Применение Канефрона Н у больных хроническими формами урологических заболеваний, возникших в условиях неблагоприятных постчернобыльских экологических факторов

страницы: 38–43

Юрах А.Е. канд.мед.н отделение эндоурологии и литотрипсии Романенко А.М. док.мед.н., профессор заведующая лабораторией > лаборатория патоморфологии, ГУ «Институт урологии НАМН Украины» академик НАМН Украины

 

После аварии на Чернобыльской АЭС более 10 млн человек до настоящего времени проживают в загрязненных радионуклидами регионах Украины, Белоруссии и России и уже более 25 лет подвергаются постоянному воздействию малых доз ионизирующего излучения. При этом изотопы Cs137 и Cs134 составляют 80-90% всех инкорпорированных радионуклидов. Поскольку более 80% этих изотопов цезия концентрируется и экскретируется с мочой [1], логично предположить их канцерогенное влияние, в т.ч. на почки, уротелий мочевого пузыря и ткань простаты, находящуюся в непосредственной близости от мочевого пузыря. Следует отметить, что за 1986-2012 гг. распространенность рака мочевого пузыря в Украине, развитие которого, как известно, зависит в первую очередь от влияния различных факторов окружающей среды, возросла с 26,2 до 52,3, а заболеваемость – с 6,7 до 12,9 случаев на 100 000 человек. Также наблюдается рост заболеваемости раком предстательной железы и раком почки. За последние 10 лет в Украине количество больных раком предстательной железы увеличилось на 62,3%. Темпы роста заболеваемости составляют: для рака предстательной железы 83,3%, рака почки 76,8%, рака мочевого пузыря 41,9% [2, 3].

Как известно, заболевания воспалительного характера являются наиболее частой урологической патологией. Цистит, например, – самое распространенное заболевание мочевого пузыря. Особого внимания заслуживают хронические циститы. При них развиваются пролиферативные и инфильтративные процессы, происходит значительное утолщение стенки мочевого пузыря, поражается его мышечный слой. Стенка мочевого пузыря теряет свою эластичность. Хронические циститы трудно поддаются лечению, и самое главное, они являются благоприятным фоном для развития рака мочевого пузыря [4]. Другая патология воспалительного характера – простатит – наиболее распространенное заболевание предстательной железы и второе по распространенности урологическое заболевание у мужчин. Научные данные свидетельствуют о причинно-следственной связи между простатитом и раком предстательной железы [5].

На протяжении последних 20 лет группа патологов и урологов ГУ «Институт урологии НАМН Украины» совместно с зарубежными коллегами отдела патологии университета г. Осака (Япония), отдела патологии медицинского факультета университета г. Валенсии (Испания) и отдела лабораторной медицины Лундского университета г. Мальмо (Швеция) занимались изучением особенностей возникновения урологической патологии у жителей, проживающих на загрязненной радионуклидами после аварии на ЧАЭС территории Украины. Были выявлены статистически значимые гистологические и молекулярные различия в течении цистита, простатита и рака почки у больных, проживающих в чистых и загрязненных радионуклидами регионах. В результате были описаны такие специфичные заболевания, как радиационный хронический пролиферативный атипичный цистит, хронический атипичный пролиферативный простатит и радиационная склерозирующая пролиферативная атипическая нефропатия, а также изучены их пато- и гистогенез на молекулярном уровне. В патогенезе этих заболеваний ведущее место принадлежит оксидативному стрессу, индуцированному действием малых доз ионизирующего излучения от инкорпорированных изотопов Cs137 и Cs134, выделяемых с мочой.

Сегодня уже доказано, что низкие дозы ионизирующего излучения таят в себе такой же риск инициации и промоции рака, как и высокие [6].

Известно, что в условиях постоянного действия свободных радикалов, продуцируемых под влиянием радиации, гипоксии и других вредных явлений, мишенью для которых служит транскрипционный фактор – ядерный фактор каппа-Β (NF-κΒ) с его двумя важнейшими субъединицами полипептидов р50 и р65, происходит прямая или опосредованная модуляция других сигнальных каскадов [7]. Так, в этот процесс вовлекается и р38-митогенактивированная протеинкиназа, которая особенно чувствительна к стрессам, вызываемым даже малыми дозами радиации и воспалительными цитокинами. При этом р50/p65 – активные трансактивирующие полипептиды NF-κΒ, которые индуцируют различные гены, участвующие в процессах пролиферации, апоптоза, а следовательно, и канцерогенеза.

Как показали наши предыдущие исследования, при хроническом долговременном действии малых доз ионизирующего излучения на слизистую оболочку мочевого пузыря развивается по меньшей мере два эффекта:

1) прямая индукция оксидативного стресса вследствие радиационного повреждения ДНК, так как ионизирующее излучение является прямым источником реактивных кислородных частиц;

2) непрямое действие с развитием воспалительного процесса, сопровождающегося нарушениями гомеостаза, а также образованием оксида азота (NO). Последний, в свою очередь, запускает каскады онкогенных реакций, инициированных, возможно, мутациями гена р53 на сайтах, включающих CpG-динуклеотиды [8].

Аналогичные процессы выявлены нами при исследовании предстательной железы [9]. У больных доброкачественной гиперплазией простаты, проживающих на загрязненных радионуклидами территориях, наблюдалась достоверно более высокая экспрессия маркера повреждения ДНК γ-Н2АХ и маркера оксидативного стресса индуцибельной NO-синтазы (iNOS). Особенно высокий уровень экспрессии этих маркеров наблюдался в зонах хронического воспаления, которое в этой группе больных отличалось развитием пролиферативных диспластических процессов, фокальной атрофией многих ацинусов и значительными склеротическими изменениями в соединительной ткани стромы железы. Такие патологические признаки были определены нами как хронический атипичный пролиферативный простатит, основной особенностью которого является наличие множественных очагов пролиферативной воспалительной атрофии [9].

Проблема хронической инфекции и воспаления рассматривается сегодня как фактор риска многих локализаций рака у человека. Известно, что реактивные частицы кислорода и азота, образующиеся в очаге воспаления, играют определенную роль в мультистадийном процессе канцерогенеза. Оксид азота, известный в качестве токсичного вещества со свойствами свободных радикалов, синтезируется из L-аргинина при помощи iNOS. Вторым возможным механизмом, участвующим в процессах инициации и промоции канцерогенеза в условиях оксидативного стресса, является способность индуцировать продукцию простагландинов, которые образуются из арахидоновой кислоты с помощью ферментов циклооксигеназы (COX) (изоформы СОХ-1 и СОХ-2). Ферменты СОХ являются важными медиаторами воспаления, их синтез обычно мгновенно стимулируется промоторами канцерогенеза.

Хронический цистит, в частности «чернобыльский» цистит, достаточно широко распространен в Украине среди лиц, проживающих длительное время в загрязненных радионуклидами регионах страны. Как показали наши исследования, во множественных биоптатах стенки мочевого пузыря, удаленных у таких больных во время открытой чреспузырной простатэктомии по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы, обнаруживались яркие проявления оксидативного стресса. Наличие последнего подтверждалось высокой экспрессией упомянутых выше iNOS, СОХ-2, а также важного и наиболее чувствительного маркера оксидативного повреждения ДНК – 8-гидрокси-2’-дезоксигуанозина (8-OHdG), что сопровождалось мутационной инактивацией гена р53 с частыми транзициями G:C на A:T в CpG-динуклеотидах с «горячей точкой» в кодоне 245 у 53% пациентов с «чернобыльским» циститом [10].

Результаты эпидемиологического исследования, проведенного сотрудниками ГУ «Институт урологии НАМН Украины», свидетельствуют о стойком повышении частоты почечно-клеточного рака (ПКР) среди населения Украины и особенно в загрязненных радионуклидами областях, где темпы роста и прироста заболеваемости превышают аналогичные показатели по стране. Наиболее интенсивный рост наблюдается в Житомирской и Черниговской областях. Следует подчеркнуть, что сейчас уровень заболеваемости выше среди мужчин. Тем не менее в отличие от данных по Украине прирост заболеваемости ПКР среди женщин в «скомпрометированных» областях существенно выше, чем среди мужчин.

Результаты морфологических исследований свидетельствуют, что у больных ПКР, длительное время проживающих на загрязненных радионуклидами территориях Украины, в частности в Киеве, наблюдается комплекс прогностически неблагоприятных признаков. Они связаны с возросшей частотой случаев ПКР высокой гистологической степени злокачественности, повышенной пролиферативной активностью клеток опухоли, а также гиперэкспрессией онкопротеинов K-ras и с-erbB-2 [11]. Следует отметить, что K-ras и с-erbB-2-позитивные случаи ПКР связаны с высокой вероятностью развития метастазов [12, 13]. Выявленная в ходе исследований неблагоприятная тенденция роста заболеваемости ПКР в загрязненных радионуклидами регионах с изменением биологии опухоли убедительно свидетельствует об экологическом патоморфозе ПКР в Украине после Чернобыльской катастрофы.

Таким образом, проведенные нами ранее исследования позволяют утверждать о наличии прямой зависимости между оксидативным стрессом, индуцированным продолжительным действием малых доз ионизирующей радиации на людей, проживающих более 20 лет на загрязненных радионуклидами территориях, и развитием у них специфических заболеваний, поражающих как почки, мочевой пузырь, так и предстательную железу. Последние должны рассматриваться как предраковые состояния.

Выявленные молекулярные особенности патогенеза урологических заболеваний у жителей загрязненных радионуклидами регионов Украины требуют изменения подходов как к лечению таких больных с целью достижения максимальной его эффективности, так и к профилактике развития последующей онкологической патологии. Оптимальный препарат для терапии рассмотренных выше заболеваний должен обладать минимальной токсичностью, быть пригодным для длительного применения и, главное, иметь точки приложения в патогенетической цепи каждого заболевания. Основываясь на полученных нами данных о молекулярных особенностях патогенеза, можно выделить несколько точек приложения препарата для лечения всех рассматриваемых урологических заболеваний:

  • уменьшение количества инкорпорированных радионуклидов;
  • ускорение элиминации радионуклидов из организма;
  • увеличение стойкости к действию ионизирующей радиации и оксидативного стресса;
  • антибактериальное действие;
  • противовоспалительный эффект;
  • антипролиферативные свойства.

В этом аспекте препарат Канефрон® Н, выпускаемый компанией «Бионорика СЕ» (Германия), имеет существенные преимущества. Вне спектра его действия остается только инкорпорация радионуклидов.

Активной субстанцией Канефрона Н является специальный экстракт BNO 1040, стандартизованный по содержанию биологически активных веществ лекарственных растений – листьев розмарина (Folia Rosmarini), травы золототысячника (Herba Centaurii) и корня любистка обыкновенного (Radix Levistici). Благодаря эффективной комбинации ингредиентов Канефрон Н оказывает комплексное действие на почки и мочевые пути. Спазмолитические, антимикробные и диуретические свойства препарата давно изучены и доказаны результатами многочисленных исследований [14]. Они послужили основанием для показаний к применению этого лекарственного средства у пациентов с воспалительными заболеваниями почек и мочевых путей инфекционной (цистит, пиелонефрит) и неинфекционной (гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, мочекаменная болезнь) природы. Мягкий диуретический эффект препарата обусловлен в основном действием эфирных масел розмарина и фенолкарбоновых кислот и не приводит к электролитным нарушениям. Антибактериальный эффект характерен для всех входящих в препарат экстрактов растений и объясняется бактерицидными и бактериостатическими свойствами фенолкарбоновых кислот, эфирных масел, а также флавоноидов (флавонов, флавонолов) – веществ, защищающих растения от микроорганизмов и активных в отношении широкого спектра грибов и бактерий (в т.ч. грамотрицательных). Спазмолитические свойства Канефрона Н обеспечиваются наличием в составе препарата флавоноидов, а также фталидов любистка, розмаринового масла и в меньшей степени фенолкарбоновых кислот [14]. Безопасность и низкая токсичность препарата подтверждаются длительным опытом его клинического применения.

Благодаря указанным свойствам, высокой эффективности, безопасности и хорошей переносимости Канефрон Н несколько десятилетий широко используется для лечения и профилактики пиелонефритов и циститов, а также мочекаменной болезни. За эти годы накоплен огромный опыт клинического применения препарата [16]. Тем не менее данные исследований последних лет позволяют взглянуть на него по-новому.

При изучении химических соединений, выделенных из травы золототысячника, ученые обнаружили, что они проявляют антимутагенный эффект, действуя, вероятно, на процессы пострепликативной репарации [17]. Антимутагенными свойствами обладают также экстракты розмарина [18-21] и розмариновое масло [21].

Исследуя спиртовой экстракт розмарина, S. Cheung и J. Tai [22] обнаружили его способность снижать синтез NO, а также угнетать экспрессию мРНК интерлейкина-1β и COX-2 в моноцитах и макрофагах, активированных липополисахаридами. Розмариновая кислота также угнетает экспрессию COX-2 [23].

Позже из экстрактов травы розмарина было выделено полифенольное соединение розманол [24], которое имеет высокую антиоксидантную и противовоспалительную активность. Розманол угнетает активность белков iNOS и COX-2, а также экспрессию кодирующих их генов, снижая таким образом синтез NO и простагландина E2. Другое соединение, выделенное из розмарина, – карнозол – подавляет синтез NO вследствие угнетения транскрипции фактора NF-κΒ [25]. Дальнейшее изучение полифенолов розмарина, карнозола и карнозиновой кислоты выявило их антипролиферативную активность, связанную с влиянием на клеточный цикл за счет изменения уровней экспрессии циклина B1, циклина А [26] и циклинзависимых киназ p21WAF1, p27Kip1 [27]. Результаты более поздних исследований подтвердили сильный антипролиферативный эффект карнозиновой кислоты на культуры опухолевых клеток человека, включая клетки аденокарциномы простаты DU-145 и PC-3 [28].

Рассмотренные данные свидетельствуют о противовоспалительном, антимутагенном, а главное, об антиоксидантном действии растительных экстрактов, входящих в состав Канефрона Н. Таким образом, препарат может быть рекомендован для лечения заболеваний, связанных с оксидативным стрессом и повреждением ДНК мутагенами. К ним относится «чернобыльский» цистит и специфические поражения почек. Антипролиферативное действие составляющих препарата на культуры клеток рака простаты позволяет нам рекомендовать его назначение больным хроническим простатитом, проживающим на загрязненных радионуклидами территориях, при отсутствии клинически значимой обструктивной симптоматики.

Клинические исследования Канефрона Н свидетельствуют о высокой эффективности препарата при лечении и профилактике радиационных циститов, возникающих вследствие лучевой терапии органов малого таза у онкологических больных [29, 30].

ris(1).jpg
VEGF (vascular endothelial growth factor) – сосудистый эндотелиальный фактор роста.
Рисунок. Механизмы воздействия Канефрона Н в патогенетической цепи заболеваний органов мочеполовой системы, инициированных длительным действием малых доз ионизирующего излучения

 

Учитывая вышеизложенные данные, можно утверждать, что препарат Канефрон Н имеет точки приложения в патогенетических цепях всех рассмотренных заболеваний (рис.), а именно:

  • воздействие на бактериальный компонент простатита и цистита за счет антибактериальных свойств;
  • увеличение диуреза, которое приводит к разведению мочи, снижению в ней концентрации радиоактивных изотопов цезия и ускорению их элиминации из организма;
  • снижение выраженности хронического оксидативного стресса – основного патогенетического звена рассмотренных патологий;
  • противодействие повреждениям ДНК, возникающим вследствие как прямого действия радиоактивного излучения, так и влияния свободных радикалов;
  • ингибирование COX-2, обеспечивающее противовоспалительный и антипролиферативный эффект;
  • влияние на компоненты клеточного цикла, что противодействует пролиферации.

Таким образом, комплексный фитопрепарат Канефрон Н производства компании «Бионорика СЕ» может быть рекомендован для лечения комплекса урологических заболеваний, инициированных длительным действием малых доз ионизирующего излучения в виде инкорпорированных изотопов Cs137 и Cs134, и профилактики развития онкозаболеваний у лиц группы риска.

Литература

1. Richmond C.R. Accelerating the turnover of internally deposited radiocesium // Monogr. Nucl. Med. Biol. – 1968. – No. 2. – P. 315-328.

2. Онкологічні захворювання в Україні 1993-2003 рр. – К., 2004. – 26 с.

3. Sertel S., Eichhorn T., Plinkert P.K. et al. Chemical Composition and antiproliferative activity of essential oil from the leaves of a medicinal herb, Levisticum officinale, against UMSCC1 head and neck squamous carcinoma cells // Anticancer Res. – 2011. – Vol. 31. – P. 185-191.

4. Возианов А.Ф., Романенко А.М., Клименко И.А. Предрак и ранние формы рака мочевого пузыря. – К.: Здоров’я, 1994. – 223 с.

5. Konig J.E., Senge T., Allhoff E.P. et al. Analysis of the inflammatory network in benign prostate hyperplasia and prostate cancer // The Prostate. – 2004. – Vol. 58. – P. 121-129.

6. Little J.B. Radiation carcinogenesis // Carcinogenesis. – 2000. – Vol. 21. – P. 397-404.

7. Lawrence T., Bebien M., Liu G.Y. et al. IKKalpha limits macrophage NF-kappaB activation and contributes to the resolution of inflammation // Nature. – 2005. – Vol. 434. – P. 1138-1143.

8. Yamamoto S., Romanenko A., Wei M. et al. Specific p53 gene mutations in urinary bladder epithelium after the Chernobyl accident // Cancer Res. – 1999. – Vol. 59. – P. 3606-3609.

9. Возіанов О.Ф., Романенко А.М., Чекалова А.О. і співавт. Особливості канцерогенезу у передміхуровій залозі після аварії на Чорнобильській АЕС (гістологічне та молекулярне дослідження) // Журн. НАМН України. – 2011. – Т. 17. – P. 149-151.

10. Romanenko A., Morimura K., Wanibuchi H. et al. Increased oxidative stress with gene alteration in urinary bladder urothelium after the Chernobyl accident // Int J Cancer. – 2000. – Vol. 86. – P. 790-798.

11. Romanenko A., Morell-Quadreny L., Nepomnyaschy V. et al. Radiation sclerosing proliferative atypical nephropathy of peritumoral tissue of renal-cell carcinomas after the Chernobyl accident in Ukraine // Virchows Archiv: an international journal of pathology. – 2001. – Vol. 438. – P. 146-153.

12. Kozma L., Kiss I., Nagy A. et al. Investigation of c-myc and K-ras amplification in renal clear cell adenocarcinoma // Cancer Lett. – 1997. – Vol. 111. – P. 127-131.

13. Seliger B., Rongcun Y., Atkins D. et al. HER-2/neu is expressed in human renal cell carcinoma at heterogeneous levels independently of tumor grading and staging and can be recognized by HLA-A2.1-restricted cytotoxic T lymphocytes // Int J Cancer. – 2000. – Vol. 87. – P. 349-359.

14. Пасечников С.П., Никитин О.Д. Фитопрепарат Канефрон® Н в урологической практике: гармония растительной терапии // Здоровье мужчины. – 2005. – № 2. – С. 104-108.

15. Lemonica I.P., Damasceno D.C., di-Stasi L.C. Study of the embryotoxic effects of an extract of rosemary (Rosmarinus officinalis L.) // Braz J Med Biol Res. – 1996. – Vol. 29. – P. 223-227.

16. Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Григорян В.А. и др. Применение растительного препарата Канефрон® Н у больных с хроническим циститом и мочекаменной болезнью // Урология (Москва). – 2005. – С. 29-33.

17. Schimmer O., Mauthner H. Polymethoxylated xanthones from the herb of Centaurium erythraea with strong antimutagenic properties in Salmonella typhimurium // Planta Med. – 1996. – Vol. 62. – P. 561-564.

18. Offord E.A., Mace K., Ruffieux C. et al. Rosemary components inhibit benzo[a]pyrene-induced genotoxicity in human bronchial cells // Carcinogenesis. – 1995. – Vol. 16. – P. 2057-2062.

19. Singletary K.W., Nelshoppen J.M. Inhibition of 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA)-induced mammary tumorigenesis and of in vivo formation of mammary DMBA-DNA adducts by rosemary extract // Cancer Lett. – 1991. – Vol. 60. – P. 169-175.

20. Huang M.T., Ho C.T., Wang Z.Y. et al. Inhibition of skin tumorigenesis by rosemary and its constituents carnosol and ursolic acid // Cancer Res. – 1994. – Vol. 54. – P. 701-708.

21. Fahim F.A., Esmat A.Y., Fadel H.M. et al. Allied studies on the effect of Rosmarinus officinalis L. on experimental hepatotoxicity and mutagenesis // Int J Food Sci Nutr. – 1999. – Vol. 50. – P. 413-427.

22. Cheung S., Tai J. Anti-proliferative and antioxidant properties of rosemary Rosmarinus officinalis // Oncol Rep. – 2007. – Vol. 17. – P. 1525-1531.

23. Scheckel K.A., Degner S.C., Romagnolo D.F. Rosmarinic acid antagonizes activator protein-1-dependent activation of cyclooxygenase-2 expression in human cancer and nonmalignant cell lines // J Nutr. – 2008. – Vol. 138. – P. 2098-2105.

24. Lai C.S., Lee J.H., Ho C.T. et al. Rosmanol potently inhibits lipopolysaccharide-induced iNOS and COX-2 expression through downregulating MAPK, NF-kappaB, STAT3 and C/EBP signaling pathways // J Agric Food Chem. – 2009. – Vol. 57. – P. 10990-10998.

25. Lo A.H., Liang Y.C., Lin-Shiau S.Y. et al. Carnosol, an antioxidant in rosemary, suppresses inducible nitric oxide synthase through down-regulating nuclear factor-kappaB in mouse macrophages // Carcinogenesis. – 2002. – Vol. 23. – P. 983-991.

26. Visanji J.M., Thompson D.G., Padfield P.J. Induction of G2/M phase cell cycle arrest by carnosol and carnosic acid is associated with alteration of cyclin A and cyclin B1 levels // Cancer Lett. – 2006. – Vol. 237. – P. 130-136.

27. Steiner M., Priel I., Giat J. et al. Carnosic acid inhibits proliferation and augments differentiation of human leukemic cells induced by 1,25-dihydroxyvitamin D3 and retinoic acid // Nutr Cancer. – 2001. – Vol. 41. – P. 135-144.

28. Yesil-Celiktas O., Sevimli C., Bedir E. et al. Inhibitory effects of rosemary extracts, carnosic acid and rosmarinic acid on the growth of various human cancer cell lines // Plant Foods Hum Nutr. – 2010. – Vol. 65. – P. 158-163.

29. Каприн А.Д., Костин А.А., Меских А.В. и соавт. Эффективность препарата «Канефрон Н» у онкологических больных, получающих лучевую терапию на органы малого таза // Врачебное сословие (Москва). – 2006. – С. 43-44.

30. Образцов И.Г., Антонов С.М., Бердова С.Ю. и соавт. Опыт клинического применения препарата Канефрон® Н для профилактики ранних лучевых циститов у больных со злокачественными новообразованиями органов малого таза // Здоровье Украины. – 2005. – № 6 (115). – С. 1-2.

 

В начало статьи

 

Поделиться с друзьями: