Почечно-клеточный рак

страницы: 32–49

Рекомендации Европейской ассоциации урологов – 2014

B. Ljungberg, K. Bensalah, A. Bex, S. Canfield, S. Dabestani, F. Hofmann, M. Hora, M.A. Kuczyk, T. Lam, L. Marconi, A.S. Merseburger, P.F.A. Mulders, T. Powles, M. Staehler, A. Volpea

[*]

Эпидемиология и этиология

Диагностика и стадирование

Классификация и прогностические факторы

Лечение локализованного ПКР

Лечение ПКР с опухолевыми тромбами

Хирургическое лечение мПКР (паллиативная нефрэктомия)

Использование системной терапии при мПКР

Динамическое наблюдение после нефрэктомии, резекции почки или аблятивной терапии ПКР

 

Данный текст составлен на основании рекомендаций Европейской ассоциации урологов (EAU) 2014 г. В подготовке использовались фрагменты рекомендаций EAU 2010 г. (перевод под редакцией проф. В.Б. Матвеева). Клинические рекомендации по почечно-клеточному раку (ПКР) были впервые опубликованы в 2000 г., в дальнейшем текст был полностью переработан в 2006 г. с частичным обновлением его в 2007, 2008, 2009 и 2013 гг. Рекомендации 2014 г. представляют собой полнотекстовое обновление. В данной журнальной публикации для сокращения объема текста мы не приводим список литературы и некоторые фрагменты, посвященные генетическим аспектам этиологии ПКР. Часть оригинальных таблиц переведена в текстовый формат.

 

Группой EAU были разработаны рекомендации по лечению ПКР, основанные на принципах доказательной медицины, для оказания помощи урологам в оценке подходов в терапии этой патологии и внедрения данных рекомендаций в клиническую практику. Публикации, касающиеся ПКР, в большинстве случаев носят ретроспективный характер и включают некоторые наиболее крупные многоцентровые исследования и другие качественные испытания с группой контроля. В последние годы было проведено большое количество рандомизированных исследований, в основном по медикаментозному лечению метастатического ПКР, что дало возможность сформулировать рекомендации, основанные на данных с высоким уровнем достоверности.

Там, где это было возможно, информации присваивались соответствующий уровень доказательности (УД) и степень рекомендации (СР) (табл. 1, 2).

Таблица 1. Уровни доказательности рекомендаций*

Уровень

Тип данных

1a

Метаанализ рандомизированных исследований

1b

Хотя бы одно рандомизированное исследование

2a

По меньшей мере одно нерандомизированное хорошо выполненное контролируемое исследование

2b

Как минимум одно хорошо выполненное квазиэкспериментальное исследование

3

Хорошо выполненные неэкспериментальные исследования: сравнительные, корреляционные или описания клинических случаев

4

Заключения экспертных комитетов и мнения признанных специалистов

*Модифицировано на основе классификации D. Sackett et al.

 

Таблица 2. Степени рекомендаций*

Степень

Основание рекомендаций

A

Основана на результатах качественных клинических испытаний, включающих хотя бы одно рандомизированное исследование

B

Основана на качественных нерандомизированных клинических исследованиях

C

Дана при отсутствии клинических исследований хорошего качества соответствующей области

*Модифицировано на основе классификации D. Sackett et al.

 

Эпидемиология и этиология В начало статьи

ПКР составляет 2-3% всех опухолей с высоким уровнем заболеваемости в западных странах. В течение последних 2 десятилетий имел место ежегодный прирост частоты возникновения ПКР в среднем на 2% как в Европе, так и во всем мире. В 2012 г. в Европейском союзе было зафиксировано 84 400 новых случаев ПКР и 34 700 смертей, связанных с этим заболеванием. В Европе вплоть до начала 90-х годов прошлого века наблюдался рост общего уровня смертности от ПКР, затем он стабилизировался или стал снижаться.

На долю ПКР приходится около 90% всех злокачественных опухолей почек, обладающих специфическими патогистологическими и генетическими характеристиками. Частота заболеваемости среди мужчин в 1,5 раза выше, чем среди женского населения. Пик заболеваемости приходится на возрастной промежуток 60-70 лет. Этиологические факторы включают курение, ожирение и повышенное артериальное давление. Наличие рака почки (РП) в анамнезе у родственников первой степени родства также ассоциируется с повышенным риском развития ПКР. Роль диеты и контакта с канцерогенами в развитии РП не доказана. Умеренное потребление алкоголя по неизвестным пока причинам может иметь профилактическое воздействие.

Широкое внедрение методов визуализации, таких как ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография (КТ), привело к увеличению числа случайно выявляемых опухолей, имеющих в основном меньшие размеры и более низкую стадию.

Проведенные исследования показали, что курение, ожирение и артериальная гипертензия являются подтвержденными факторами риска (УД 2а). Первичной профилактикой ПКР следует считать отказ от курения и борьбу с ожирением (СР В).

Диагностика и стадирование В начало статьи

Клиника

Многие образования почек остаются бессимптомными вплоть до поздних стадий заболевания. В настоящее время > 50% всех случаев ПКР обнаруживаются случайно во время обследования пациентов по поводу других заболеваний органов брюшной полости (УД 3). Классическая триада клинических симптомов (боль в боку, макрогематурия и пальпируемое образование в брюшной полости) сегодня встречается редко (6-10%) и коррелирует с агрессивной гистологией и поздней стадией заболевания (УД 3). У 30% пациентов, имеющих клинические признаки ПКР, могут присутствовать паранеопластические синдромы, такие как повышенное артериальное давление, кахексия, уменьшение массы тела, лихорадка, нейромиопатия, амилоидоз, повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), анемия, нарушения функции печени, полицитемия и гиперкальциемия (УД 4). У некоторых больных наряду с клиническими признаками проявляются также симптомы метастатического заболевания, такие как боль в костях или постоянный кашель (УД 3).При наличии пальпируемой опухоли в брюшной полости, пальпируемых шейных лимфатических узлов, постоянного варикоцеле и двустороннего отека нижних конечностей больным показано более детальное лучевое обследование.

Лабораторная диагностика

К наиболее часто определяемым лабораторным параметрам относят уровень сывороточного креатинина, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), общий анализ крови, СОЭ, исследования функции печени, уровень щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и сывороточного кальция с поправкой, коагулограмму и анализ мочи (УД 4). При наличии центральных почечных масс, прилегающих или открывающихся в просвет собирательной системы почки, необходимо проводить цитологическое исследование мочи и, возможно, эндоскопическое исследование верхних мочевых путей с целью исключения уротелиального рака (УД 4).

Отдельно двустороннюю функцию почек необходимо оценивать при помощи нефросцинтиграфии в следующих ситуациях (УД 2b): при нарушении функции почек, о чем свидетельствуют повышение концентрации креатинина в сыворотке крови или значительно сниженная СКФ; при наличии риска значительного снижения почечной функции в процессе лечения (опухоль единственной почки, опухолевое поражение обеих почек при наследственных формах рака).

Нефросцинтиграфия также важна у пациентов, имеющих риск снижения функции почек в будущем по причине наличия сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, тяжелая артериальная гипертензия, хронический пиелонефрит, реноваскулярная болезнь, почечнокаменная болезнь или поликистоз почек.

Лучевая диагностика

Большую часть опухолей почек выявляют при УЗИ или КТ, выполняемых по другому поводу (УД 3). Визуализация может использоваться для разделения образований почек на солидные и кистозные. Для солидных образований в почках важнейшим дифференциальным критерием злокачественных новообразований является наличие контрастирования (УД 3). Традиционно для выявления и характеристики образований почек используют УЗИ, КТ или магнитно-резонансную томографию (МРТ). УЗИ с контрастированием может быть полезным у пациентов с хронической почечной недостаточностью и относительными противопоказаниями к использованию контрастных веществ, со сложными кистозными опухолями, а также для дифференциальной диагностики сосудистых заболеваний на периферии почки, таких как инфаркт и некроз коркового слоя почки (УД 3).

Визуализация с помощью КТ или МРТ

КТ или МРТ используют для определения характера новообразований почки, причем получать изображения нужно как до, так и после внутривенного введения контрастного вещества, чтобы обнаружить контрастирование. На снимках КТ контрастирование в новообразованиях почек определяется путем сравнения контрастности по шкале Хаусфилда (в единицах шкалы HU) до и после введения контраста. Изменение контрастности на 15 единиц HU является убедительным доказательством контрастирования (УД 3). При КТ или МРТ бывает крайне затруднительно отличить онкоцитому и безжировую ангиомиолипому (АМЛ) от злокачественных новообразований (УД 3).

КТ органов брюшной полости позволяет диагностировать ПКР и получить информацию о строении и функции контралатеральной почки (УД 3), распространении первичной опухоли с выходом за пределы почки, вовлечении венозной системы, увеличении регионарных лимфатических узлов и состоянии надпочечников и печени (УД 3). КТ-ангиография сосудов брюшной полости с контрастированием применяется для оценки кровоснабжения почек (особенно при планировании резекции почки).

В случае если данные КТ неопределенные, можно прибегнуть к выполнению МРТ и получить дополнительную информацию относительно выявления контрастирования, местного распространения злокачественного образования и степени поражения венозной системы (УД 3). МРТ также показана пациентам с аллергией на контрастный препарат и беременным без нарушения функции почек (УД 3). Почечная артериография и кавография имеют ограниченные показания и используются в качестве дополнительных средств диагностики у отдельных пациентов с ПКР (УД 3). У больных с малейшими признаками снижения функции почек следует рассмотреть вопрос о проведении изотопной ренографии и полной оценки почечной функции (УД 2а). В настоящее время позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) не является стандартным методом исследования (УД 3).

КТ органов грудной клетки – наиболее точный метод выявления метастазов в легких (УД 3). При недоступности КТ для обнаружения легочных метастазов следует выполнить рентгенографию органов грудной клетки. Большая часть метастазов в кости и головной мозг имеют те или иные клинические проявления к моменту постановки диагноза, поэтому рутинное выполнение сканирования костей скелета и КТ головного мозга обычно не показаны (УД 3).

Классификация кистозных новообразований в почках по Босняку

Классификация по Босняку используется для оценки кистозных новообразований в почках на основании их вида на КТ-изображениях с целью прогнозирования риска возникновения злокачественного образования (табл. 3) (УД 3).

Таблица 3. Классификация кист почек по Босняку

Категория

Характерные черты

Дальнейшая тактика

I

Простая доброкачественная тонкостенная киста без перегородок, кальцификатов или солидного компонента. Содержимое имеет жидкостную плотность, не контрастируется

Дальнейшего наблюдения не требуется. Образования доброкачественные

II

Доброкачественная киста. Может содержать несколько тонких перегородок. В стенках и перегородках возможно наличие мелких или незначительно утолщенных кальцификатов. В эту же группу включают образования однородной высокой плотности размером < 3 см с четкими контурами, не накапливающие контраст

IIF

Кисты могут иметь множество тонких перегородок. Могут отмечаться минимальное равномерное утолщение, а также «кажущееся контрастирование» стенок или перегородок.В них могут встречаться кальцификаты, в т.ч. широкиеи узловатые, однако измеряемого накопления контраста не происходит. Контуры, как правило, четкие. В эту категорию входят также не накапливающие контраст образования высокой плотности размерами ≥ 3 см, полностью находящиеся внутри почки

Динамическое наблюдение. Небольшая часть образований имеет злокачественный характер

III

Кистозные образования с равномерно или неравномерно утолщенными стенками или перегородками с измеряемым накоплением контраста

Хирургическое вмешательство или динамическое наблюдение. Свыше 50% новообразований имеют злокачественный характер

IV

Явно злокачественные кистозные образования, обладающие всеми характеристиками III категориии, кроме того, содержащие мягкотканные компоненты, накапливающие контраст

Рекомендуется хирургическое вмешательство. Преимущественно злокачественные опухоли

 

Биопсия почек

Чрескожная биопсия опухолей почек чаще применяется для гистологического подтверждения рентгенологически неопределенных опухолей почек, отбора пациентов с целью динамического наблюдения, верификации диагноза до проведения аблативных методов лечения, а также проведения системной терапии больным метастазирующим РП (УД 3). Чрескожная биопсия опухоли почки может быть выполнена путем либо пункционной, либо тонкоигольной биопсии. В связи с высоким процентом выявления опухоли почки по данным КТ или МРТ (при условии накопления контрастного вещества) дооперационная биопсия почки не показана пациентам с высокой ожидаемой продолжительностью жизни (УД 4).

В большинстве случаев биопсия опухоли почки выполняется под местной анестезией (УД 3). В зависимости от расположения опухоли ее проводят под контролем УЗИ или КТ (УД 2b). Для биопсии применяют иглу калибра 18G, позволяющую предоставить достаточный объем материала для гистологического исследования (УД 2b). С целью профилактики диссеминации клеток опухоли при биопсии последнюю следует проводить через специальную канюлю (коаксиальный метод биопсии) (УД 3). Должны быть получены по крайней мере 2 фрагмента ткани (полноценные, >10 мм в длину). Также следует избегать получения некротических тканей, чтобы повысить диагностическую ценность метода (УД 4), для этого биопсию следует проводить из периферической зоны (УД 2b).

Чрескожная биопсия опухоли почки имеет низкую морбидность. Наиболее частые осложнения – гематурия и субкапсулярная или параренальная гематомы. В целом кровотечение не является клинически значимым (0,0-1,4%) и чаще всего ограничивается почкой. Пункционная биопсия опухоли почки имеет большее диагностическое значение, так как позволяет определить ее гистологическое строение и степень злокачественности по сравнению с тонкоигольной биопсией (УД 2b). Большой размер опухоли и солидный компонент являются предикторами пункционной биопсии (УД 2b). Диагностическая ценность биопсии почки составляет 78-97%, специфичность – 98-100%, чувствительность – 86-100% (УД 2b). При отрицательной биопсии, но при подозрении на наличие злокачественной опухоли по данным рентгенологических методов исследования стоит рассмотреть вариант проведения повторной биопсии или хирургического вмешательства (УД 4). Оценка степени дифференцировки опухоли по данным биопсии является сложной задачей. Классификация Фурмана ограничена (43-75%), но может быть улучшена при использовании упрощенной двухуровневой системы (высокая степень против низкой) (УД 2b). Биопсия имеет низкую диагностическую ценность для кистозных опухолей почек и не может быть рекомендована в этих случаях при отсутствии участков с твердым компонентом (классификация кист по Босняку – IV тип) (УД 2b). Комбинация тонкоигольной и пункционной биопсии целесообразна при сложных кистозных образованиях (УД 3).

Гистологическая диагностика

Новообразования почек включают широкий спектр гистологических форм, описанных в 2004 г. ВОЗ и модифицированных в The International Society of Urological Pathology (ISUP) Vancouver Classification. С клинической точки зрения важны 3 основных гистологических подтипа ПКР: cветлоклеточный, папиллярный (типы I и II) и хромофобный (табл. 4).Во всех гистологических подтипах ПКР прогноз ухудшается в зависимости от стадии и гистологической степени (табл. 5, 6).

Таблица 4. Характеристики основных гистологических подтипов ПКР

Гистологический подтип ПКР

Частота встречаемости (), %

Стадия заболевания на момент постановки диагноза (T3-4, N+, M+), %

Классификация по Фурману 3/4, %

РСВ (соотношение рисков)

Светлоклеточный

80-90

28

28,5

Папиллярный

6-15

17,6

28,8

0,64-0,85

Хромофобный

2-5

16,9

32,7

0,24-0,56

РСВ раковоспецифическая выживаемость.

 

Таблица 5. Показатели РСВ в зависимости от стадии и гистологической степени ПКР (по Keegan K.A. et al., 2012)

Классификация опухолей

Выживаемость, %

Клиническая стадия

T1N0M0

T2N0M0

2,71 (2,17-3,39)

T3N0M0

5,20 (4,36-6,21)

T4N0M0

16,88 (12,40-22,98)

N+M0

16,33 (12,89-20,73)

M+

33,23 (28,18-39,18)

Гистологическая степень

1

2

1,16 (0,94-1,42)

3

1,97 (1,60-2,43)

4

2,82 (2,08-3,31)

 

Таблица 6. Уровень РСВ у больных с разным гистологическим подтипом ПКР, перенесших хирургическое лечение

Подтип ПКР

Выживаемость, %

5 лет

10 лет

15 лет

20 лет

Светлоклеточный

71 (69-73)

62 (60-64)

56 (53-58)

52 (49-55)

Папиллярный

91 (88-94)

86 (82-89)

85 (81-89)

83 (78-88)

Хромофобный

88 (83-94)

86 (80-92)

84 (77-91)

81 (72-90)

Улучшение показателя 5-летней общей выживаемости (ОВ) для каждого гистологического подтипа ПКР, составляющего 49%, отмечено с 2006 г., что, по-видимому, связано с ранним обнаружением ПКР и внедрением ингибиторов тирозинкиназы. Саркомоподобные изменения характерны для всех гистологических подтипов ПКР и эквивалентны высокой степени злокачественности и агрессивности опухоли.

Светлоклеточный ПКР

Макроскопически капсула обычно отсутствует. Большая по размеру опухоль может быть с инфильтративным ростом. Поверхность разреза золотисто-желтого цвета с кровоизлияниями и некрозом. Обычно используется классификация Фурмана. Даный тип ПКР определяется специфической делецией хромосомы 3р и мутацией в гене фон Хиппеля – Линдау (VHL), расположенном в хромосоме 3р25. Пациенты со светлоклеточным ПКР имеют худший прогноз по сравнению пациентами с папиллярным и хромофобным ПКР. Пятилетняя РСВ составляет 91; 74; 67 и 32% для пациентов с клинической стадией T1, T2, T3 и T4 соответственно (пациенты, пролеченные в период с 1987 по 1998 г.). Вялотекущий вариант светлоклеточного ПКР имеет многоячеистую кистозную структуру и составляет 4% всех светлоклеточных вариантов ПКР.

Папиллярный ПКР

Папиллярный ПКР макроскопически состоит из псевдокапсул желтого или коричневого цвета с мягкой структурой. Наиболее устойчивые генетические изменения – трисомия по хромосомам 7 и 17 и потеря Y-хромосомы. Папиллярный ПКР неоднороден и состоит из 3 подтипов: 2 основных (1 и 2) и 3-й – онкоцитарная карцинома. По сравнению со светлоклеточным папиллярный ПКР характеризуется более высокой распространенностью опухолей, ограниченных органом, с клинической стадиейpT1-2N0M0 (74,9 против 62,9%) и высоким уровнем 5-летней РСВ (85,1 против 76,9%). Прогноз папиллярного ПКР 2-го типа хуже, чем 1-го типа (2,16 против 3,28). Экзофитный рост, псевдонекротические изменения и псевдокапсулы – типичные признаки папиллярного ПКР 1-го типа. Псевдокапсулы и обширные некротические изменения приводят к возникновению опухоли сферической формы в экстраренальном отделе. Опухоли с массивными некрозами хрупки и уязвимы в отношении спонтанных разрывов и разрывов при минимальных травмах с последующим развитием забрюшинного кровотечения. Хорошо развитая псевдокапсула папиллярного ПКР 1-го типа не приводит к разрывам, несмотря на наличие некроза. На постконтрастных снимках КТ очаги некрозов выглядят эхонегативными в центральной части опухоли, окруженной ее тканью, накапливающей контрастный препарат на КТ.

Хромофобный ПКР

Макроскопически хромофобный ПКР – бледно-коричневая, относительно однородная и жесткая ограниченная масса, лишенная капсулы. В 2010 г. вместо классификации Фурмана была предложена система патогистологической оценки G.P. Paner et al. Генетически характеризуется потерей 2, 10, 13, 17 и 21-й хромосом. Для данного типа ПКР характерен относительно благоприятный прогноз, лучшие 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) (89,3%) и РСВ (93,0%), а также 10-летняя РСВ (88,9%).

Заключение

Многие пациенты с ПКР по-прежнему имеют клинические симптомы, такие как наличие пальпируемых образований, гематурия, паранеопластический и метастатический синдромы (УД 3). Точное стадирование ПКР с помощью КТ или МРТ органов брюшной и грудной полостей является обязательным (УД 3). КТ – наиболее чувствительный метод, применяющийся для определения метастазов в легкие. При отсутствии КТ необходимо выполнить рентгенографию органов грудной клетки. Сканирование костей скелета и проведение КТ головного мозга при отсутствии специфических клинических показаний не являются оправданными.

Все чаще в постановке диагноза применяется чрескожная биопсия опухоли почки: для гистологического подтверждения рентгенологически неопределенных опухолей почек, при отборе пациентов для динамического наблюдения и аблативных методов лечения, для системной терапии пациентов с метастазирующим ПКР (мПКР).

Рекомендации

КТ и МРТ брюшной полости с контрастированием рекомендуются для наблюдения за пациентами с ПКР и являются равнозначными методами для стадирования и постановки диагноза (СР B). КТ и МРТ брюшной полости с контрастированием – наиболее подходящие методы визуализации для определения характеристики РП и стадирования перед операцией (СР C). КТ грудной клетки рекомендована для определения вовлеченности в процесс легких и средостения (СР C). Остеосцинтиграфия обычно не рекомендуется (СР C). Биопсия почки рекомендована перед аблативными методами лечения и системной терапией у пациентов без сопутствующей патологии (СР C). Чрескожная биопсия почки рекомендована пациентам, которым показано активное наблюдение (СР C), она должна быть выполнена коаксиальным методом (СР C).

Классификация и прогностические факторы В начало статьи

Классификация

Общепринятой системой стадирования ПКР является классификация TNM, рекомендованная для использования в клинической и научной работе. Последняя классификация TNM была опубликована в 2010 г. (табл. 7). Прогностическое значение классификации TNM подтверждено одно- и мультицентровыми исследованиями. Тем не менее некоторые неопределенности остаются: в подразделе опухолей, относящихся к стадии T1, резецирование (4 см) не может быть оптимальным методом при локализованном раке; значение размера опухолей клинической стадии T2 было поставлено под сомнение; по версии классификации TNM от 2002 г., опухоли с инвазией в клетчатку почечного синуса отнесены к клинической стадии рТ3а. Однако с учетом накопленных данных можно предположить, что при инвазии опухоли в почечный синус прогноз хуже, чем при инвазии в паранефральную жировую клетчатку, и, следовательно, такие опухоли не следует включать в группу стадирования рТ3а (УД 3); некоторые подразделы классификации TNM (pT2b, pT3a, pT3c и pT4) могут пересекаться; точность подраздела N1-N2 была поставлена под сомнение (УД 3); для определения категории М у больных РП должно выполняться тщательное дооперационное инструментальное обследование, включающее выполнение КТ грудной и брюшной полостей (УД 4).

К прогностическим факторам можно отнести анатомические, гистологические, клинические и молекулярные факторы.

Анатомические факторы включают размер опухоли, венозную инвазию, инвазию капсулы почки, вовлечение в процесс надпочечника, лимфатических узлов, а также наличие отдаленных метастазов. Данные факторы объединены в общепринятой классификации TNM (табл. 7, 8).

Таблица 7. Классификация TNM (2009)

T – первичная опухоль

Tx – первичная опухоль не может быть оценена

T0 – первичная опухоль не определяется

T1 – опухоль < 7 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой

T1a – опухоль < 4 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой

T1b –опухоль 4-7 см в наибольшем измерении

T2 – опухоль > 7 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой

T2a – опухоль 7-10 см в наибольшем измерении

T2b – опухоли > 10 см, ограниченные почкой

T3 – опухоль распространяется в крупные вены или инвазирует надпочечник или паранефральную клетчатку (кроме ипсилатерального надпочечника) и не выходит за пределы фасции Героты

T3a – опухоль макроскопически распространяется на почечную вену или ее сегментарные (содержащие гладкомышечную ткань) ветви или инвазирует паранефральную клетчатку или клетчатку почечного синуса, но не выходит за пределы фасции Героты

T3b – опухоль макроскопически распространяется на нижнюю полую вену (НПВ) до уровня диафрагмы

T3c – опухоль макроскопически распространяется на НПВ выше уровня диафрагмы или инвазируетстенку НПВ

T4 – инвазия опухоли за пределы фасции Героты (в т.ч. смежное распространение на ипсилатеральный надпочечник)

N – регионарные лимфатические узлы

Nx – регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены

N0 – нет метастазов в регионарных лимфатических узлах

N1 – метастаз в 1 регионарном лимфатическом узле

N2 – метастазы в 1 регионарном лимфатическом узле

M – отдаленные метастазы

M0 – нет отдаленных метастазов

M1 – имеются отдаленные метастазы

 

Таблица 8. Группировка опухолей почек по стадиям*

I

T1

N0

M0

II

T2

N0

M0

III

T3

T1, T2, T3

N0

N1

M0

M0

IV

T4

Любое Т

Любое Т

Любое N

N2

Любое N

M0

M0

M1

*Со справочной информацией о классификации TNM можно ознакомиться на сайте: http://www.uicc.org/tnm

Использование анатомической системы классификации опухолей почек позволяет объективно прогнозировать потенциальную морбидность органосохраняющих операций (ОСО) и аблативных методов лечения, предоставляет информацию о планировании хода лечения, для консультирования пациентов и надлежащего сравнения резекции опухоли и аблативных методов лечения. Тем не менее при выборе наилучшего метода лечения анатомические особенности всегда должны рассматриваться в сочетании с профилем пациента и опытом хирурга.

К гистологическим факторам относятся степень клеточной дифференцировки по Фурману, подтип ПКР, признаки саркоматоидного характера, инвазия в мелкие сосуды, некроз опухоли и инвазия в собирательную систему. Степень дифференцировки по Фурману является общепринятой системой гистологической классификации в случае ПКР. Недавно было выдвинуто предположение о том, что упрощенная 2- или 3-уровневая классификация по Фурману может быть такой же точной, как и классическая 4-уровневая схема (УД 3). Согласно классификации ВОЗ, выделяют 3 основных гистологических подтипа ПКР, подтвержденных на молекулярном уровне с помощью генетических и цитогенетических исследований (УД 2b): светлоклеточный – 80-90%; папиллярный –10-15%; хромофобный – 4-5%.

Как показывают результаты однофакторного анализа, имеет место тенденция к получению более благоприятного прогноза у пациентов с хромофобным раком по сравнению с таковым у больных папиллярным или светлоклеточным ПКР (УД 3).

Среди пациентов с папиллярным раком было выделено 2 прогностически различных группы: тип 1 – опухоль с низким злокачественным потенциалом, клетки с хромофильной цитоплазмой, благоприятный прогноз и тип 2 – опухоль высокого злокачественного потенциала, клетки с эозинофильной цитоплазмой, высокая предрасположенность к метастазированию (УД 3). РП, связанный с транслокацией 11,2 Xp, ассоциирован с плохим прогнозом. При низкой частоте встречаемости данный вид рака следует подозревать у молодых пациентов. Клинические факторы включают общее состояние пациента, местные симптомы, степень кахексии, выраженность анемии и число тромбоцитов (УД 3).

В настоящее время проводят исследования большого количества молекулярных маркеров, включая карбонангидразу IX (CaIX), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), Ki 67 (пролиферация), p53, PNEN (гомолог фосфатазы и тензина), E-кадгерин, C-реактивный белок (CRP), остеопонтин и CD44 (клеточная адгезия) (УД 3). До сегодняшнего дня ни один из этих маркеров не смог продемонстрировать улучшения точности предсказаний нынешних прогностических систем, поэтому в регулярной практике их использование не рекомендуется.

В последние годы были разработаны и прошли испытания на больных из других медицинских центров послеоперационные прогностические системы и номограммы, включающие комбинации независимых прогностических факторов. Эти системы могут быть более точными, чем классификация TNM или градация по Фурману в отдельности для прогнозирования выживаемости (УД 3). Важным преимуществом номограмм является их способность измерять точность прогноза, что позволяет объективно оценить все новые прогностические параметры. Разработано несколько новых дооперационных номограмм, обладающих высокой точностью прогноза. Наиболее распространенные прогностические системы приведены в таблице 9.

Таблица 9. Обзор анатомических, гистологических и клинических показателей, включенных в наиболее распространенные прогностические модели для локализованного и метастатического ПКР

Показатель

Прогностическая модель

Локализованный ПКР

Метастатический ПКР

UISS

SSIGN

Послеоперационные номограммы по Каракевичу

MSKCC

Модель Хенга

Стадирование по TNM

X

X

X

Стадирование по ECOG

X

Послеоперационное стадирование по Карновскому

X

X

Симптомы, связанные с ПКР

X

Степень дифференцировки по Фурману

X

X

X

Некроз опухоли

X

Размер опухоли

X

X

Промежуток времени между постановкой диагноза и началом лечения

X

X

Уровень ЛДГ

X

X

Уровень кальция с поправкой

X

X

Гемоглобин

X

X

К-во нейтрофилов

X

Число тромбоцитов

X

 

Заключение

У пациентов с ПКР должны быть определены следующие параметры, дающие прогностически важную информацию: стадия по классификации TNM, степень дифференцировки по Фурману и гистологический подтип согласно классификации ВОЗ (2004) (УД 2).

Рекомендации

Рекомендуется использовать современную классификацию TNM (CР В), а также деление ПКР на гистологические варианты (СР В); при метастатическом ПКР – прогностические системы (СР В). Применение интегрированных прогностических систем или номограмм при локализованной форме заболевания не рекомендуется, хотя эти системы могут быть полезными при включении больных в клинические исследования (СР С). Не следует использовать в повседневной практике молекулярные прогностические маркеры (СР С).

Прочие опухоли почек

На основании результатов подробных морфологических исследований была создана нынешняя классификация новообразований в почечном эпителии, изложенная в монографии, подготовленной ВОЗ в 2004 г. Пересмотренная патогистологическая классификация была опубликована в 2013 г. ISUP как Ванкуверовская классификация новообразований почек и, по-видимому, составляет новую классификацию ВОЗ. Приблизительно 85-90% всех злокачественных новообразований почек приходятся на распространенный светлоклеточный, папиллярный и хромофобный типы рака. Остальные 10-15% опухолей почек включают разнообразные редкие спорадические и семейные карциномы и группу неклассифицированных карцином.

Карцинома собирательной системы Беллини – очень редкий тип ПКР, часто выявляемый на поздней стадии развития болезни. До 40% пациентов имеют метастазы при первом обращении, и большинство из них умирает в течение 1-3 лет с момента постановки первоначального диагноза. Отношение рисков РСВ по сравнению со светлоклеточным ПКР составляет 4,49. В настоящее время на примере наибольшей серии показано, что метастазы в регионарных лимфатических узлах на момент постановки диагноза присутствовали у 44% пациентов, а отдаленные метастазы были обнаружены у 32%. Показатель выживаемости составил 48% за 5 лет и 14% – за 10 лет. Медиана выживаемости составила 30%, ответ на таргетную терапию был неудовлетворителен.

Медуллярная карцинома почки – разрушительное злокачественное образование, в первую очередь поражающее молодых чернокожих людей, гетерозиготных по серповидноклеточной анемии. Тем не менее в последнее время появились случаи обнаружения данного заболевания у белых пациентов, а также у латиноамериканцев. Заболевание является подтипом карциномы собирательной системы, встречается очень редко и составляет примерно 2% всех первичных опухолей почек у молодых людей в возрасте от 10 до 20 лет. У 95% пациентов на момент обращения наблюдается наличие метастазов. Медиана выживаемости составляет 5 мес. Однократного хирургического вмешательства недостаточно, системная терапия не определена, используются различные режимы химиотерапии, опухоль рентгеночувствительна.

Саркоматоидный ПКР – это ПКР разного типа, трансформировавшийся в рак высокой степени дифференцировки, однако сам по себе он не выделен в отдельную гистологическую разновидность. При наличии саркоматоидных изменений ПКР прогноз ухудшается. Метастазы саркоматоидного ПКР ассоциированы с плохим ответом на системную терапию. Лечение сунитинибом привело к незначительному числу положительных ответов на лечение. Комбинация гемцитабина и доксорубицина может быть одним из вариантов лечения (УД 3, СР С).

Неклассифицированный ПКР – это диагностическая категория, используемая для определения такого вида ПКР, который не может быть отнесен к каким-либо другим категориям, характерным для карцином ПКР-типа.

Мультилокулярный кистозный ПКР – хорошо дифференцированный светлоклеточный ПКР, на который приходится до 4% опухолей почек, удаляемых хирургическим путем. До настоящего времени не дано описания метастазов для этой опухоли. Согласно классификации по Босняку, мультилокулярный светлоклеточный ПКР представляет собой кистозные новообразования II или III типа. Однако такие же типы новообразований по Босняку характерны для смешанной эпителиально-стромальной опухоли почки, кистозной нефромы или мультилокулярной кисты (все они относятся к доброкачественным опухолям). Во многих случаях выполнение предоперационной биопсии и интраоперационное исследование замороженных срезов не дают возможности установить правильный диагноз. К счастью, для всех этих опухолей существует одна и та же стратегия оперативного органосохраняющего лечения (УД 3, СР В).

Гибридная онкоцитома (хромофобный ПКР) имеет смесь клеток хромофобного ПКР почечной онкоцитомы. Может произойти в 3 различных клинико-патологических ситуациях: спорадической либо ассоциированной с почечным онкоцитозом/онкоцитоматозом, или у пациентов с синдромом Берта – Хогга – Дюбе (характеризуется наличием гематом на коже и несколькими опухолями почки). Данных о злокачественности получено не было. Тем не менее пациентам необходимо наблюдаться так же, как при хромофобном ПКР.

Транслокационные карциномы почек редкие опухоли, встречающиеся у молодых людей и лишь у 25% в возрасте более 40 лет. Данный вид опухоли состоит из 2 подгрупп с участием хромосомы 6p21 или Xp11.2. Оба типа имеют высокий злокачественный потенциал. НекоторыеVEGF-таргетные препараты продемонстрировали эффективность в клинической практике в отношении 2 подгрупп транслокационной карциномы. Тубулокистозный ПКР характерен для мужчин в любом возрасте. Существует возможная связь с папиллярным ПКР, что часто приводит к развитию кистозного компонента (по Босняку III или IV тип). Опухоль обладает опеределенным потенциалом злокачественности, однако в большинстве случаев (90%) имеет вялотекущий характер.

Муцинозная тубулярная и веретеноклеточная карциномы исходят из почечных канальцев (петли Генле). Большинство муцинозных тубулярных и веретеноклеточных карцином имеют такое же течение, как и опухоли с низкой степенью дифференцировки.

Карцинома, ассоциированная с терминальной стадией заболевания почек и приобретенной кистозной болезнью при ПКР. Дегенеративные кистозные изменения (приобретенные кисты почек) и более высокая частота развития ПКР являются типичными чертами терминальной стадии заболеваний почек. Приобретенные кисты почек встречаются почти в 50% случаев у пациентов, проходящих диализ, но частота встречаемости зависит также от продолжительности диализа, пола (у мужчин в 3 раза чаще) и диагностических критериев, принятых в методике оценки состояния. В случае наличия терминальных стадий заболеваний собственных почек ПКР обнаруживается у 4% пациентов. Риск развития ПКР в течение жизни для таких больных по меньшей мере в 10 раз выше, чем в популяции в целом. По сравнению со спорадическим ПКР рак, ассоциированный с терминальной стадией заболевания почек и приобретенным кистозом почек, характеризуется мультицентричностью, билатеральностью и меньшей агрессивностью и встречается у более молодых пациентов (чаще мужчин). ПКР, развивающийся у больных, перенесших трансплантацию, проявляется более благоприятными клиническими, патологическими и функциональными результатами, чем у больных, проходящих диализ. Несмотря на то что гистологический спектр опухолей в рамках приобретенных кист почек подобен таковому при спорадическом ПКР, в большинстве своем среди этих случаев рака преобладает папиллярная форма: в опухолях, развитие которых связано с приобретенными кистами, она встречается в 41-71% случаев, тогда как при спорадическом раке – в 10%. Остальные опухоли представлены в основном светлоклеточным раком. ПКР, ассоциированный с терминальной стадией заболевания почек и приобретенными кистами, был описан под названием кистозной болезни, связанной с ПКР. Пациентам с терминальной стадией заболевания почек необходимо проходить ежегодную оценку состояния почек. Таким больным может быть выполнена радикальная нефрэктомия (РНЭ).

Светлоклеточный (тубуло-) папиллярный ПКР, почечная ангиомиоматозная опухоль. Данный вид опухоли встречается у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Однако большинство описанных случаев были спорадическими. Опубликованные данные свидетельствуют о вялотекущем процессе. Ни одного случая метастазирования отмечено не было. Опухоль аналогичной морфологии и иммунофенотипа, но с видимой стромой гладких мышц была обозначена термином «ангиомиоматозная опухоль почки».

ПКР, связанный с наличием нейробластомы, – редкий вид опухоли, возникающий у людей, перенесших в детстве нейробластому. Данная группа пациентов имеет 329-кратное повышение риска возникновения РП. Опухоль гетерогенна и характеризуется онкоцитоидными особенностями. Ее развитие возможно у детей обоих полов.

Папиллярные аденомы – опухоли папиллярного или тубулярного строения с низкой степенью дифференцировки и диаметром ≤ 5 мм. Из-за мелкого размера их обычно обнаруживают случайно в срезах почечной ткани при выполнении нефрэктомии.

Метанефральные опухоли подразделяют на метанефральную аденому, аденофиброму и метанефральные стромальные опухоли. Это редкие доброкачественные опухоли, подлежащие хирургическому удалению.

Эпителиальные и стромальные опухоли почек – это 2 вида доброкачественных смешанных мезенхимальных и эпителиальных опухолей (объединенные согласно новой концепции): кистозная нефрома и смешанные эпителиально-стромальные опухоли. Визуализация показывает, что большая часть кистозных новообразований, представляющих данный тип опухолей, может быть классифицирована по Босняку как относящиеся к III, реже – ко II или IV классам. Оба вида новообразований в целом считаются доброкачественными и подлежат удалению.

Онкоцитомы почек – доброкачественные опухоли, составляющие от 3 до 7% всех опухолей почек. Стандартным методом диагностики служит гистопатологическое исследование. Несмотря на то что дооперационный диагноз можно поставить только с помощью выполнения чрескожной биопсии, этот метод не является специфичным для онкоцитомы, так как ее клетки также обнаруживаются в светлоклеточном ПКР, гранулярно-клеточном варианте ПКР, эозинофильном и онкоцитарном вариантах папиллярного ПКР (тип 2). В отдельных случаях можно прибегнуть к выжидательной тактике наблюдения. Альтернативными методами являются резекция почки и минимально инвазивные методы лечения (УД 3, СР С).

Наследственные опухоли почек могут встречаться при синдроме фон Хиппеля – Линдау, наследственном папиллярном ПКР, синдроме Берта – Хогга – Дюбе, врожденных лейомиоматозах и ПКР, туберозном склерозе, внутриутробной мутации генов сукцинатдегидрогеназы, неполипозном колоректальном раковом синдроме, гиперпаратиреозе, конституциональной транслокации 3-й хромосомы и семейном бессиндромном светлоклеточном ПКР. Почечная медуллярная карцинома также может быть включена в этот перечень из-за своей связи с наследственной гемоглобинопатией.

К мезенхимальным опухолям относят различные типы сарком. За исключением АМЛ, они встречаются относительно редко.

АМЛ – доброкачественная мезенхимальная опухоль, состоящая в различной степени из жировой ткани, веретенообразных и эпителиоидных гладкомышечных клеток, а также включающая кровеносные сосуды с аномально утолщенными стенками. Такие опухоли могут возникать спорадически, причем у женщин это случается в 4 раза чаще. Также они встречаются при туберозном склерозе и в этом случае имеют множественный характер, более крупный размер, билатеральны и могут вызывать обильные кровотечения. АМЛ составляют около 1% опухолей, удаляемых хирургическим путем. Диагностируются часто при проведении УЗИ, КТ или МРТ благодаря наличию жировой ткани. Выполнение биопсии редко оказывается результативным. До операции зачастую бывает сложно провести различие между АМЛ и опухолями, содержащими в основном клетки гладкой мускулатуры, а также между АМЛ и эпителиальными опухолями. АМЛ может быть обнаружена в лимфатических узлах при туберозном склерозе, однако это не считается метастазом. АМЛ свойствен сосудистый рост с вовлечением НПВ и почечной вены. АМЛ с вовлечением лимфатических узлов и опухолевого тромба является доброкачественной. Эпителиоидные АМЛ представляют потенциально злокачественный вариант данной опухоли. АМЛ свойственны медленный и постепенный рост (0,088 см/год) и низкая морбидность. Основное осложнение АМЛ – ретроперитонеальное кровотечение или кровотечение в собирательную систему почек, которое может представлять угрозу для жизни больного. Кровоточивость связана с присутствием в опухоли ангиогенного компонента, характеризующегося неравномерно растущими и аневризматическими кровеносными сосудами. Основные факторы риска развития кровотечений – это размер опухоли, степень выраженности ангиогенного компонента в ней и наличие у больного туберозного склероза. Первоочередными показаниями к выполнению вмешательства являются такие симптомы, как боль, кровотечение или подозрение на злокачественный характер опухоли.

В основном АМЛ могут быть вылечены с помощью применения органосохраняющих подходов, но в некоторых ситуациях может потребоваться полное удаление почки (УД 3). Также могут быть использованы селективная артериальная эмболизация (САЭ) и радиочастотная абляция (РЧА). Несмотря на то что САЭ эффективна для остановки кровотечения в остром случае, для долгосрочного решения проблемы АМЛ ее пригодность ограничена. Клинические испытания ингибиторов mTOR, а также сиролимуса в сочетании с отложенной операцией продолжаются.

Дальнейшие исследования требуются для того, чтобы определить характер и течение новых гистологических разновидностей опухолей: редкой тироидоподобной фолликулярной опухоли, имитирующей фолликулярный рак щитовидной железы; ПКР, связанного с мутацией генов сукцинатдегидрогеназы В; ПКР, связанного с транслокацией генов анапластической лимфомной киназы. Обзор прочих опухолей почек с указанием возможности озлокачествления и рекомендаций по проведению лечения представлен в таблице 10.

Таблица 10. Прочие опухоли почек и их лечение

Форма заболевания

Потенциал злокачественности опухоли

Лечение локализованной опухоли

Саркоматоидные варианты ПКР

Высокий

Хирургия

Мультилокальный светлоклеточный ПКР

Низкий, без метастазов

Хирургия, ОСО

Карцинома трубочек Беллини

Высокий, очень агрессивное течение

Хирургия, при наличии отдаленных метастазов целесообразность вмешательства – под сомнением

Медуллярная карцинома почки

Высокий, очень агрессивное течение

Хирургия

Папиллярная аденома

Доброкачественное образование

Наблюдение

Транслокационный ПКР Xp11.2

Высокий

Хирургия

Транслокационный ПКР t (6; 11)

Низкий

Хирургия, ОСО

Муцинозная тубулярнаяи веретеноклеточная карциномы

Средний

Хирургия, ОСО

Транслокационная карцинома

Средний

Хирургия, ОСО

Карцинома, ассоциированная с терминальной стадией заболевания почек

Низкий

Хирургия, ОСО

Светлоклеточный (тубуло-)и папиллярный ПКР

Низкий

Хирургия, ОСО

Гибридная онкоцитома – хромофобный ПКР

Низкий

Хирургия, ОСО

Метанефральные опухоли

Доброкачественное образование

Хирургия, ОСО

Эпителиальные и стромальные опухоли почек

Низкий/доброкачественное образование

Хирургия, ОСО

Онкоцитома

Доброкачественное образование

Наблюдение/хирургия

Врожденные опухоли почек

Высокий

Хирургия, ОСО

АМЛ

Доброкачественное образование

Показано у тщательно отобранных пациентов

Неклассифицированный ПКР

Различный

Хирургия, ОСО

 

Заключение

За исключением АМЛ, большую часть этих менее часто встречающихся опухолей почек на основании результатов лучевой диагностики невозможно отличить от ПКР, поэтому их лечение должно быть таким же, как и в случае ПКР (УД 3). При доказанной онкоцитоме предпочтительно наблюдение (УД 3). Стандартизированного подхода к лечению редких видов ПКР не существует (УД 3).

Рекомендации

Кисты с типом по Босняку > III следует рассматривать как вариант ПКР и лечить их соответствующим образом (СР С). В случае выявления АМЛ хирургическое вмешательство, термоабляция и САЭ могут быть рассмотрены в том случае, если: опухоль большая по размеру (ранее рекомендованный порог > [3] 4 см оспаривается); опухоль имеет место у женщины детородного возраста; наблюдения недостаточно у данного пациента. Предпочтительна ОСО (СР С).

Лечение локализованного ПКР В начало статьи

В данном руководстве обновленный поиск был проведен до 31 мая 2013 г.

Хирургическое лечение. Органосохраняющая операция и нефрэктомия

Проведенные исследования свидетельствуют, что показатели РСВ открытой резекции почки и открытой нефрэктомии сопоставимы. Так, например, при медиане наблюдения 9,3 года выживаемость в группе больных, перенесших РНЭ, составила 72,5%, а в группе больных, перенесших резекцию почки, – 64,4%. Местный рецидив зафиксирован у 1 пациента, перенесшего РНЭ, и у 6 – резекцию почки.

Ряд исследований показал, что РНЭ ассоциирована с высокой смертностью. Различий между резекцией почки и РНЭ у пациентов с ПКР 4-7 см отмечено не было. Также не было выявлено различий в ОВ, РСВ и БРВ у больных, перенесших лапароскопическую резекцию почки и лапароскопческую нефрэктомию при РП > 4 см. Различий в продолжительности госпитализации, объеме средней кровопотери и частоте переливания крови не отмечено. Качество жизни у больных, перенесших резекцию почки, было лучше, чем у пациентов после РНЭ. При сравнении РЧА, РНЭ и резекции почки РСВ в каждом из 3 методов лечения составила 100%.

Выполнение ОСО при локализованном ПКР предпочтительно, тем не менее у части больных локализованным ПКР осуществление ОСО по ряду причин не представляется возможным. К этим причинам относят: местно-распространенный рост опухоли; невозможность выполнения резекции из-за неблагоприятного расположения опухоли; значительное ухудшение общего состояния пациента. В этих ситуациях единственным методом лечения остается выполнение РНЭ, являющейся золотым стандартом лечения.

Различий в 5- и 10-летней ОВ у больных, которым была выполнена адреналэктомия, и у тех, кому она не проводилась, отмечено не было. Проведение адреналэктомии оправданно при наличии рентгенологических и интраоперационных данных, подтверждающих целесообразность ее выполнения.

КТ и МРТ не позволяют обнаружить метастазы в лимфоузлах нормального размера. Расширенная диссекция лимфатических узлов – основной метод оценки их состояния. Ретроспективные исследования показывают, что проведение лимфодиссекции оправданно у пациентов высокого риска (размер опухоли >10 см, клиническая стадия T3-4, высокая степень дифференцировки по Фурману, наличие саркомоподобных особенностей или коагуляционный некроз опухоли). Выживаемость выше у пациентов с меньшим количеством положительных лимфоузлов (< 4) и отсутствием экстранодального расширения. Была предложена предоперационная номограмма оценки степени поражения лимфоузлов.

Отсутствуют какие-либо преимущества выполнения эмболизации перед проведением обычной нефрэктомии. Пациентам, которые не могут перенести операцию, а также с болью вследствие метастазов, выполнение эмболизации позволяет уменьшить выраженность симптомов, например таких как гематурия, боль в боку или костях. Осуществление эмболизации до начала проведения резекции гиперваскулярных метастазов в кости или позвоночник способствует уменьшению кровопотери в ходе операции.

Заключение

Онкологические результаты резекции почки сопоставимы с таковыми при РНЭ (УД 1b). Ипсилатеральная адреналэктомия во время радикальной резекции почки не увеличивает ОВ (УД 3). Проведение РНЭ в сочетании с лимфодиссекцией у пациентов с локализованным РП и отсутствием клинических признаков метастазирования в лимфатические узлы не увеличивает выживаемость (УД 1b). Выполнение лимфодиссекции у пациентов с локализованным РП и увеличенными лимфатическими узлами может быть проведено с целью стадирования (УД 3). Эмболизация может быть применена в качестве паллиативного метода лечения у определенных пациентов (УД 3).

Рекомендации

Пациентам с локализованным РП рекомендовано хирургическое лечение (СР В). Выполнение ОСО необходимо лицам с клинической стадией T1a (CР А). У пациентов с клинической стадией T1b и при наличии технической возможности должна выполняться ОСО (СР В). Проведение адреналэктомии не рекомендовано при отсутствии клинических признаков поражения надпочечников (СР В). Выполнение лимфодиссекции не показано при отсутствии клинических признаков поражения лимфоузлов (СР А). У пациентов с увеличенными лимфоузлами по данным исследований лимфодиссекция может быть проведена с целью стадирования и местного контроля (СР С).

Радикальная нефрэктомия

Онкологические результаты лапароскопической и открытой РНЭ схожи. Тем не менее лапароскопическая нефрэктомия ассоциирована с меньшей кровопотерей, меньшим сроком госпитализации и коротким периодом выздоровления. Различий в частоте переливания компонентов крови и развитии осложнений не отмечено. Длительность операции была короче при открытой РНЭ. Онкологические результаты при трансабдоминальном и забрюшинном доступах сопоставимы. Также не было отмечено различий в 5-летней выживаемости, РСВ и БРВ в группах больных, перенесших стандартную лапароскопическую нефрэктомию и лапароскопическую нефрэктомию по методике hand-assisted. Продолжительность операции была значительно короче во 2-й группе, тогда как время пребывания в стационаре было меньше в группе больных, перенесших стандартную лапароскопическую нефрэктомию. Сравнение роботизированной и лапароскоспической нефрэктомии проведено в одном проспективном когортном исследовании. При медиане наблюдения менее 1 года различий в возникновении местных рецидивов и отдаленных метастазов отмечено не было.

Резекция почки

Различий между БРВ, ОВ и послеоперационной смертностью в группе больных, перенесших лапароскопическую и открытую резекцию почки, не выявлено. Средний объем кровопотери был меньше, а продолжительность операции была больше при лапароскопической резекции почки. СКФ была выше при лапароскопической резекции почки. Аналогичные данные были получены при сравнении трансабдоминального и забрюшинного доступов при лапароскопической резекции почки. В настоящее время нет ни одного исследования, сравнивающего роботизированную и лапароскопическую резекцию почки. Установлено, что при роботизированной резекции почки объем кровопотери был меньше, а период ишемии – короче.

Заключение

Лапароскопическая РНЭ имеет низкую морбидность по сравнению с открытой операцией (УД 1b). Онкологические результаты при лечении больных с клинической стадией T1-2 сопоставимы при открытой и лапароскопической РНЭ (УД 2а). Резекция почки может быть выполнена открытым, лапароскопическим или роботическими доступами (УД 2b).

Рекомендации

Пациентам с клинической стадией Т2 и тем, кому невозможно выполнить ОСО, рекомендовано проведение лапароскопической РНЭ(СР В). Лицам с клинической стадией Т1, которым показана резекция почки, не рекомендуется проводить лапароскопическую РНЭ (СР А).

Терапевтические подходы как альтернатива хирургическому лечению

Исследования, оценивающие возможность активного наблюдения, показали, что ПКР с медленным ростом и метастазированием наблюдается у ограниченного числа пациентов (1-2%). Кратко- и среднесрочные онкологические результаты свидетельствуют о том, что эта стратегия является подходящей для осуществления начального мониторинга малых новообразований в почках, которые могут затем быть подвергнуты лечению при прогрессировании. Активное наблюдение предусматривает выполнение МРТ, КТ или УЗИ с контрастированием; наиболее показано пожилым и соматически отягощенным пациентам, с низкой ожидаемой продолжительностью жизни и пациентам высокого риска.

К альтернативным методам лечения относят РЧА, криоабляцию, микроволновую терапию и терапию высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком (ВИФУ). Значительные преимущества данных методов: низкая морбидность, возможность амбулаторного лечения, а также лечения пациентов высокого риска, у которых нельзя выполнить стандартное хирургическое вмешательство. Также возможно проведение данных манипуляций у пожилых и соматически отягощенных пациентов.

Среди имеющихся абляционных методов РЧА и криоабляция наиболее полно исследованы в отношении практичности их использования, частоты возникновения осложнений и онкологической безопасности. Однако исследования показывают, что частота рецидивов в данных группах выше по сравнению с таковой после ОСО.

Криоабляция, как и РЧА, может быть выполнена чрескожным или лапароскопическим доступом. Существенных различий в частоте осложнений, ОВ, РСВ и БРВ при сравнении данных методов лечения нет. Продолжительность пребывания в стационаре при выполнении чрескожной криоабляции составила 2,1 дня, при лапароскопической криоабляции – 3,5 дня (р < 0,01). При сравнении лапароскопической криоабляции и лапароскопической резекции почки также не было отмечено различий в частоте осложнений, последующем восстановлении и послеоперационном уровне креатинина сыворотки крови. Лапароскопическая резекция почки была больше ассоциирована с кровопотерей. Ни в одной из групп не было отмечено местных рецидивов или метастазирования. При сравнении роботизированной резекции почки и лапароскопической криоабляции обнаружены существенные различия в местном рецидивировании (0 против 11%) и метастазировании (0,5 против 5,6%). Осложнения после РЧА определяются как незначительные и составляют около 29%. При сравнении РЧА и резекции почки различий в ОВ и РСВ отмечено не было (медиана наблюдения составила 6,3 года). Тем не менее резекция почки была ассоциирована с большим числом осложнений и более высокой частотой переливания крови. При сравнении РЧА и РНЭ РСВ в обеих группах составила 100%, тогда как ОВ в группе больных, перенесших РЧА, была ниже (75 против 100%).Малоинвазивные методы лечения ПКР, такие как ВИФУ, микроволновая и лазерная абляция, в настоящее время считаются экспериментальными.

Заключение

Показатели смертности у пациентов, получавших хирургическое лечение, ниже по сравнению с таковыми у лиц без хирургического лечения. Однако при анализе показателей смертности у пожилых пациентов (> 75 лет) не выявлено данной закономерности (УД 3). Рост небольших опухолей почек медленный, а прогрессирование болезни – редкое (УД 3). Имеющиеся данные не позволяют делать окончательные выводы относительно морбидности и онкологических результатов криоабляции и РЧА (УД 3). При применении малоинвазивных методов лечения отмечена более высокая частота местных рецидивов, чем при резекции почки (УД 3).

Рекомендации

Малое количество имеющихся данных не позволяет дать рекомендации в отношении криоабляции и РЧА (СР С). Пожилым, соматически отягощенным пациентам, а также лицам с ограниченной продолжительностью жизни могут быть рекомендованы активное наблюдение, криоабляция и РЧА (СР С).

Лечение ПКР с опухолевыми тромбами В начало статьи

Формирование тромба в НПВ у больных ПКР является неблагоприятным прогностическим фактором. Пациентам с неметастатическим ПКР показано удаление (резекция) почки и опухолевого тромба (УД 3, СР С). Также существует стратегия – дооперационная установка фильтра или эмболизация, эффективность которых в настоящее время не определена (УД 3). Хирургический подход зависит от уровня расположения тромба и степени окклюзии НПВ. Доказано, что уровень расположения опухолевого тромба не отражает степень распространения опухоли на лимфатические узлы, инвазию параренальной клетчатки или наличие отдаленных метастазов.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что осуществление адъювантной вакцинации антигенами собственной опухоли может способствовать снижению риска возникновения рецидива после выполнения нефрэктомии в подгруппе больных РП стадии Т3, однако необходимо проведение дальнейших исследований влияния данной терапии на ОВ (УД 1b). III фаза клинических исследований по эффективности сунитиниба, сорафениба, пазопаниба и эверолимуса продолжается в настоящее время. Таким образом, нет никаких доказательств комплексного их использования с ингибиторами VEGF-R или мишени рапамицина млекопитающих (mTOR). Следовательно, вне рамок клинических исследований проведение адъювантной терапии после осуществления радикального хирургического лечения РП не показано (СР А).

Хирургическое лечение мПКР (паллиативная нефрэктомия) В начало статьи

Хирургическое лечение приводит к излечению лишь при условии удаления всех определяемых опухолевых очагов. У большинства пациентов с метастазами ПКР нефрэктомия носит паллиативный характер, поэтому им необходимо дальнейшее системное лечение. Анализ показал, что у больных, перенесших удаление пораженной опухолью почки, выживаемость на длительных сроках была лучше. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные относительно ценности использования циторедуктивной нефрэктомии в сочетании с таргетной терапией (сунитиниб и сорафениб).

Заключение

Проведение нефрэктомии в сочетании с назначением интерферона α (ИФН-α) способствует повышению показателей выживаемости у больных метастатическим ПКР, находящихся в удовлетворительном общем состоянии(УД 1а). Проведение паллиативной нефрэктомии может улучшить ОВ и отсрочить системную терапию (УД 3).

Анализ литературы показал, что полное удаление почки или проведение лучевой терапии при наличии метастазов ПКР (в легких, поджелудочной железе, печени, головном мозге и др.) приводит к увеличению ОВ и РСВ по сравнению с медикаментозной терапией. Лучевая терапия при метастатическом РП может применяться у отдельных пациентов с нерезектабельными симптоматическими поражениями головного мозга или костей, не отвечающими на проведение системной терапии.

Полное удаление метастазов, за исключением головного мозга и костей, является наиболее подходящим видом лечения (УД 3), позволяет увеличить ОВ, РСВ и отсрочить системную терапию (УД 3). Лучевая терапия при метастазировании в головной мозг и кости позволяет уменьшить проявление болевых симптомов (УД 3).

Рекомендации

Решение по поводу удаления метастазов должно приниматься в каждом индивидуальном случае (СР С). В отдельных случаях при метастазировании в головной мозг и кости для облегчения болевых симптомов могут быть применены стереотаксическая лучевая терапия и стереотаксическая лучевая хирургия (СР С).

Использование системной терапии при мПКР В начало статьи

Химиотерапия

В связи с тем, что ПКР развивается из проксимальных канальцев собирательной системы, в клетках данной опухоли наблюдается высокий уровень экспрессии гликопротеина P, что является причиной резистентности к большинству химиопрепаратов. Единственная умеренно эффективная схема терапии – комбинация фторурацила с иммунопрепаратами. Однако в проспективном рандомизированном исследовании ИФН-α показана одинаковая эффективность комбинации ИФН-α, интерлейкина (ИЛ)2 и фторурацила. Таким образом, комбинация фторурацила с иммунопрепаратами эквивалентна по эффективности монотерапии ИФН-α (УД 1b). У пациентов со светлоклеточным мПКР химиотерапия в качестве монотерапии не является эффективной (СР В).

Иммунотерапия

В ходе проведения рандомизированных исследований при мПКР отмечена более высокая эффективность использования ИФН-α, чем гормональной терапии. Частота ответов на лечение ИФН-α составила 6-15%, с 25% снижением риска прогрессирования и небольшим улучшением специфической выживаемости на 3-5 мес по сравнению с данными показателями, полученными при использовании плацебо. Достижение положительного эффекта лечения ИФН-α имеет большое значение для пациентов с метастазирующим светлоклеточным раком, низкими критериями риска по Мотцеру (табл. 11) и наличием только легочных метастазов. В недавно проведенном исследовании продемонстрировано, что применение ИФН-α в сочетании с бевацизумабом в первой линии способствует повышению частоты достижения ответов и увеличению времени до прогрессирования по сравнению с показателями, полученными при проведении монотерапии ИФН-α. Во всех недавно выполненных рандомизированных испытаниях таргетных препаратов (сунитиниб, ИФН-α в сочетании с бевацизумабом, темсиролимус), использующихся в качестве терапии первой линии, продемонстрировано их преимущество по сравнению с монотерапией ИФН-α.

Таблица 11. Критерии Мотцера

Фактор риска

Порог фактора

Индекс общего состояния по Карновскому

< 80

Время от постановки диагноза до начала лечения

< 12 мес

Уровень гемоглобина

Менее нижней границы нормы, установленной для данной лаборатории

Уровень ЛДГ

Более чем 1,5 раза выше верхней границы нормы, установленной для данной лаборатории

Содержание скоррекированного кальция в сыворотке крови

> 10 мг/дл (2,4 ммоль/л)

ИЛ-2 используют для лечения мПКР с 1985 г., частота получения ответов при его применении варьирует от 7 до 27%. Оптимальная схема лечения ИЛ-2 на сегодняшний день пока не установлена, однако использование высоких доз препарата в болюсном режиме способствует достижению длительных (≥ 10 лет) полных ответов у некоторых больных метастатическим РП (УД 1b). Ответ на иммунотерапию наблюдается только у пациентов со светлоклеточным ПКР. Исследования по поводу вакцинации продолжаются. Вакцинация опухолевого антигена 5T4 не привела к повышению показателей выживаемости по сравнению со стандартной терапией первой линии (УД 1b).

Заключение

Монотерапия ИФН-α уступает таргетной терапии метастатического ПКР (УД 1b). Монотерапия ИЛ-2 может применяться в отдельных случаях (светлоклеточный ПКР, метастазы в легкие) (УД 2). Побочные эффекты при терапии ИЛ-2 значительно более выражены, чем при лечении ИФН-α (УД 2-3). Сочетание бевацизумаба и ИФН-α является более эффективным, чем ИФН-α в лечении пациентов низкого и промежуточного риска (УД 1b). Комбинация цитокинов с/без дополнительной химиотерапии не улучшает ОВ по сравнению с монотерапией (УД 1b). Монотерапия ИФН-α или высокие дозы ИЛ-2 не должны быть рекомендованы в качестве терапии первой линии при метастатическом ПКР (СР А).

Ингибиторы ангиогенеза

Последние достижения в области молекулярной биологии привели к созданию нескольких новых препаратов, используемых для лечения мПКР (табл. 12). В процессе канцерогенеза при спорадическом ПКР происходит аккумуляция HIF вследствие инактивации гена VHL, приводящая к гиперэкспрессии VEGF и PDGF (тромбоцитарный фактор роста), каждый из которых участвует в стимуляции неоангиогенеза. Данный процесс играет важную роль в развитии и прогрессировании ПКР. На сегодняшний день как в США, так и в Европе для лечения метастатического ПКР разрешены к применению следующие таргетные препараты: сорафениб, сунитиниб, бевацизумаб в комбинации с ИФН-α, пазопаниб, темсиролимус, эверолимус, акситиниб. Продолжаются исследования эффективности и других новых антиангиогенных препаратов, а также сочетаний их друг с другом и с цитокинами. Тивозаниб и довитиниб проходят исследования III фазы и в настоящее время не одобрены.

Таблица 12. Рекомендации EAU (2014) по проведению терапии мПКР

Тип ПКР

Риск

1-я линия

УД

2-я линия

УД

3-я линия

УД

Последующие линии

УД

Светло-клеточный

Низкий

Средний

Высокий

Сунитиниб

Пазопаниб

Бевацизумаб+

ИФН (низкий и промежуточный)

1b

1b

1b

После VEGFR:

акситиниб

сорафениб

эверолимус

После цитокинов:

сорафениб

акситиниб

пазопаниб

 

 

2a

2a

2a

 

 

1b

2a

2a

После терапии

VEGFR:

эверолимус

После терапии mTOR:

сорафениб

 

 

2a

 

 

1b

Любые таргентные препараты

4

Светло-клеточный

Высокий

Темсиролимус

1b

Любые таргентные препараты

 

 

 

 

 

Несветло-клеточный

Любой

Сунитиниб

Эверолимус

Темсиролимус

2a

2b

2b

Любые таргентные препараты

4

 

 

 

 

Сорафениб – пероральный мультикиназный ингибитор, угнетающий активность серин/треониновой киназы Raf-1, B-Raf, рецепторов VEGF-2 (VEGFR-2) и PDGF (PDGFR), FMS-подобной тирозинкиназы-3 (FLT-3) и c-KIT.

Сунитиниб – пероральный ингибитор тирозинкиназ. Данный препарат селективно подавляет PDGFR, VEGFR, с-KIT и FLT-3 и обладает противоопухолевой и антиангиогенной активностью.

Пазопаниб – пероральный ингибитор ангиогенеза, оказывающий целенаправленное воздействие на VEGFR, PDGFR и c-KIT.

Акситиниб – пероральный селективный ингибитор 2-го поколения, оказывающий целенаправленное воздействие на VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3, c минимальным влиянием на прочие мишени.

На данный момент другие ингибиторы тирозинкиназы (тивозаниб и довитиниб) не одобрены для лечения метастатического РП.

Бевацизумаб представляет собой гуманизированные антитела, связывающие изоформы VEGF-A. Применение бевацизумаба в режиме 10 мг/кг каждые 2 нед у больных, рефрактерных к иммунотерапии, способствовало увеличению общего числа ответов (10%) и повышению показателей БРВ по сравнению с таковыми при использовании плацебо. Применение бевацизумаба в режиме 10 мг/кг каждые 2 нед + ИФН-α в режиме 9 млн единиц подкожно 3 раза в неделю способствовало повышению показателей БРВ по сравнению с монотерпией ИФН-α в режиме 9 млн единиц подкожно 3 раза в неделю

Темсиролимус – специфический ингибитор mTOR. В одном из исследований пациенты с метастатическим ПКР высокой категории риска были рандомизированы на 3 группы в зависимости от принимаемого препарата: темсиролимуса, ИФН-α или их комбинации. В группе больных, получавших темсиролимус, ОВ составила 10,9 мес по сравнению с 7,3 мес в группе ИФН-α(p < 0,0069). У пациентов, получавших темсиролимус в сочетании с ИФН-α, существенного увеличения ОВ не зарегистрировано. Темсиролимус не рекомендуется пациентам, имеющим устойчивость к рецепторам VEFG TKI.

Эверолимус – пероральный ингибитор киназы mTOR, применяемый при устойчивости к рецепторам VEFG TKI. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4 мес в группе эверолимуса и 1,9 мес в группе плацебо (p < 0,001).

Клинические исследования III фазы продемонстрировали, что сунитиниб и бевацизумаб в комбинации с ИФН-α показаны в качестве терапии первой линии у нелеченных пациентов со светлоклеточным метастатическим ПКР и с низким и промежуточным риском. Исследование COMPARZ показало, что пазопаниб также может быть рекомендован в качестве терапии первой линии. Акситиниб и тивозаниб не одобрены для терапии нелеченных пациентов с метастатическим ПКР.

Заключение

Ингибиторы тирозинкиназы увеличивают выживаемость без прогрессирования заболевания и/или ОВ в качестве терапии первой или второй линии при светлоклеточном ПКР (УД 1b). Доказана эффективность акситиниба в плане выживаемости без прогрессирования заболевания в качестве терапии второй линии после лечения цитокинами и VEGF-таргетной терапии по сравнению с сорафенибом (УД 1b). Сунитиниб – более эффективный препарат, чем ИФН-α у нелеченных пациентов (УД 1b). Сочетание бевацизумаба и ИФН-α является более эффективным, чем ИФН-α у нелеченных пациентов с низким и промежуточным риском (УД 1b). Пазопаниб превосходит плацебо у лиц с метастатическим ПКР и после терапии цитокинами (УД 1b). Пазопаниб не уступает сунитинибу у пациентов со светлоклеточным мПКР (УД 1b). Монотерапия темсиролимусом продлевает ОВ по сравнению с терапией ИФН-α у больных мПКР высокого риска (УД 1b). Эверолимус продлевает выживаемость без прогрессирования у пациентов после неэффективного лечения или непереносимости ингибиторов VEGF. Сорафениб рекомендован у лиц со светлоклеточным ПКР после терапии цитокинами или таргетной терапии (УД 4). Ингибиторы mTOR (эверолимус и темсиролимус) иVEFG-таргетная терапия (сунитиниб или сорафениб) могут быть использованы при несветлоклеточном ПКР (УД 3). Эффективность комбинирования препаратов по сравнению с эффективностью монотерапии не доказана (УД 1а).

Рекомендации

Системная терапия пациентов с мПКР должна основываться на применении таргетных препаратов (СР А). Сунитиниб и пазопаниб рекомендуются в качестве терапии первой линии светлоклеточного распространенного/мПКР (СР А). Бевацизумаб + ИФН-α показаны в качестве терапии первой линии светлоклеточного распространенного/мПКР у пациентов низкого или промежуточного риска (СР А). Темсиролимус рекомендуется в качестве терапии первой линии у больных ПКР высокого риска (СР А). Акситиниб показан в качестве терапии второй линии для мПКР после предшествующей терапии VEGFR или цитокинами (СР А). Эверолимус рекомендуется для пациентов со светлоклеточным ПКР после таргетной терапии ингибиторами VEGF (СР А); пазопаниб и сорафениб – после неэффективной терапии цитокинами в качестве альтернативы акситинибу (СР В). Необходимо последовательное применение таргетных препаратов (СР А).

Динамическое наблюдение после нефрэктомии, резекции почки или аблятивной терапии ПКР В начало статьи

Динамическое наблюдение после хирургического лечения позволяет оценить послеоперационные осложнения, функцию почек, выявить наличие местных рецидивов после резекции почки или аблятивного лечения, рецидивов в контралатеральной или ипсилатеральной почке, а также проанализировать возможность появления отдаленных метастазов, что имеет большое значение при проведении криотерапии или РЧА.В настоящее время нет единого мнения о необходимости динамического наблюдения за пациентами после их лечения по поводу ПКР. Оценку послеоперационных осложнений и выделительной функции почек проводят на основании анамнеза, физикального обследования и определения уровня сывороточного креатинина и СКФ. Осуществление регулярного контроля уровня EGFR в течение длительного времени позволяет увидеть, ухудшилась ли функция почек после выполнения оперативного вмешательства или ее ухудшение имело место еще до операции. Функцию почек и выживаемость без признаков рака можно оптимизировать путем выполнения ОСО (УД 3). Частота развития местных рецидивов невысока (2,9%). Рецидив в контралатеральной почке также встречается редко (1,2%). Несмотря на то что частота возникновения местных рецидивов при применении абляционных методов выше, чем при обычном хирургическом вмешательстве, пациент все же может быть излечен путем повторного проведения абляционной терапии или нефрэктомии (УД 3). Ранняя диагностика рецидива может способствовать повышению эффективности системной терапии, в т.ч. в рамках клинических исследований.

Интенсивное лучевое обследование не является необходимым для всех пациентов. В зависимости от риска рецидивирования и метастазирования целесообразно осуществлять дифференцированный режим наблюдения. Результаты исследований прогностических факторов с большим сроком наблюдения больных позволяют сделать некоторые выводы:

  • рентгенография грудной клетки малочувствительна к небольшим метастазам, а УЗИ имеет ограничения;
  • при опухолях низкого риска должны быть определены интервалы проведения КТ с учетом побочного действия облучения (в данном случае может быть рекомендована МРТ);
  • при среднем или высоком риске возникновения рецидива методом выбора является КТ органов грудной клетки и брюшной полости;
  • наблюдение также должно включать клиническую оценку функции почек и кардиоваскулярные риски;
  • ПЭТ, ПЭТ-КТ и остеосцинтиграфия не являются стандартными методами динамического контроля, учитывая ограниченную специфичность и чувствительность;
  • в зависимости от наличия новых эффективных методов лечения может потребоваться применение более жестких схем послеоперационного контроля и наблюдения (УД 4).

Некоторыми авторами были разработаны системы баллов и номограммы для количественного определения вероятности возникновения рецидива, метастазов и последующей смерти пациента. Эти системы сравнивались и проходили валидацию (УД 2). Совсем недавно была опубликована и прошла валидацию дооперационная прогностическая модель, основанная на возрасте, симптомах и стадировании по TNM (УД 3). Алгоритм динамического наблюдения, в котором учитывается риск развития рецидива или появления метастазов, а также эффективность проведенного лечения, представлен в таблице 13.

Таблица 13. Алгоритм динамического наблюдения с учетом профиля риска рецидива или метастазов

Профиль риска

Лечение

Длительность динамического наблюдения

6 мес

1 год

2 года

3 года

4 года

5 лет

> 5 лет

Низкий

Только НЭ/РП

УЗИ

КТ

УЗИ

КТ

УЗИ

КТ

Отмена

Средний

НЭ/РП/крио/РЧА

КТ

КТ

КТ

УЗИ

КТ

КТ

КТ 1 раз в 2 года

Высокий

НЭ/РП/крио/РЧА

КТ

КТ

КТ

КТ

КТ

КТ

КТ 1 раз в 2 года

НЭ – нефрэктомия; РП – резекция почки; КТ – КТ (или МРТ) грудной клетки и брюшной полости; крио – криотерапия.

 

Заключение

Целью наблюдения является обнаружение местного рецидива или метастазирования на той стадии, когда пациента можно излечить путем выполнения хирургического вмешательства. Почечная функция должна быть оценена (УД 4). Стратификация риска должна основываться на существующих системах классификации (УД 4).

Рекомендации

Наблюдение за пациентом следует проводить с учетом факторов риска и вида проведенного лечения (СР С). Для низкого риска может быть использована КТ/МРТ (СР С). В группе промежуточного риска последующее наблюдение включает выполнение КТ/МРТ через регулярные промежутки времени в соответствии со стратификацией рисков по данным номограмм (СР С). У больных с высоким риском последующее наблюдение должно включатьКТ/МРТ (СР С). Наблюдение за пациентами, которым выполнена ОСО по поводу РП большого размера (> 7 см), должно быть усилено (СР С).

[*]РМЖ, 2014, № 17.

 

В начало статьи

 

Поделиться с друзьями: