Разделы: Урология

Инновационные аспекты технологий в урологии

страницы: 20–28

Обзор конференции

 

В Киеве 22-23 марта этого года в стенах Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика проходила научно-практическая конференция с международным участием «Инновационные аспекты технологий в урологии». В ходе конференции были освещены новые диагностические и лечебные подходы у пациентов с урологическими заболеваниями, в частности с симптомами нижних мочевых путей (СНМП). Также в рамках мероприятия была организована специализированная выставка медицинского оборудования, лекарственных средств и лабораторных тестов.

Antonan.jpgДоклад на тему «Медицинские стандарты – эволюция или стагнация?» представил к.мед.н., доцент, заведующий кафедрой урологии Харьковской медицинской академии последипломного образования И.М. Антонян.

Несоответствие государственной гарантии безоплатной медицинской помощи населению и финансовых возможностей бюджета (государственного, регионального, муниципального) – одна из причин социальной напряженности в любой стране. Существенно повлиять на эту ситуацию способна медицинская стандартизация, так как использование современных медицинских технологий, сравнительная оценка их стоимости и клинической эффективности как внутри одного лечебного учреждения, так и в масштабах всей отрасли приносят значительные материальные выгоды. Кроме того, стандарты позволяют давать морально-этическую оценку действиям врачей и определяют степень доверия пациентов к ним. Так, в странах, где используются стандартные схемы терапии тех или иных заболеваний, пациенты доверяют врачам уже на первом визите более чем в 90% случаев (США, Финляндия), тогда как аналогичный показатель в России составляет лишь 34%. Такой низкий показатель, как правило, связан с отсутствием стандартизированных методик обследования, с разными формулировками диагноза или с различиями в лечебных назначениях при одном и том же заболевании.

Впервые провести инвентаризацию имеющихся медицинских данных в различных сферах деятельности предложил английский эпидемиолог Арчи Кокран (Archie Cochrane) в 1972 г., основной целью которого было определить, что наукой доказано точно (с позиции рандомизированных исследований), а что представляло собой лишь предположение с определенной степенью вероятности. Кроме того, им было предложено систематизировать многолетние знания касательно действия лекарственных средств и различных медицинских манипуляций, в т.ч. оперативного лечения. Именно так было положено начало созданию основ доказательной медицины (evidence-based medicine).

К основным инструментам доказательной медицины относятся:

  • качественный метаанализ – предполагает изучение всех исследований, посвященных соответствующей проблеме, оценку неоднородности и определение информативности основных результатов путем анализа чувствительности;
  • систематический обзор – особый вид научного исследования, выполненный по специально разработанной методике, объектом которого являются результаты других оригинальных научных исследований.

Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, ЕАU) составляются группой специалистов (урологов, морфологов, клинических эпидемиологов) при финансовой поддержке ЕАU и обновляются каждые 2-3 года. Авторы рекомендаций ЕАU не получают гонораров или какой-либо другой компенсации от ЕАU или от компаний-производителей.

Методика создания клинических рекомендаций ЕАU стандартная для любой урологической патологии. Далее автор представил пример создания и обновления стандартов по доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

Для создания стандартов производится неструктурный поиск всей накопленной информации по проблеме (1966-2010) в основных клинических поисковиках научной медицинской информации: Кокрановской базе данных, Pubmed-Medline, Web of Science; при этом ключевыми словами поиска являются «клинические (рандомизированные) исследования» и «метаанализ». Все статьи анализируются, классифицируются, им присваивается уровень доказательности (УД) согласно Оксфордской системе классификации, начиная с метаанализа (УД: 1a, высший уровень доказательности) до уровня мнения эксперта (УД: 4, самый низкий уровень доказательности). Таким образом, полученная медицинская информация оценивается по правилам доказательной медицины. На основании этого советом экспертов по данной проблеме делаются выводы, которые имеют соответствующий УД и степень рекомендаций. Рекомендации имеют степень от A до C, при этом степень А является хорошо обоснованной и подлежит выполнению, в то время как степень С считается второстепенной.

Говоря о стандартах по лечению ДГПЖ, докладчик акцентировал внимание слушателей на тех изменениях, которые произошли с момента их создания. Раньше причиной появления СНМП считали исключительно ДГПЖ или доброкачественную обструкцию предстательной железы. Однако последние научные данные показывают, что кроме доброкачественной гиперплазии, причиной возникновения СНМП может быть поражение мочевого пузыря (детрузорная гиперактивность или гипоактивность) или почек (полиурия или ночная полиурия). Эти различия в подходе к СНМП и определили внесение изменений в основные клинические рекомендации по ДГПЖ (ЕАU, 2004). С 2009 г. они были представлены как Клинические рекомендации по лечению ненейрогенных СНМП у мужчин, а последняя редакция (2012) звучит как Рекомендации по симптомам нижних мочевых путей, включая доброкачественную простатическую обструкцию.

Докладчик подчеркнул, что медицинские стандарты – это квинтэссенция накопленной научной информации. Использование специалистом в своей повседневной практике клинических рекомендаций, разработанных на принципах доказательной медицины, позволит существенно улучшить качество и результаты врачебных действий, а также повысить доверие со стороны пациента.

Zaicev.jpgВ.И. Зайцев, д.мед.н., профессор кафедры хирургии и урологии Буковинского государственного медицинского университета выступил с докладом «Правильное понимание происхождения СНМП – основа современной диагностики и лечения».

СНМП – весьма распространенное состояние как среди мужчин, так и среди женщин; одна из наиболее частых причин обращения к урологу.

СНМП подразделяются на симптомы накопления (ургентные позывы к мочеиспусканию, ноктурия, поллакиурия, императивное недержание мочи) и опорожнения (слабость струи, прерывистость и задержка мочеиспускания, ощущение неполного опорожнения). Относительно недавно стали выделять отдельную группу симптомов после мочеиспускания (чувство неполного опорожнения, подкапывание мочи после мочеиспускания [дриблинг]).

Проявление тех или иных симптомов индивидуально у каждого пациента и зависит от того, какие звенья патогенеза у него преобладают. Так, симптомы опорожнения проявляются в фазе опорожнения акта мочеиспускания и обусловлены наличием обструкции выходного тракта. При неэффективном устранении обструкции появляются симптомы наполнения или симптомы раздражения мочевого пузыря, которые характерны для фазы накопления акта мочеиспускания. Симптомы наполнения обусловлены уменьшением функциональной емкости мочевого пузыря и могут быть как следствием обструкции мочевого тракта, так и проявляться самостоятельно при изолированном синдроме гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП).

Симптомы после мочеиспускания проявляются сразу после акта мочеиспускания, и их выраженность зависит от степени обструкции и компенсаторных возможностей мочевого пузыря. Как правило, у большинства пациентов наблюдается сочетание разных групп симптомов. Понимание патогенеза их возникновения имеет большое значение при определении объема диагностических процедур и, конечно, для выбора группы лекарственных средств.

На протяжении многих лет считалось, что основной причиной появления СНМП является механическая обструкция шейки мочевого пузыря (МОМП) увеличенной простатой. С открытием α1-адренорецепторов шейки мочевого пузыря появилось понятие «динамическая обструкция». С тех пор и до сегодня назначение α-адреноблокаторов является стандартом лечения пациентов с СНМП. Однако результаты терапии как консервативной, так и оперативной не всегда удовлетворяли больных и врачей, поэтому исследования в данном направлении еще более активизировались.

В последние годы активно исследуется функция детрузора, нарушения которой являются одной из причин ГАМП, в т.ч. у мужчин с СНМП, и ее связь с МОМП. Многочисленными исследованиями выявлено целый ряд как морфологических, так и функциональных изменений разных слоев стенки мочевого пузыря, которые могут влиять на появление СНМП. К морфологическим изменениям относят утолщение стенки мочевого пузыря, увеличение количества фибробластов, повышение синтеза коллагена, гипертрофию нейронов, нарушение функционирования α1-адренорецепторов в стенке мочевого пузыря и межклеточных взаимодействий; к функциональным – ишемию стенки мочевого пузыря, денервацию рецепторов, изменения спинального рефлекса мочеиспускания, дисбаланс нейротрансмиттеров и медиаторов, гиперчувствительность М-холинорецепторов, изменения электрических характеристик клеток мышц детрузора.

В то же время результаты клинических наблюдений показали, что хотя механическая и динамическая обструкции взаимосвязаны с дисфункцией детрузора, эта зависимость неоднозначна. Так, результаты одного из исследований (Cruz F., Desgrandchamps F., 2010) при участии 217 мужчин старше 45 лет с СНМП свидетельствуют, что через 10 лет после выполнения трансуретральной резекции простаты (TURP) по поводу МОМП у 64% из них была диагностирована гиперактивность детрузора (до операции у 40% пациентов). Еще у 35% мужчин была выявлена гипоактивность детрузора, несмотря на проведенную операцию. Вместе с тем многие авторы указывают, что после TURP у 20-25% лиц СНМП не уменьшаются.

Длительными исследованиями также доказано, что СНМП со временем прогрессируют. В исследовании Medical Therapy Of Prostatic Symptoms были выделены конкретные факторы риска их прогрессии:

  • уровень простатспецифического антигена (ПСА) ≥ 1,6 нг/мл;
  • возраст пациента ≥ 62 лет;
  • максимальная объемная скорость потока мочи (Qmax) < 10,6 мл/сек;
  • объем предстательной железы (ОПЖ) ≥ 31 мл;
  • количество остаточной мочи ≥ 39 мл;
  • наличие хронического простатита.

Лица с показателями, не выходящими за указанные границы, относятся к группе с незначительным риском прогрессирования. Чем больше показателей выходит за указанные пределы, тем выше риск прогрессии заболевания. Таким образом, пациенты с ДГПЖ могут быть условно разделены на группы с низким, средним и высоким риском прогрессирования. Клиническая важность такого разделения заключается в том, что своевременно начатое лечение с учетом этих факторов может эффективно предотвратить прогрессирование СНМП и позволяет избежать развития осложнений.

Также было выявлено, что у ряда пациентов с СНМП наличие дизурии может быть связано с заболеваниями других органов и систем: ЦНС, сердечно-сосудистой, эндокринной, нарушениями функции почек и др. Результаты международного исследования Epidemiology lower urinary tract symptoms (EpiLUTS), которое включало более 14 тыс. участников, показали, что СНМП коррелируют с наличием и другой патологии – инфекцией мочевых путей, бессонницей, ночной полиурией, депрессией, артритами и т.д.

При первичном обследовании пациентов с СНМП рекомендуется использовать следующие методы:

  • оценку симптомов по шкале International Prostatic Symptom Score (IPSS);
  • ведение дневника мочеиспусканий;
  • пальцевое ректальное исследование;
  • анализ мочи;
  • определение уровня ПСА;
  • УЗИ.

По результатам первичного исследования определяют, какого рода симптомы преобладают (накопления, опорожнения или их сочетание), и назначают лечение. В случае обнаружения осложнений или недостаточной эффективности терапии проводится специализированное исследование:

  • использование дополнительных специальных опросников;
  • определение Qmax (урофлоуметрия);
  • измерение количества остаточной мочи;
  • УЗИ верхних мочевых путей;
  • УЗИ предстательной железы/эндоскопия нижних мочевых путей;
  • уродинамические исследования.

К новым методам выявления анатомической обструкции мочевого пузыря относят определение:

  • толщины детрузора и веса мочевого пузыря;
  • интравезикальной протрузии простаты;
  • изоволюметрического давления в мочевом пузыре (Arnolds M., Oelke M., 2009, 2010; Bright E. et al., 2010).

Таким образом, СНМП не являются органоспецифическими, имеют полиэтиологическую природу и могут зависеть от структурных/функциональных изменений в предстательной железе, мочевом пузыре и других органах. Кроме того, они прогрессируют со временем и зависят от возраста пациента, что необходимо учитывать при его обследовании и определении тактики лечения. Адекватная диагностика позволяет определить главные причины появления СНМП и направление терапии.

Pase4nikov.jpgС.П. Пасечников, д.мед.н., профессор, заведующий кафедрой урологии Национального медицинского университета им. О.О. Богомольца, заведующий отделом воспалительных заболеваний ГУ «Институт урологии НАМН Украины» выступил с докладом «Современные подходы к терапии СНМП».

Лечение СНМП/ДГПЖ – это то направление урологии, в котором за последние годы произошли кардинальные изменения. Самое важное из них, пожалуй, свершилось в сознании урологов. Сегодня известно, что СНМП имеют комплексную этиологию. При выборе терапии у этой категории пациентов необходимо учитывать ряд факторов, таких как тип и тяжесть симптомов, прогрессирующий характер заболевания, сопутствующая патология и качество жизни больного. Более того, в настоящее время во внимание принимается также и мнение пациента в отношении того или иного вида лечения.

Препараты, которые назначают для терапии СНМП/ДГПЖ, относятся к абсолютно разным группам, иногда с неподтвержденным механизмом действия. В связи с этим профессиональные урологические ассоциации разных стран постоянно совершенствуют свои протоколы диагностики и лечения СНМП/ДГПЖ с указанием уровня рекомендаций для использования тех или иных лекарственных средств. При этом оцениваются такие сравнительные характеристики препарата, как эффективность, скорость наступления эффекта, побочное действие, влияние на качество жизни и прогрессирование заболевания.

Согласно последним рекомендациям ЕАU, лечение показано только больным с беспокоящими симптомами, у которых общий балл IPSS> 7. У лиц со слабо выраженной симптоматикой при отсутствии осложнений достаточно вести тактику выжидательного наблюдения с коррекцией образа жизни, которая включает уменьшение употребления жидкости, исключение или ограничение – кофеина, алкоголя, тренировку мочевого пузыря, профилактику запоров и др.

За последнее десятилетие вдвое увеличилось количество рекомендованных ЕАU групп препаратов для лечения СНМП, которые теперь представлены α-адреноблокаторами, ингибиторами 5α-редуктазы, М-холинолитиками, вазопрессином и его аналогами, а также ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) (табл. 1). Все препараты, за исключением десмопрессина, применяются при СНМП на фоне ДГПЖ. Десмопрессин показан исключительно при ночной полиурии (никтурии). Ингибиторы ФДЭ-5 – относительно новая группа препаратов, рекомендованная для лечения СНМП. Их применение ограничивается пациентами с эректильной дисфункцией или пульмональной артериальной гипертензией. Если эректильная дисфункция сочетается с ДГПЖ, возможно сочетание ингибитора ФДЭ-5 с единственным официально рекомендованным в данном случае α-адреноблокатором тамсулозином.

Рекомендации

20011

20122

Выжидательная тактика, изменение образа жизни

+

+

α1-адреноблокаторы

+

+

Ингибиторы 5α-редуктазы

+

+

Холинолитики

-

+

Растительные экстракты

*

*

α1-адреноблокаторы + ингибиторы 5α-редуктазы

*

+

α1-адреноблокаторы + холинолитики

-

+

Ингибиторы ФДЭ-5 (с/без тамсулозина)

-

+

Аналог вазопрессина – десмопрессин

-

+

«+» – рекомендованы; «-» – не присутствуют в рекомендациях; * – упоминаются в рекомендациях, но не рекомендованы

1 J. de la Rosette et al., EAU, Guidelines on benign prostatic hyperplasia, 2001.

2 M. Oelke et al. EAU, Guidelines on the treatment of non-neurogenic male LUTS, 2012.

 

 

Целесообразность приема фитопрепаратов до сих пор обсуждается, однако ЕАU их не рекомендует, поскольку до настоящего времени все еще не накоплена достаточная доказательная база, позволяющая рутинно применять растительные экстракты у пациентов с ДГПЖ. О назначении таких препаратов, как экстракты простаты, гомеопатические средства или комбинированные препараты натурального происхождения, в рекомендациях ЕАU даже не упоминается.

В то же время в рекомендациях появились данные о назначении комбинированной терапии. Речь идет о фиксированных комбинациях – α-адреноблокаторов с ингибиторами 5α-редуктазы и α-адреноблокаторов с М-холинолитиками. Указания относительно комбинации растительных экстрактов с α-адреноблокаторами в руководстве отсутствуют.

Наиболее изученной группой препаратов для лечения СНМП являются α1-адреноблокаторы (теразозин, доксазозин, альфузозин, тамсулозин). Только по оригинальному тамсулозину проведено более 66 международных клинических исследований в соответствии со стандартами GCP. Эта мощная доказательная база позволяет утверждать, что α-адреноблокаторы – препараты первой линии в лечении пациентов с беспокоящими СНМП на фоне ДГПЖ. Их преимуществом является быстрое начало лечебного эффекта (табл. 2).

 

Показатели

Действие

Общий балл IPSS

35-40%

Qmax

20-25%

Скорость наступления эффекта

Быстрое начало (дни)

Зависимость эффекта от ОПЖ

Отсутствует, эффективность не зависит от ОПЖ

ОПЖ

Не влияют

Долгосрочная эффективность

Сохраняют эффективность при длительном использовании

Побочные эффекты

Со стороны сердечно-сосудистой системы – влияние на регуляцию гемодинамики

Ретроградная эякуляция

r1(1).jpg
Рис. 1. Результаты исследования PREDICT (Kirby S.A. et al., Urology, 2003, 61: 119-26)

Эффективность тамсулозина (Омника) отмечается уже с первой дозы при отсутствии зависимости лечебного действия от тяжести симптомов и размеров предстательной железы. Лечебное действие также сохраняется при длительном применении. В частности, сегодня доступны результаты шестилетнего исследования Омника у 500 пациентов, подтверждающие последний факт. Доказано, что α1-адреноблокаторы одинаково эффективно устраняют симптомы как накопления, так и опорожнения (van Kerrebroeck P. et al., 2000; Chapple C.R. et al., 2005). При этом у пациентов с низким риском прогрессирования монотерапия α-адреноблокаторами эффективно устраняет симптоматику по сравнению с плацебо и ингибиторами 5α-редуктазы. При добавлении к α-адреноблокаторам финастерида не наблюдается дополнительный клинический эффект (Kirby S.A. et al., 2003) (рис. 1).

r2(2).jpg
Рис. 2. Результаты исследования Veterans Affairs Cooperative (Lepol et al., NEJM, 1996, 335: 533-9)

Аналогичный результат был получен и в другом исследовании (Lepor et al., 1996). При среднем ОПЖ> 37 см3 эффективность ингибиторов 5α-редуктазы в монотерапии сравнима с таковой плацебо, тогда как α-адреноблокаторы так же эффективно устраняют симптоматику, как и комбинированная терапия (рис. 2). Именно поэтому у пациентов с ОПЖ < 40 см3 (при низком риске прогрессии заболевания) методом выбора является монотерапия α-адреноблокаторами. При своевременном назначении они не только эффективно устраняют инфравезикальную обструкцию, но и предотвращают декомпенсацию мочевого пузыря и снижают риск возникновения острой задержки мочи (ОЗМ) (Speakman M., 2002).

Отличаются α-адреноблокаторы между собой по безопасности и влиянию на ноктурию. Эти отличия, в свою очередь, обусловлены двумя характеристиками – селективностью и особенностями фармакокинетики препаратов. По степени селективности к рецепторам ткани простаты тамсулозин превосходит вазоактивные α-адреноблокаторы (теразозин, доксазозин, альфузозин) (Schwinn D.A. et al., 2004). Это определяет ряд его преимуществ, таких как быстрое и эффективное устранение СНМП, клинически незначимое влияние на регуляцию АД, отсутствие необходимости титрования дозы и коррекции подобранной кардиоваскулярной терапии.

Безусловно, исследования по селективности препаратов не закончились после появления тамсулозина, но оказалось, что дальнейшее увеличение селективности не дает преимуществ по эффективности, а частота возникновения такого побочного эффекта, как ретроградная эякуляция, при этом значительно повышается.

Все вышеизложенное объясняет, почему сегодня именно тамсулозин является наиболее назначаемым препаратом. По истечении срока патентной защиты оригинального тамсулозина (Омника) появились его генерики и модифицированная лекарственная форма ОКАС. В обычном Омнике и в Омнике ОКАС содержится один и тот же тамсулозин производства компании «Астеллас», и следовательно, их селективность к подтипам α1-адренорецепторов тоже одинакова. При этом сравнительное исследование по селективности оригинального тамсулозина и генериков показало меньшую селективность последних (Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2009).

Не менее важным является вопрос фармакокинетики доступных в настоящее время тамсулозинов. По определению Европейского агентства лекарственных средств (EMEA, 2001), если фармакокинетика генерика не отличается от таковой оригинального препарата более чем на 20-25%, генерик допускается к регистрации (когда говорят о фармакокинетике, речь идет о максимальной концентрации [Сmax] препарата в крови и площади под фармакокинетической кривой). Иначе говоря, концентрация тамсулозина у генерика может быть на 25% выше или на 20% ниже, чем у Омника (рис. 3а). Зная о меньшей селективности генериков и непредсказуемой фармакокинетике, возникает вопрос: могут ли гарантировать генерики такой же клинический результат, как Омник? Мы получили бы исчерпывающий ответ, если бы была доступна качественная клиническая доказательная база для генериков. К сожалению, генерические компании экономят на проведении качественных клинических исследований, ограничиваясь лишь локальными исследованиями, или чаще всего ссылаются на результаты трайлов по оригинальному препарату.

Оценивая отличие фармакокинетики тамсулозина в препаратах Омник и Омник ОКАС, докладчик обратил внимание на то, что последний не укладывается в определение генериков, предложенное EМЕА, так как показатели его фармакокинетики больше чем на 20-25% отличаются от таковых Омника. Соответственно, это не генерик, а модифицированный бренд, который имеет собственную доказательную базу (более чем 5000 участников исследований), подтверждающую клинические преимущества Омника ОКАС (рис. 3б, в).

r3(2).jpg

Препарат

Сmax

Особенности фармакокинетики

Омник

13,7

Эталонный препарат

Омник ОКАС

5,9

Отсутствие пика, терапевтическая концентрация тамсулозина 24 ч

Генерик 1 (+25%)

17,2

Сmax генерика 1 Сmax Омника ОКАС на 192%

Генерик 2 (-25%)

11,0

Сmax генерика 1 Сmax Омника ОКАС на 87%

в
Рис. 3. Отличия в фармакокинетике различных тамсулозинов (адаптировано с Note for Guidance on the Investigation of bioavailability and bioequivalence, EMEA, 2001; Michel M.C. et al., Eur Urol Suppl, 2005; 4:19-14; 5-24; 53-60)

Так, отсутствие пика концентрации тамсулозина у Омника ОКАС обеспечивает улучшенный профиль переносимости препарата, что особенно важно при его применении у пожилых пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями и у молодых, так как в 1,5 раза снижается риск возникновения ретроградной эякуляции.

Поддержание терапевтической концентрации тамсулозина в течение 24 ч, без субтерапевтических значений в ночное время позволяет обеспечить уменьшение ноктурии на 40% и увеличение продолжительности непрерывного сна пациента на 60%. Это очень важное достижение, поскольку раньше пациент вставал ночью не менее 5 раз, а при применении Омника ОКАС он поднимется 1-2 раза, что практически уже приближается к норме или входит в ее пределы.

Подводя итоги сказанному, С.П. Пасечников подчеркнул, что препаратом выбора среди α-адреноблокаторов, безусловно, является тамсулозин. При этом инновационная лекарственная форма ОКАС имеет преимущество при назначении пациентам с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями, ноктурией или риском ретроградной эякуляции, а оригинальный Омник позволяет во всех остальных клинических случаях получать предсказуемую эффективность и безопасность в лечении СНМП.

Касательно ингибиторов 5α-редуктазы докладчик отметил, что в настоящий момент эта группа препаратов представлена двумя субстанциями – финастеридом и относительно новым препаратом дутастеридом. Сегодня в целом мире, и в Украине в частности, доступны два ингибитора 5α-редуктазы – финастерид и дутастерид. Финастерид применяется уже давно, а дутастерид в нашей стране появился в прошлом году. Существует определенный интерес к дутастериду, который представляется лучшим препаратом, чем финастерид для всех пациентов с ДГПЖ, в т.ч. и с небольшими размерами простаты. Действительно, финастерид блокирует только один тип 5α-редуктазы и лучше снижает концентрацию дигидротестостерона в крови. Сопоставление результатов нескольких непрямых и одного прямого исследования показало, что дутастерид и финастерид одинаково эффективны в отношении снижения балла IPSS и повышения Qmax при ДГПЖ.

В таблице 3 показаны основные параметры эффективности и переносимости данной группы лекарственных средств.

Показатели

Действие

Общий балл IPSS (через 2-4 года терапии)

15-30%

Qmax

13-18%

Скорость наступления эффекта

Медленно (6-12 мес)

Зависимость эффекта от ОПЖ

Имеет место, препараты показаны при ОПЖ ≥ 40 мл

ОПЖ

18-28%

Долгосрочная эффективность

риск ОЗМ и операции

Побочные эффекты

ПСА на 50%, либидо (2-10%), объема эякулята (0-8%), эректильной функции (3-16%), гинекомастия

Ингибиторы 5α-редуктазы способны уменьшить ОПЖ через 6-12 мес, а через 2-4 года терапии их эффективность в отношении устранения симптомов приближается к эффективности α-адреноблокаторов. С учетом такого медленного наступления лечебного эффекта применение ингибиторов 5α-редуктазы в монотерапии значительно ограничено. Именно поэтому практический интерес представляет комбинация α-адреноблокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы.

Существуют два основных исследования по оценке эффективности проведения комбинированной терапии α-адреноблокаторами и ингибиторами 5α-редуктазы: MTOPS – Medical Therapy of prostatic symptoms (McConell J.D., Roehrbon C.G. et al., 2003) и CombAT – Combination of Avodart and Tamsulosin (Roehrborn C. et al., 2008). Результаты этих исследований показали, что комбинированная терапия более эффективна, чем любой из вариантов монотерапии в отношении купирования клинических проявлений и повышения Qmax, и более результативна относительно снижения риска ОЗМ и необходимости хирургического вмешательства. При этом комбинированная терапия дутастеридом + тамсулозином превосходила по эффективности комбинацию доксазозин + финастерид.

Оказалось, что различия в результатах исследований CombAT и MTOPS объясняются разными критериями включения и исключения, а не типами α-адреноблокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы. Хотя критерием включения в исследование CombAT являлись пациенты с ОПЖ > 30 мл и уровнем ПСА > 1,5 нг/мл, оказалось, что у участников средний ОПЖ составил 55 мл, а средний уровень ПСА – 4,0 нг/мл. Именно таким высоким риском прогрессирования заболевания у пациентов и объясняются кажущиеся преимущества комбинированной терапии с дутастеридом по сравнению с комбинированной терапией с финастеридом (табл. 4).

Характеристика пациентов

MTOPS (финастерид + доксазозин)

CombAT (дутастерид + тамсулозин)

Возраст, лет

62,6

66,1

Qmax, мл/сек

10,5

10,7

ОПЖ, мл

36,3

55

ПСА, нг/мл

2,4

4,0

Объем остаточной мочи, мл

68,1

67,7

Результаты 5-летнего сравнительного исследования эффективности и переносимости финастерида и дутастерида в обычной популяции мужчин с ДГПЖ показали, что при лучшей переносимости финастерида (более низкая частота побочных эффектов – эректильной дисфункции и гинекомастии) достоверных различий в эффективности этих препаратов не отмечено, в т.ч. и в отношении уменьшения ОПЖ (Kaplan S. et. al., 2010).

Интересным является тот факт, что в исследовании CombAT даже у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания более высокая эффективность комбинированной терапии по сравнению с тамсулозином становится очевидной только через год терапии, а по сравнению с монотерапией дутастеридом – уже через 3 мес лечения. Кроме того, монотерапия тамсулозином и дутастеридом достоверно не различалась по эффективности в течение двух лет (рис. 4).

r4(3).jpg
Рис. 4. Результаты исследования CombAT у пациентов с высоким риском прогрессирования ДГПЖ
(Roehrborn C., J Urol., 2008, 179: 616-21)

Таким образом, комбинированная терапия α-адреноблокаторами и ингибиторами 5α-редуктазы показана пациентам при высоком риске прогрессирования ДГПЖ, размерах предстательной железы > 40 мл и уровне ПСА> 1,6 нг/мл. Комбинированная терапия имеет смысл только при готовности больного длительно и непрерывно (не менее одного года) принимать вышеназванные препараты. В рекомендациях ЕАU (2012) в алгоритм по лечению СНМП включен вопрос по планируемой продолжительности лечения. Если пациент не готов лечиться длительно или в ближайшее время ему предстоит операция, добавление ингибитора 5α-редуктазы к α-адреноблокаторам является необоснованной тратой времени и средств. Как указывалось ранее, тамсулозин купирует симптомы как минимум за 2 года применения даже у группы лиц с тяжелым течением заболевания. Из этого следует, что он является препаратом первой линии терапии у всех больных с СНМП при ДГПЖ.

Далее докладчик остановился на особенностях тактики ведения группы пациентов с небольшим ОПЖ, инфравезикальной обструкцией, беспокоящими симптомами раздражения мочевого пузыря в случае, когда назначение α-адреноблокатора не приводит к желаемому улучшению их состояния.

В исследовании J.Y. Lee et al. (2004) было доказано, что в общей популяции пациентов с ДГПЖ монотерапия α-адреноблокаторами может оказывать недостаточную эффективность лишь у 21% больных, тогда как в группе пациентов с выраженным ГАМП на фоне ДГПЖ она не эффективна в 65% случаев. Если к α-адреноблокатору добавить М-холинолитик, эффективность терапии повышается с 35 до 82% у пациентов с выраженным ГАМП и лишь незначительно – в группе без гиперактивности.

Эти данные были подтверждены и в других испытаниях. Так, S.A. Kaplan et al. (2009) провели исследование, получившее название Vesicare in Combination with Tamsulosin in Overactive Bladder Residual Symptoms (VICTOR). Его цель состояла в изучении эффективности и безопасности комбинации препаратов солифенацин (везикар) и тамсулозин у пациентов с сохраняющимися симптомами ГАМП на фоне приема тамсулозина. Прошедшие рандомизацию 398 пациентов составляли две группы: первая группа принимала тамсулозин + солифенацин, вторая – тамсулозин + плацебо. Результаты исследования показали, что у пациентов с сохраняющимися на фоне терапии тамсулозином симптомами ГАМП комбинированная терапия была на 50% эффективнее монотерапии в отношении снижения частоты мочеиспускания и эпизодов ургентности. При этом более высокая эффективность комбинированной терапии тамсулозином и солифенацином проявляется достаточно быстро – уже на 4-й неделе разница становится статистически достоверной.

Согласно результатам систематических обзоров и метаанализа (Medline [1966-2006], Embase [1980-2006], Cochrane Collaboration databases [CENTRAL, 2005, Issue 3]) по изучению применения М-холинолитиков у пациентов с ДГПЖ, выявлено, что на фоне комбинированной терапии α-адреноблокатором и холинолитиком происходит незначительное (на 0,07 мл/сек) изменение Qmax, не увеличивается количество остаточной мочи (среднее изменение около 11 мл/сек), а повышение риска ОЗМ по сравнению с плацебо составляет всего 0,2%.

Для минимизации риска развития ОЗМ врач должен назначать комбинированную терапию только при определенных параметрах, отражающих состояние пациента (табл. 5).

Пациентам с сочетанием инфравезикальной обструкции и персистирующих симптомов ГАМП

Пациентам с низким риском возникновения ОЗМ

Клинически выраженная инфравезикальная обструкция (Qmax < 15 мл/сек)

Частота мочеиспусканий ≥ 8 за 24 ч

Ургентные позывы ≥ 1 за 24 ч, с/без ургентного недержания мочи

Ноктурия

Общий балл IPSS ≥ 12

Индекс качества жизни ≥ 3

Количество остаточной мочи < 200 мл

Отсутствие ОЗМ в анамнезе (Qmax> 5 мл/сек)

В случае отсутствия инфравезикальной обструкции на фоне значительно выраженных симптомов ГАМП больному показана монотерапия М-холинолитиком, в частности солифенацином (везикаром), который эффективно устраняет все симптомы гиперактивности и обладает приемлемым профилем переносимости (van Kerrebroeck P. et al., 2005; Chapple C.R. et al., 2006).

Если суммировать накопленные на сегодняшний день данные доказательной базы по лечению СНМП у пациентов с ДГПЖ, можно отметить, что препараты натурального происхождения не рекомендованы для лечения этой категории больных. Использование ингибиторов 5α-редуктазы и М-холинолитиков в монотерапии тоже ограничено из-за их недостаточной эффективности при небольших размерах предстательной железы (в случае назначения ингибиторов 5α-редуктазы) и угрозы развития ОЗМ (при назначении холинолитиков). Для всех пациентов с СНМП при ДГПЖ препаратами выбора являются α-адреноблокаторы. Они имеют наивысшую степень доказательности и рекомендованы при низком риске прогрессирования заболевания. Кроме того, они отлично комбинируются с ингибиторами 5α-редуктазы у больных с высоким риском прогрессирования, а также с холинолитиками – при выраженном синдроме ГАМП и ингибиторами ФДЭ-5 – при сопутствующей эректильной дисфункции. Оригинальный тамсулозин Омник и особенно его модифицированная лекарственная форма Омник ОКАС имеют преимущества в отношении безопасности и эффективности. При СНМП ненейрогенного характера следует назначать холинолитики при чистом синдроме гиперактивности или вазопрессин – при ночной полиурии (никтурии) (схема).

Схема. Алгоритм медикаментозной терапии СНМП ненейрогенного характера (Oelke M. et al., 2012)
sh.jpg

Таким образом, каждый специалист в своей практике должен основываться на том, что при СНМП необходимо лечить не простату, а пациента с учетом конкретной клинической ситуации.

В конце доклада профессор С.П. Пасечников привел конкретные примеры тактики ведения пациентов в зависимости от клинической ситуации.

Подготовила Марина Малей

 

В начало статьи

 

Поделиться с друзьями: