal transdermal systems // Am J Contact Dermat 1997; 8: 108-13.

15. Yu Z., Gupta S.K., Hwang S.S. et al. Testosterone pharmacokinetics after application of an investigational transdermal system in hypogonadal men // J Clin Pharmacol 1997; 37: 1139-45.

 

В начало статьи

 

Поделиться с друзьями: