1. Тактика ведення пацієнтів з ненейрогенними СНСШ, у т.ч. з доброякісною простатичною обструкцією

2. Способ лечения остроконечных кондилом у мужчин

   Николов В. В., Ковальчук М. Т., Марина С.С. и др.

3. Вирус папилломы человека и вирус Эпштейна – Барр умеют «договариваться»

4. Нове у стандартах діагностики та лікування урологічних та онкоурологічних захворювань

5. Применение трансуретральной микроволновой локальной термотерапии в комплексном лечении туберкулеза предстательной железы

   Степанов П. И.

6. Клинический случай галетообразной почки, осложненной нефролитиазом

   Пасечников С.П., Самчук П. А., Сыч В. И.

7. Влияние тамсулозина на выраженность болевого синдрома и отхождение конкрементов после ударно-волновой литотрипсии

8. Школа по диагностике и лечению рака предстательной железы

9. Мужской фактор бесплодия: современные возможности лабораторной диагностики

   Рыкова О.В.

 

Основні аспекти обстеження пацієнтів із СНСШ

Консервативне лікування

Медикаментозна терапія

Комбінована терапія

Хірургічне лікування

Лазерні методи лікування захворювань передміхурової залози

Новітні оперативні методи лікування

Відбір пацієнтів

Подальше спостереження

 

Пропонуємо вашій увазі огляд останніх рекомендацій з ведення пацієнтів з ненейрогенними симптомами нижніх сечових шляхів (СНСШ), у т.ч. з доброякісною простатичною обструкцією, розроблених Європейською асоціацією урологів.

 

СНСШ є однією з найбільш поширених скарг у зрілих чоловіків, кількість яких зростає з віком. Більшість пацієнтів старших вікових груп страждає принаймні від одного із таких симптомів. Їх можна розділити на симптоми накопичення, спорожнення та такі, що виникають після сечовипускання. Традиційно СНСШ пов’язують з інфравезикальною обструкцією, зумовленою доброякісною простатичною обструкцією, що часто асоціюється зі збільшенням простати доброякісного генезу при такому гістологічному діагнозі, як доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ДГПЗ). Однак нещодавно проведені дослідження показали, що СНСШ не обов’язково спричиняються патологією простати. Різні типи дисфункції сечового міхура також можуть бути залучені до патогенезу СНСШ, які іноді уродинамічно проявляються як гіперактивність детрузора, порушення його скоротливості (у фазі накопичення) та гіпоактивність (у фазі спорожнення). Крім того, чимало інших причин як урологічного, так і неурологічного характеру можуть викликати СНСШ(схема 1). У пацієнта, який скаржиться на СНСШ, зазвичай наявний більш ніж один етіологічний фактор.

Схема 1. Причини виникнення СНСШ у чоловіків

Клінічне обстеження пацієнтів із СНСШ проводиться з метою діагностики, моніторингу, прогнозування прогресії захворювання, визначення схеми лікування і контролю його результатів. При цьому слід провести диференційну діагностику з урахуванням багатофакторного походження СНСШ у чоловіків. Зокрема, патологічна симптоматика може бути викликана різними чинниками, а саме: доброякісною простатичною обструкцією, конкрементами в сечовому міхурі, гіпер- чи гіпоактивністю детрузора, каменями в дистальному відділі сечовода, наявністю чужорідного тіла, неврологічними захворюваннями, нічною поліурією, простатитом, нетриманням сечі, стриктурою уретри, інфекціями сечовивідних шляхів, раком сечового міхура та ін. Крім того, обстеження є важливим інструментом для вибору тактики ведення хворих із СНСШ (динамічне спостереження, медикаментозне або хірургічне лікування), а також виокремлення осіб групи ризику прогресування захворювання (схема 2).

Схема 2. Алгоритм обстеження пацієнтів із СНСШ віком ≥ 40 років

Основні аспекти обстеження пацієнтів із СНСШ В начало статьи

В осіб із СНСШ завжди необхідно ретельно збирати анамнез хвороби (рівень доказовості 4, ступінь рекомендації А).

Валідизований опитувальник для визначення вираженості симптомів, який включає запитання щодо індексу якості життя, слід використовувати для рутинної оцінки СНСШ у всіх пацієнтів, а також для повторного їх дослідження під час лікування (3, B).

Складання графіка частоти й об’єму сечовипускань або ведення щоденника сечовипускань необхідне для оцінки СНСШ у чоловіків з превалюванням симптомів накопичення/ноктурії (3, B). Дані у цей графік потрібно вносити протягом щонайменше трьох днів (2b, B).

Фізикальний огляд, у т.ч. пальцеве ректальне дослідження, є обов’язковим у діагностиці СНСШ (3, B).

Загальний аналіз сечі (експрес-аналіз сечі за допомогою тест-смужок або мікроскопія осаду сечі) повинен бути використаний для оцінки тяжкості СНСШ (3, A).

Рівень простатспецифічного антигена (ПСА) рекомендовано визначати тільки у випадку, коли встановлення діагнозу раку простати змінить тактику ведення хворого або якщо тест на ПСА може допомогти у прийнятті рішення щодо лікувальних заходів в осіб із ризиком прогресування ДГПЗ (1b, A).

Дослідження функції нирок слід здійснювати при підозрі на ниркову патологію з урахуванням даних анамнезу та клінічного обстеження або за наявності гідронефрозу, або при розгляді питання щодо хірургічного лікування СНСШ (3, A).

Вимірювання об’єму залишкової сечі (ОЗС) у пацієнтів із СНСШ має бути рутинною складовою обстеження (3, B).

Урофлоуметрію при початковому обстеженні у таких хворих можна і необхідно виконати перед призначенням лікування (2b, B).

Візуалізацію верхніх сечових шляхів (з УЗД) слід проводити при значно збільшеному ОЗС, гематурії або за наявності в анамнезі сечокам’яної хвороби (3, В).

При призначенні медикаментозної терапії таким пацієнтам потрібно виконати візуалізацію передміхурової залози (трансректальне або трансабдомінальне УЗД) у тому випадку, якщо це допоможе обрати необхідний препарат (3, В). При призначенні хірургічного лікування таке дослідження необхідно проводити (3, В).

Уретроцистоскопія показана особам із СНСШ, щоб виключити підозрювану патологію сечового міхура або уретри та/або перед мінімально інвазивними хірургічними втручаннями, якщо результати цього дослідження можуть змінити лікування (3, В).

Уродинамічне дослідження методом «тиск-потік» необхідно виконувати тільки в окремих пацієнтів з конкретними показаннями перед операцією або якщо визначення патофізіологічного механізму СНСШ є виправданим (3, B). Це дослідження слід здійснювати у чоловіків, котрі в минулому перенесли невдале (інвазивне) лікування вищезгаданих симптомів (3, B). При розгляді питання про призначення хірургічного лікування дослідження методом «тиск-потік» може виконуватися в осіб, які не можуть спорожнити сечовий міхур > 150 мл (3, С). При призначенні операції чоловікам з набридливими СНСШ (переважно із симптомами спорожнення) уродинамічне дослідження методом «тиск-потік» може проводитись: у пацієнтів з ОЗС > 300 мл (3, С), віком > 80 (3, С) та < 50 років (3, В).

Консервативне лікування В начало статьи

Чимало чоловіків із СНСШ не настільки сильно страждають від проявів захворювання, щоб потребувати призначення медикаментозного або хірургічного лікування. Тому більшості з них рекомендоване динамічне спостереження. Усі хворі із СНСШ повинні пройти комплексне обстеження перед вибором будь-якого з методів терапії для встановлення ступеня тяжкості симптомів. Це також необхідно для диференціації переважної більшості пацієнтів з так званими неускладненими СНСШ, що не несуть загрози життю, від категорії осіб із більш незвичними проявами ускладнених СНСШ, що могли б негативно позначитися на стані здоров’я.

Динамічне спостереження є оптимальним варіантом для ведення багатьох пацієнтів, у яких за відсутності лікування лише в невеликій кількості випадків захворювання може прогресувати до розвитку гострої затримки сечі і таких ускладнень, як ниркова недостатність і сечокам’яна хвороба. Разом із тим деякі симптоми можуть спонтанно зникнути, в той час як інші залишаються незмінними протягом багатьох років.

У масштабному дослідженні (Flanigan R.C. et al., 1998) учені порівнювали наслідки динамічного спостереження і трансуретральної резекції простати (ТУРП) у чоловіків з помірними СНСШ. Його результати свідчили, що у пацієнтів, які перенесли операцію, більшою мірою покращилася функція сечового міхура порівняно з хворими з групи динамічного спостереження (швидкість потоку сечі і показник ОЗС), особливо в осіб з найбільш надокучливими симптомами. У групі динамічного спостереження лише у 36% пацієнтів через п’ять років була виконана операція, у решти (64%) – погіршення самопочуття не виявлено, тому лікувальний підхід у них не змінювали.

При виборі динамічного спостереження приблизно у 85% пацієнтів стан здоров’я протягом одного року залишатиметься стабільним, проте через п’ять років у 65% випадків він поступово погіршиться. Причина того, чому при динамічному спостереженні в деяких чоловіків стан погіршується, а в інших – ні, не до кінця є зрозумілою. Збільшення надокучливості симптомів та ОЗС, ймовірно, відіграє найбільш важливу роль у даному аспекті. Особам з легкими і помірними неускладненими СНСШ, які не надто занепокоєні цим, показане динамічне спостереження. Воно передбачає наступне: інформування пацієнта стосовно його стану; переконання його в тому, що причиною симптомів з боку сечового міхура не є рак; створення плану періодичного спостереження; консультування щодо модифікації способу життя. У той же час лікареві необхідно дати хворому поради стосовно:

• зменшення споживання рідини для зниження частоти сечовипускань у найбільш незручних умовах (наприклад вночі або при виході з дому);
• відмови або помірного споживання кофеїну та алкоголю, які можуть мати сечогінну і подразнюючу дію, що призводить до збільшення виведення рідини, підвищення частоти сечовипускань, імперативних позивів і ноктурії;
• практикування технік розслаблення і дворазового сечовипускання;
• масажу бульбарного відділу уретри (urethral milking) для запобігання підтіканню сечі після сечовипускання (дриблінгу);
• застосування методів відволікання (стиснення статевого члена, дихальні вправи, скорочення м’язів тазового дна, психологічні техніки), які допомагають відвернути увагу від проблем із сечовим міхуром і походом до туалету і тим самим контролювати симптоми накопичення;
• повторного тренування сечового міхура для заохочення чоловіків утримуватися від сечовипускання при відчутті імперативного позиву з метою збільшення утримуючої здатності сечового міхура і проміжків часу між сечовипусканнями;
• перегляду списку призначених препаратів та оптимізації часу їх прийому або заміни їх на аналоги, що викликають меншу кількість побічних ефектів з боку сечовидільної системи (дана рекомендація особливо стосується діуретиків);
• надання необхідної медичної допомоги за наявності порушення швидкості реакції, рухливості або психічного стану;
• лікування закрепів.

Натепер у ході досліджень (Brown C.T. et al., 2007; Yap T.L. et al., 2008) отримано переконливі дані (1b) про те, що техніка самоконтролю з дотриманням лікарських рекомендацій у рамках динамічного спостереження зменшує вираженість симптомів і знижує темпи прогресування захворювання. Зокрема, було встановлено, що в чоловіків, які рандомізовано пройшли три сеанси самоконтролю на додаток до стандартної терапії, спостерігалося найбільш виражене покращання симптомів і підвищення якості життя через 3 і 6 міс порівняно з пацієнтами, які отримували лише стандартне лікування. Ці відмінності зберігалися протягом 12 міс.

Слід зазначити, що компоненти системи самоконтролю окремо не досліджувалися. Вищеописані рекомендації щодо зміни способу життя розроблено згідно з офіційною консенсусною методологією. У цій сфері необхідно провести додаткові дослідження.

Динамічне спостереження показане особам зі слабко вираженими симптомами (1b, А). Пацієнтам із СНСШ необхідно завжди радити модифікацію способу життя до або під час проведення лікування (1b, А).

Медикаментозна терапія В начало статьи

Антагоністи α1-адренорецепторів (α1-адреноблокатори)

Механізм дії

Раніше вважалося, що α1-адреноблокатори пригнічують дію ендогенно синтезованого норадреналіну на гладком’язові клітини простати і тим самим знижують тонус залози та обструкцію вихідного отвору сечового міхура. Скорочення клітин передміхурової залози у людини регулюється переважно (якщо не виключно) α1А-адренорецепторами. Однак було доведено, що α1-адреноблокатори чинять слабкий вплив на уродинамічно регульований опір вихідного відділу сечового міхура, а пов’язане з лікуванням покращання перебігу СНСШ з обструкцією корелює слабко. У зв’язку з цим було проведено активне обговорення ролі α1-адренорецепторів, розташованих поза простатою (наприклад у сечовому міхурі і/або в спинному мозку), та інших підтипів α1-адренорецепторів (α1В- і α1D-адренорецепторів) як медіаторів сприятливої дії α1-адреноблокаторів. Вплив α1-адреноблокаторів на α1-адренорецептори кровоносних судин, інших гладком’язових клітин поза простатою, клітин центральної нервової системи, ймовірно, викликає побічні ефекти. Вважається, що в цьому процесі беруть участь всі три підтипи рецепторів. Це припущення вказує на доцільність застосування селективних антагоністівα1А-адренорецепторів, проте залишається неясним, чи слугує селективність α1А-підтипу єдиним і головним чинником, що впливає на хорошу переносимість лікування.

Доступні препарати

Услід за феноксибензаміном і празозином, які раніше призначались для лікування СНСШ/ДГПЗ, наразі в основному застосовують наступні п’ять α1-адреноблокаторів:

• альфузозину гідрохлорид (альфузозин);
• доксазозину мезилат (доксазозин);
• силодозин;
• тамсулозину гідрохлорид (тамсулозин);
• теразозину гідрохлорид (теразозин).

Протягом певного періоду часу в аптеках країн Європи альфузозин був доступний у трьох лікарських формах, доксазозин і тамсулозин – у двох, силодозин і теразозин – в одній (табл. 1). Незважаючи на те що різні лікарські форми препаратів мають різну фармакокінетику і, ймовірно, профіль переносимості, їх загальний клінічний ефект є помірним. Індорамін і нафтопідил також доступні в деяких країнах, проте клінічних даних стосовно їх використання небагато, тому в рамках даних рекомендацій вони не обговорюються.

Таблиця 1. Основні фармакокінетичні властивості і стандартні дози α1-адреноблокаторів*

Препарати	Тmax, год	T1/2, год	Рекомендована добова доза, мг
Альфузозин IR	1,5	4-6	3 x 2,5
Альфузозин SR	3	8	2 x 5
Альфузозин XL	9	11	1 x 10
Доксазозин IR	2-3	20	1 x 2-8
Доксазозин GITS	8-12	20	1 x 4-8
Силодозин	2,5	11-18	1 x 4-8
Тамсулозин MR	6	10-13	1 x 0,4
Тамсулозин OCAS	4-6	14-15	1 x 0,4
Теразозин	1-2	8-14	1 х 5-10

*Ліцензовані в країнах Європи для лікування симптомів ДГПЗ.

T_max – час досягнення максимальної концентрації в плазмі; T_1/2 – період напіввиведення; IR – негайне вивільнення; SR – тривале вивільнення; GITS – гастроінтестинальна терапевтична система; MR – регульоване вивільнення; OCAS – пероральна система контрольованої абсорбції.

Ефективність

Непрямі порівняння між α1-адреноблокаторами й обмежені прямі порівняння продемонстрували, що всі α1-адреноблокатори мають схожу ефективність при застосуванні відповідними дозами (Djavan B. et al., 2004). Хоча поліпшення стану повністю може спостерігатися через кілька тижнів, виражена дія препаратів порівняно з плацебо відмічається вже в період від кількох годин до декількох днів. У хворих з легкими, помірними і тяжкими СНСШ α1-адреноблокатори мають зіставну ефективність, виражену у відсотковому покращенні балів за Міжнародною шкалою оцінки простатичних симптомів (IPSS)(Michel M.C. et al., 1998).

У контрольованих дослідженнях встановлено, що застосування α1-адреноблокаторів зазвичай супроводжується зменшенням кількості балів за шкалою IPSS приблизно на 30-40% і підвищенням максимальної швидкості потоку сечі (Qmax) на 20-25%. При цьому позитивний ефект також спостерігався у пацієнтів в групах плацебо (Michel M.C. et al., 1998; Djavan B. et al., 2004). У відкритих дослідженнях виявлено покращення показників за шкалою IPSS до 50% і підвищення Qmax до 40%.

Прийом α1-адреноблокаторів супроводжується зменшенням симптомів як спорожнення, так і накопичення. У дослідженнях із періодом спостереження менше одного року встановлено, що розміри простати не позначалися на ефективності α1-адреноблокаторів. Разом із тим у дослідженнях з тривалим спостереженням α1-адреноблокатори були більш ефективними у пацієнтів з меншою (< 40 мл) передміхуровою залозою (Boyle P. et al., 2001; Roehrborn C.G. et al., 2006, 2008, 2010).

Ефективність α1-адреноблокаторів є подібною у хворих різних вікових груп. Однак у тривалих дослідженнях (McConnell J.D. et al., 2003; Roehrborn C.G. et al., 2006, 2008, 2010) виявлено, що α1-адреноблокатори не зменшують розміру простати і не запобігають розвитку гострої затримки сечі, тому з часом деяким пацієнтам доведеться проводити хірургічне лікування. Незважаючи на це, зменшення симптоматики за шкалою IPSS і підвищення Qmax на фоні терапії α1-адреноблокаторами зберігається протягом як мінімум 4 років.

Переносимість і безпечність

Згідно з результатами систематичного огляду, α1-адреноблокатори не чинять негативного впливу на лібідо, проявляють слабкий позитивний ефект на еректильну функцію, однак іноді можуть викликати порушення еякуляції (van Dijk M.M. et al., 2006). Спочатку вважалося, що найбільш поширеною з них є ретроградна еякуляція, проте останні дані вказують на збільшення числа випадків зменшення продукції або відсутності сім’яної рідини під час еякуляції, причому молодий вік є очевидним фактором ризику. Незважаючи на те що застосування силодозину пов’язане з високою частотою розвитку порушень еякуляції, при цьому його ефективність є високою у пацієнтів, які відмічають розлади еякуляції (Roehrborn C.G. et al., 2011). Механізм виникнення аномальної еякуляції при прийомі α1-адреноблокаторів ще належить з’ясувати.

Практичні аспекти

Першою лінією медикаментозної терапії СНСШ у чоловіків вважаютьсяα1-адреноблокатори у зв’язку зі швидким початком дії, високою ефективністю та низьким ризиком розвитку побічних ефектів та їхньою слабкою вираженістю. Офтальмологи повинні бути поінформовані щодо застосування пацієнтом α1-адреноблокаторів перед операцією з видалення катаракти.

Рекомендації

Альфа1-адреноблокатори слід призначати пацієнтам з помірними і тяжкими СНСШ (1a, А).

Інгібітори 5α-редуктази

Механізм дії

Вплив андрогенів на передміхурову залозу опосередкований дигідротестостероном, що утворюється в основному в простатичних стромальних клітинах з тестостерону під дією ферменту 5α-редуктази, яка існує у вигляді двох ізоформ:

• 5α-редуктаза 1-го типу, що експресується у невеликих кількостях і є малоактивною в передміхуровій залозі, проте проявляє превалюючу дію в інших тканинах, зокрема в шкірі і печінці;
• 5α-редуктаза 2-го типу, що експресується і діє здебільшого в простаті.

Фінастерид пригнічує лише 5α-редуктазу 2-го типу, у той час як дутастерид – 5α-редуктазу 1-го і 2-го типів з подібною ефективністю (подвійний інгібітор 5α-редуктази). Проте клінічна роль подвійної інгібіції залишається не вивченою. Інгібітори 5α-редуктази проявляють свою дію шляхом індукування апоптозу епітеліальних клітин передміхурової залози, що сприяє зменшенню її розмірів на 18-28% і зниженню рівня циркулюючого ПСА до 50% через 6-12 міс терапії. У середньому зменшення об’єму простати і зниження рівня ПСА можуть бути більш вираженими після тривалого лікування.

Доступні препарати

Для клінічного застосування доступні два інгібітори 5α-редуктази – дутастерид і фінастерид (табл. 2). Період напіввиведення є більш тривалим у дутастериду – 3-5 тиж. Обидва інгібітори 5α-редуктази метаболізуються в печінці і виводяться з калом. Тривале лікування фінастеридом знижує концентрацію дигідротестостерону в сироватці приблизно на 70%, а дутастеридом – на 95%. У той же час вміст дигідротестостерону в передміхуровій залозі знижується до зіставного рівня (85-90%) обома інгібіторами 5α-редуктази.

Таблиця 2. Інгібітори 5α-редуктази* – основні фармакокінетичні властивості та стандартні дози

Препарати	Тmax, год	T1/2	Рекомендована добова доза, мг
Дутастерид	1-3	3-5 тиж	1 x 0,5
Фінастерид	2	6-8 год	1 x 5

*Ліцензовані в країнах Європи для лікування доброякісного збільшення простати внаслідок ДГПЗ.

Ефективність

Клінічну ефективність порівняно з плацебо відзначають при лікуванні тривалістю мінімум 6-12 міс. Після 2-4 років терапії інгібіторами 5α-редуктази у пацієнтів зі збільшенням простати доброякісного генезу СНСШ зменшуються приблизно на 15-30% (за шкалою IPSS), об’єм передміхурової залози – приблизно на 18-28%, Qmax підвищується приблизно на 1,5-2,0 мл/с.

При непрямому співставленні даних окремих випробувань та одного прямого порівняльного дослідження встановлено, що дутастерид і фінастерид є однаково ефективними в лікуванні СНСШ (Naslund M.J. et al., 2007; Nickel J.C. et al., 2011). Зменшення вираженості симптоматики залежить від початкових розмірів простати.

Фінастерид може виявитися не більш ефективним ніж плацебо у пацієнтів з об’ємом простати < 40 мл. Однак доведено, що дутастерид зменшує кількість балів за шкалою IPSS, розміри залози, знижує ризик розвитку гострої затримки сечі, а також підвищує Qmax навіть в осіб з вихідним об’ємом простати від 30 до 40 мл.

Порівняльні дослідження α1-адреноблокаторів та останній метааналіз продемонстрували, що застосування інгібіторів 5α-редуктази зменшує СНСШ повільніше. У той же час фінастерид є менш ефективним, ніж доксазозин або теразозин, але не поступається за ефективністю тамсулозину (Kirby R. et al., 2003; McConnell J.D. et al., 2003; Tacklind J. et al., 2010). У довгостроковому дослідженні дутастериду за участю пацієнтів з об’ємом простати > 30 мл, клінічними проявами захворювання і підвищеним ризиком його прогресування виявлено, що цей інгібітор 5α-редуктази зменшує СНСШ у даної категорії хворих принаймні настільки ж або навіть більш ефективно, що й α1-адреноблокатор тамсулозин (Roehrborn C.G. et al., 2002, 2008, 2009). Чим більшими є початкові розміри передміхурової залози (або рівень ПСА в сироватці крові), тим швидше і відчутніше досягається ефект від прийому дутастериду.

Інгібітори 5α-редуктази (але не α1-адреноблокатори) знижують тривалий (більше 1 року) ризик виникнення гострої затримки сечі та зменшують необхідність в хірургічному втручанні (McConnell J.D. et al., 1998, 2003; Roehrborn C.G., 2008). У довгостроковому дослідженні ефективності та безпечності Proscar встановлено, що після чотирьох років лікування фінастеридом відносний ризик гострої затримки сечі порівняно з плацебо знижувався на 57%, операції – на 55% (McConnell J.D. et al., 1998). У дослідженні MTOPS відзначено значне зниження ризику гострої затримки сечі і зменшення необхідності в хірургічному лікуванні при застосуванні фінастериду порівняно з плацебо (68 і 64% відповідно) (McConnell J.D. et al., 2003).

Об’єднаний аналіз рандомізованих досліджень з дворічним періодом спостереження свідчив, що терапія фінастеридом значно знижувала ймовірність розвитку гострої затримки сечі (на 57%) і хірургічного втручання (на 34%) в порівнянні з плацебо у пацієнтів з помірними симптомами ДГПЗ (Andersen J.T. et al., 1997). Дутастерид також продемонстрував подібну ефективність у цієї категорії хворих. Об’єднані результати досліджень 3-ї фази показали зниження відносного ризику гострої затримки сечі на 57% та хірургічного втручання на 48% при прийомі дутастериду порівняно з плацебо через два роки лікування (Roehrborn C.G. et al., 2002). Крім того, досягнутий ефект зберігався до чотирьох років під час відкритої фази дослідження (Roehrborn C.G. et al., 2005).

Точний механізм дії інгібіторів 5α-редуктази щодо зменшення прогресування захворювання ще належить з’ясувати, проте найбільш імовірно, що він пов’язаний з опором вихідного відділу сечового міхура. У відкритих дослідженнях продемонстровано відносне зменшення симптомів спорожнення після повторного комп’ютерного уродинамічного обстеження у чоловіків, які пройшли курс лікування фінастеридом протягом не менше3 років (Kirby R.S. et al., 1993; Tammela T.L.J. et al., 1995).

Переносимість і безпечність

Найбільш виражені побічні ефекти інгібіторів 5α-редуктази асоційовані із сексуальною функцією і включають зниження лібідо, еректильну дисфункцію і рідше – еякуляторні розлади, зокрема ретроградну еякуляцію, відсутність еякуляції та зменшення кількості сперми (McConnell J.D. et al., 2003; Naslund M.J. et al., 2007; Roehrborn C.G. et al., 2010). Частота розвитку сексуальної дисфункції та інших несприятливих явищ залишалася низькою і навіть знижувалася по мірі продовження дослідження. Гінекомастія (збільшення грудних залоз із чутливістю грудей і сосків) виникає приблизно у 1-2% пацієнтів.

Результати двох важливих досліджень з вивчення хіміопрофілактики раку простати (the Prostate Cancer Prevention Trial and the Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events trial) свідчать про більш високу частоту пухлин високого злоякісного потенціалу у пацієнтів групи інгібіторів 5α-редуктази порівняно з плацебо (Thompson I.M. et al., 2003; Andriole G.L. et al., 2010). Хоча причинно-наслідковий зв’язок між прийомом цієї групи препаратів та виникненням раку простати з високим потенціалом злоякісності не доведено, у хворих, які проходять лікування інгібітором 5α-редуктази, необхідно регулярно проводити серійне тестування для визначення рівня ПСА. Потрібно зафіксувати кожен підтверджений випадок підвищення концентрації ПСА при застосуванні інгібіторів 5α-редуктази.

Практичні аспекти

Інгібітори 5α-редуктази рекомендовано призначати лише чоловікам з помірними і тяжкими СНСШ і збільшенням передміхурової залози (> 40 мл) або підвищеним рівнем ПСА (> 1,4-1,6 нг/мл). Через повільний початок дії вони підходять виключно для тривалого лікування (протягом багатьох років). Їхню дію на концентрацію ПСА в сироватці крові необхідно враховувати при скринінгу раку передміхурової залози. Важливо, що інгібітори 5α-редуктази (фінастерид) можуть зменшити втрату крові під час виконання ТУРП, ймовірно, завдяки їхньому впливу на васкуляризацію простати (Donohue J.F. et al., 2002).

Рекомендації

Інгібітори 5α-редуктази необхідно призначати чоловікам з помірними або сильно вираженими СНСШ і збільшеною простатою (> 40 мл) (1b, А). Їхнє застосування може запобігти прогресуванню захворювання з урахуванням зниження ризику гострої затримки сечі та зменшення необхідності в хірургічному втручанні (1b, А).

Антагоністи мускаринових рецепторів

Механізм дії

Основний нейротрансмітер у сечовому міхурі – ацетилхолін, що має здатність стимулювати мускаринові рецептори (М-холінорецептори) на поверхні гладком’язових клітин детрузора. Однак мускаринові рецептори щільно розміщені не лише на гладком’язових клітинах, але й на клітинах інших типів, зокрема на епітеліальних клітинах слинних залоз, уротеліальних клітинах сечового міхура, нервових клітинах периферичної та центральної нервової системи. У людини розрізняють п’ять підтипів мускаринових рецепторів (M1-M5), з яких підтипи M2 і M3 представлені в основному в детрузорі. Незважаючи на те що близько 80% мускаринових рецепторів відносять до підтипу M2, а 20% – до підтипу M3, доведено, що у здорової людини в скороченні сечового міхура беруть участь лише рецептори типу M3. Роль рецепторів типу M2 залишається не вивченою. Проте у дослідженнях пацієнтів з нейрогенною дисфункцією сечового міхура і на тваринних експериментальних моделях нейрогенного сечового міхура або обструкції вихідного отвору сечового міхура встановлено, що M2-рецептори також задіяні в скороченні гладкої мускулатури.

Детрузор іннервують парасимпатичні нерви, що йдуть від бічних стовпів крижового відділу спинного мозку на рівні SII-SIV; функцію цих стовпів регулюють супраспінальні центри сечовипускання. Крижовий центр сечовипускання пов’язаний із сечовим міхуром тазовими нервами, що виділяють ацетилхолін після деполяризації. Ацетилхолін стимулює постсинаптичні мускаринові рецептори. Це приводить до регульованого G-білком виділення кальцію в саркоплазматичному ретикулумі, відкриття кальцієвих каналів на клітинній мембрані і в результаті – до скорочення гладких м’язів. Завдяки інгібіції мускаринових рецепторів їхніми антагоністами знижується їх стимуляція і тому зменшується скорочення клітин сечового міхура. Антимускаринові ефекти може індукувати або регулювати уротелій сечового міхура і/або центральна нервова система.

Доступні препарати

Існують наступні антагоністи мускаринових рецепторів, ліцензовані для лікування гіперактивного сечового міхура/накопичувальних симптомів як у чоловіків, так і в жінок (табл. 3):

• дарифенацину гідробромід (дарифенацин);
• фезотеродину фумарат (фезотеродин);
• оксибутиніну гідрохлорид (оксибутинін);
• пропіверину гідрохлорид (пропіверин);
• соліфенацину сукцинат (соліфенацин);
• толтеродину тартрат (толтеродин);
• троспію хлорид.

Таблиця 3. Основні фармакокінетичні властивості та стандартні дози антимускаринових препаратів*

Препарати	Тmax, год	T1/2, год	Рекомендована добова доза, мг
Дарифенацин ER	7	12	1 x 7,5-15
Фезотеродин	5	7	1 x 4-8
Оксибутинін IR	0,5-1	2-5	3-4 x 2,5-5
Оксибутинін ER	5	16	2-3 х 5
Пропіверин	2,5	13	2-3 х 15
Пропіверин ER	10	20	1 х 30
Соліфенацин	3-8	45-68	1 х 5-10
Толтеродин IR	1-3	2-10	2 х 1-2
Толтеродин ER	4	6-10	1 х 4
Троспію хлорид IR	5	18	2 х 20
Троспію хлорид ER	5	36	1 х 60

*Ліцензовані в країнах Європи для лікування гіперактивного сечового міхура/симптомів порушення накопичувальної функції сечового міхура; ER – сповільнене вивільнення.

Ефективність

Застосування антагоністів мускаринових рецепторів раніше в основному вивчали у жінок, оскільки вважали, що СНСШ у них викликані ураженнями сечового міхура, тому їх слід лікувати препаратами, які мають специфічний вплив на сечовий міхур. Разом із тим існувала думка, що СНСШ у чоловіків спричинені патологічними процесами в простаті, які пропонувалося купірувати простатспецифічними засобами. Однак наукових даних на користь такого припущення немає (Chapple C.R. et al., 2006). При додатковому аналізі результатів відкритих досліджень, проведених за участю 2250 чоловіків і жінок із симптомами гіперактивного сечового міхура, які отримували толтеродин, виявлено, що на виникнення імперативних позивів, частоту сечовипускання або ургентного нетримання сечі серйозно впливає вік, а не стать пацієнта (Michel M.C. et al., 2002).

Ефективність антихолінергічного препарату толтеродин, а потім також фезотеродину як монотерапії оцінювали у дорослих чоловіків із симптомами накопичення (гіперактивного сечового міхура) за відсутності обструкції вихідного отвору сечового міхура (Dmochowski R. et al., 2007; Hofner K. et al., 2007; Herschorn S. et al., 2010). Максимальна тривалість досліджень становила 25 тиж, проте більшість з них тривала 12 тиж.

Чотири ретроспективних аналізи (два – з толтеродином ER, один – з соліфенацином5 мг, один – з фезотеродином 4 і 8 мг) результатів великих рандомізованих контрольованих досліджень з оцінки лікування гіперактивного сечового міхура у жінок і чоловіків за відсутності обструкції вихідного отвору сечового міхура проводились із фокусом лише на пацієнтів чоловічої статі (Roehrborn C.G. et al., 2006; Kaplan S.A. et al., 2006, 2010; Herschorn S. et al., 2010). Практично було доведено, що толтеродин може значно знижувати показник ургентного нетримання сечі, частоту сечовипускання вдень або протягом доби та імперативних позивів, а також покращувати реакцію пацієнта на терапію порівняно з плацебо. Подібні результати були отримані при застосуванні у цієї категорії хворих соліфенацину та фезотеродину. У відкритому дослідженні на фоні прийому толтеродину частота сечовипускання вдень, ноктурії, ургентного нетримання сечі і показники за шкалою IPSS значно знизились у порівнянні з вихідними значеннями через 12-25 тиж (Kaplan S.A. et al., 2005; Hofner K. et al., 2007).

У кількох дослідженнях вивчали ефективність монотерапії антимускариновими препаратами в осіб чоловічої статі з обструкцією вихідного отвору сечового міхура і симптомами його гіперактивності. У ході досліджень встановлено, що у пацієнтів, які отримували толтеродин як монопрепарат, спостерігалося значне покращення лише показників ургентного нетримання сечі, проте не відмічено впливу на імперативні позиви, кількість балів за шкалою IPSS (загальну або за симптомами накопичення) порівняно з плацебо (Kaplan S.A. et al., 2006).

Подальший аналіз показав, що у чоловіків з рівнем ПСА < 1,3 нг/мл (меншими розмірами простати) антимускаринові препарати, ймовірно, будуть більш ефективними (Roehrborn C.G. et al., 2008). Два інших дослідження свідчили про позитивний ефект такої терапії у пацієнтів з гіперактивним сечовим міхуром і супутньою обструкцією вихідного отвору сечового міхура (Kaplan S.A. et al., 2005; Yokoyama T. et al., 2009). У невеликому рандомізованому контрольованому дослідженні без плацебо у пацієнтів, які приймали пропіверину гідрохлорид, виявлено зниження частоти сечовипускань та ургентності порівняно з вихідним рівнем (Yokoyama T. et al., 2009). У відкритому дослідженні толтеродин знижував середню добову частоту сечовипускання і ноктурію, при цьому значно покращився середній індекс симптомів, розроблений Американською урологічною асоціацією (Kaplan S.A. et al., 2005).

Переносимість і безпечність

Антагоністи мускаринових рецепторів зазвичай добре переносяться, при цьому відмова від участі в дослідженні становить приблизно 3-10%, що незначно відрізняється від групи плацебо в більшості досліджень. У порівнянні з плацебо наступні побічні ефекти від цих лікарських засобів виникають частіше: сухість у роті (до 16% випадків), закреп (до 4%), проблеми при сечовипусканні (до 2%), ринофарингіт (до 3%), запаморочення (до 5%).

Збільшення ОЗС у пацієнтів без обструкції вихідного отвору сечового міхура є мінімальним і практично не відрізняється від плацебо (0-5 проти -3,6-0 мл). Проте при використанні фезотеродину дозою 8 мг зафіксовано більший ОЗС (+20,2 мл) порівняно з таким при прийомі плацебо (-0,6 мл) або фезотеродину дозою 4 мг (+9,6 мл) (Herschorn S. et al., 2010). Частота затримки сечовипускання у чоловіків за відсутності обструкції вихідного отвору сечового міхура була зіставною з такою в групі плацебо у дослідженнях із застосуванням толтеродину (0-1,3 проти 0-1,4%). У 5,3% пацієнтів, які отримували лікування фезотеродином дозою 8 мг, виникли симптоми, що вказують на наявність затримки сечовипускання, і їх частота була вищою порівняно з такою в групах плацебо або фезотеродину дозою 4 мг (по 0,8% у кожній групі). Ці симптоми розвинулися протягом перших 2 тиж лікування і здебільшого в осіб ≥ 66 років.

Антимускаринові препарати не рекомендується застосовувати чоловікам з обструкцією вихідного отвору сечового міхура через потенційну здатність до ослаблення сечового міхура, що може призвести до збільшення ОЗС і затримки сечі. Плацебо-контрольоване 12-тижневе дослідження з вивчення безпечності застосування цих препаратів у пацієнтів зі слабко вираженою або помірною обструкцією вихідного отвору сечового міхура (середній індекс обструкції сечового міхура в групах плацебо і толдеродину становив 43 і 49 см H2O відповідно) продемонструвало, що прийом толтеродину супроводжувався значним збільшенням ОЗС (49 проти 16 мл), однак не був асоційований зі збільшенням числа випадків гострої затримки сечі (3% в обох групах випробування) (Abrams P. et al., 2006). Уродинамічні ефекти толтеродину включають значне збільшення об’єму сечового міхура до першого скорочення детрузора, підвищення максимальної цистометричної ємності сечового міхура та зниження індексу його скоротливості. Максимальна швидкість потоку сечі залишається незмінною у пацієнтів як у групі терапії толтеродином, так і в групі плацебо. Це одиничне дослідження показало, що нетривале лікування антимускариновими препаратами при обструкції вихідного отвору сечового міхура у чоловіків є безпечним.

Практичні аспекти

Незважаючи на те що в дослідженнях вивчалася дія не всіх антимускаринових препаратів у чоловіків старших вікових груп із СНСШ і клінічними проявами гіперактивного сечового міхура, всі ці лікарські засоби, вірогідно, мають подібну ефективність і профіль небажаних явищ. Тривалі дослідження ефективності антагоністів мускаринових рецепторів у чоловіків, які страждають від СНСШ, дотепер не проводилися, тому препарати цієї групи слід призначати з обережністю. При цьому рекомендується регулярно оцінювати показники за шкалою IPSS і ОЗС.

Рекомендації

Антагоністи мускаринових рецепторів можуть бути призначені пацієнтам з помірними і тяжкими СНСШ, у яких переважають симптоми порушення накопичувальної функції(1b, В). При лікуванні чоловіків з обструкцією вихідного отвору сечового міхура рекомендується дотримуватися застережних заходів (4 С).

Інгібітори фосфодіестерази (ФДЕ) 5-го типу (з α1-адреноблокаторами або без них)

Механізм дії

Оксид азоту (NO) є важливим неадренергічним нехолінергічним нейротрансмітером в організмі людини, включеним у передачу сигналу в сечостатевому тракті. NO синтезується з амінокислоти L-аргініну NO-синтазою (NOS), що класифікується в залежності від тканини, в якій вона виявлена: нейронна, ендотеліальна та імуноклітинна (індуцибельна). Синтезований NO поширюється по клітинах і стимулює продукцію циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що регулюється гуанілілциклазою. Циклічний ГМФ може активувати протеїнкінази, іонні канали та цГМФ-ФДЕ, що зумовлює розслаблення гладком’язових клітин за рахунок зниження концентрації іонів кальцію в цитоплазмі клітини і пригнічення чутливості контрактильних білків. Ефекти цГМФ призупиняються ізоферментами ФДЕ, що каталізують гідроліз цГМФ до неактивної форми. Інгібітори ФДЕ можуть підвищувати концентрацію і подовжувати активність внутрішньоклітинного цГМФ, знижуючи таким чином тонус гладкої мускулатури детрузора, простати та уретри. Дотепер виявлено 11 типів ФДЕ. У людини переважають ФДЕ 4-го і 5-го типів у перехідній зоні передміхурової залози, а також в сечовому міхурі та уретрі. NO та ФДЕ теж можуть брати участь у циклі сечовипускання, пригнічуючи рефлекторні провідні шляхи спинного мозку і нейротрансмісію в уретрі, простаті, сечовому міхурі. Крім того, існує припущення, що інгібітори ФДЕ збільшують перфузію крові і оксигенацію нижніх сечових шляхів, проте точний механізм їхньої дії ще належить з’ясувати.

Доступні препарати

Незважаючи на те що три селективних пероральних інгібітори ФДЕ 5-го типу (силденафілу цитрат [силденафіл], тадалафіл і варденафілу гідрохлорид [варденафіл]) ліцензовані в країнах Європи для лікування еректильної дисфункції (клінічні дослідження усіх трьох препаратів проводилися за участю пацієнтів із СНСШ), лише тадалафіл 5 мг 1 раз на добу офіційно зареєстрований для купірування СНСШ у чоловіків (табл. 4). Доступні інгібітори ФДЕ 5-го типу відрізняються в основному за фармакокінетичними профілями (Wright P.J., 2006). Усі інгібітори ФДЕ 5-го типу швидко всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту, мають високий рівень зв’язування з білками плазми крові, метаболізуються здебільшого в печінці і виводяться головним чином з калом. Однак періоди їх напіввиведення значно різняться. Інгібітори ФДЕ 5-го типу приймають за необхідністю при еректильній дисфункції, у той же час тадалафіл зареєстрований також для щоденного одноразового застосування низькими дозами (5 мг), а не лише для використання за потребою.

Таблиця 4. Основні фармакокінетичні властивості та дози інгібіторів ФДЕ 5-го типу*, що призначалися пацієнтам із СНСШ у клінічних дослідженнях

Препарати	Тmax, год	T1/2, год	Рекомендована добова доза, мг
Силденафіл	1** (0,5-2)	3-5	1 x 25-100
Тадалафіл	2 (0,5-12)	17,5	1 x 2,5-20
Варденафіл	1** (0,5-2)	4-5	2 x 10

*Ліцензовані в Європі для лікування еректильної дисфункції.

**Час залежить від прийому їжі (наприклад більш повільне всмоктування препарату і збільшення T_max приблизно на 1 год після прийому жирної їжі).

Ефективність

При проведенні ретроспективного аналізу даних у пацієнтів, які страждали на еректильну дисфункцію і спочатку отримували лікування силденафілом, виявлено, що інгібітор ФДЕ 5-го типу забезпечував також статистично значуще зменшення вираженості супутніх СНСШ і підвищення індексу якості життя. Останній пов’язаний з клінічними проявами ураження сечового міхура і визначається за допомогою опитувальника IPSS (Sairam K. et al., 2002; Mulhall J.P. et al., 2006). Купірування СНСШ не залежало від нормалізації еректильної функції.

Кількома останніми роками були опубліковані результати рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень усіх трьох наявних пероральних інгібіторів ФДЕ 5-го типу з оцінки їхнього впливу на СНСШ (IPSS), параметри урофлоуметрії (Qmax) і ОЗС сечі (McVary K.T. et al., 2007; Tuncel A. et al., 2010; Gacci M. et al., 2012). Варто зазначити, що значне зменшення вираженості СНСШ спостерігалося вже після одного тижня прийому тадалафілу (Oelke M. et al., 2012). Максимальна тривалість дослідження при вивченні ефективності цього препарату становила 52 тиж (Donatucci C.F. et al., 2011). Рандомізованими плацебо-контрольованими дослідженнями доведено, що при застосуванні всіх інгібіторів ФДЕ 5-го типу значно і послідовно зменшувалася кількість балів за шкалою IPSS приблизно на 17-37%. Під час такого лікування купірувалися симптоми як накопичення, так і спорожнення. Прийом інгібіторів ФДЕ 5-го типу також значно покращував якість життя пацієнтів порівняно з групою плацебо. Показник Qmax при вільній урофлоуметрії підвищувався в залежності від дози препаратів, проте у більшості випробувань істотно не відрізнявся від такого у групі плацебо.

На відміну від даних доказової медицини (1b) у двох одноцентрових дослідженнях урофлоуметрії майже у 76% чоловіків на фоні перорального прийому 50 і 100 г силденафілу зафіксовано виражене покращення показників Qmax і середньої швидкості потоку сечі (Qave) (Qmax в середньому підвищилася на 3,7-4,3 мл/с або на 24-38%) (Guler C. et al., 2008; Guven E.O. et al., 2009). ОЗС залишався незмінним у більшості досліджень. Нещодавно проведений метааналіз за участю 3214 чоловіків із середнім періодом спостереження 12 тиж свідчив, що за рахунок монотерапії інгібітором ФДЕ 5-го типу досягається значне збільшення кількості балів за опитувальником Міжнародного індексу еректильної функції (IIEF) (+5,5) і зменшення – за шкалою IPSS (-2,8), проте в порівнянні з плацебо істотного покращення показника Qmax не спостерігалося (0,00) (Gacci M. et al., 2012).

При прийомі тадалафілу 5 мг симптоматика за шкалою IPSS зменшилася на 22-37% (за шкалою IPSS 4,7-6,6 бала проти 2,1-4,4 у групі плацебо) (Porst H. et al., 2009; Oelke M. et al., 2012). Виражене купірування СНСШ (за шкалою IPSS) відмічено вже через тиждень від початку лікування тадалафілом. В одному з останніх рандомізованих контрольованих досліджень, не включеному до вищезгаданого метааналізу, вперше зафіксовано статистично значуще підвищення показника Qmax (+2,4 мл/с) при застосуванні тадалафілу порівняно з плацебо (Oelke M. et al., 2012). Тадалафіл не чинить істотного впливу на ОЗС.

Лише у п’яти рандомізованих контрольованих дослідженнях (два з тадалафілом 20 мг, два з силденафілом 25 мг і одне з варденафілом 20 мг) оцінювали ефективність комбінації α-адреноблокаторів та інгібіторів ФДЕ 5-го типу (Kaplan S.A. et al., 2007; Bechara A. et al., 2008; Liquori G. et al., 2009; Tuncel A. et al., 2010; Gacci M. et al., 2012). Вони були проведені на невеликій вибірці хворих і з обмеженим періодом спостереження (протягом 6-12 тиж). Метааналіз вищезазначених досліджень показав, що призначення α-адреноблокаторів разом з інгібіторами ФДЕ 5-го типу значно покращувало показник Qmax (+1,5 мл/с) та кількість балів за шкалою ІPSS (-1,8) і опитувальником IIEF (+3,6) порівняно з монотерапією α-адреноблокаторами (Gacci M. et al., 2012). Внаслідок того, що лише тадалафіл5 мг ліцензований до використання у цієї категорії пацієнтів, даних щодо призначення інгібіторів ФДЕ 5-го типу з іншими препаратами для лікування СНСШ сьогодні недостатньо.

Переносимість і безпечність

Інгібітори ФДЕ 5-го типу зазвичай можуть викликати головний біль, гіперемію, запаморочення, диспепсію, закладеність носа, міалгію, гіпотензію, синкопальний стан, шум у вухах, кон’юнктивіт, порушення зору (розмитість, спотворення передачі кольору). Тадалафіл – єдиний інгібітор ФДЕ 5-го типу, ліцензований для лікування СНСШ у чоловіків, – викликає найбільш часто (поширеність 2-3%) головний біль, біль у спині, запаморочення та диспепсію (Oelke M. et al., 2012). Вірогідність розвитку пріапізму або гострої затримки сечі вважається мінімальною.

Інгібітори ФДЕ 5-го типу протипоказані пацієнтам, які отримують нітрати, активатор калієвих каналів нікорандил через додаткову вазодилатацію, яка може викликати зниження артеріального тиску, міокардіальну ішемію у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярні інсульти (Wright P.J., 2006). Крім того, інгібітори ФДЕ 5-го типу не можна призначати хворим у таких ситуаціях, як:

• прийом α1-адреноблокаторів доксазозину або теразозину;
• нестабільна стенокардія;
• нещодавно перенесений інфаркт міокарда (за попередні 3 міс) або інсульт (за попередні 6 міс);
• міокардіальна недостатність (з функціональним класом за класифікацією NYHA > 2);
• гіпотензія;
• погано контрольований артеріальний тиск;
• тяжкі порушення функцій печінки або нирок;
• наявна або перенесена в минулому після прийому інгібіторів ФДЕ 5-го типу неартеріїтна передня ішемічна нейропатія зорового нерва з раптовою втратою зорового сприйняття.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні інгібіторів ФДЕ 5-го типу одночасно з іншими препаратами, які метаболізуються через той самий шлях печінкової елімінації (цитохром CYP3A4), що пов’язано з підвищенням сироваткової концентрації інгібітора ФДЕ 5-го типу.

Практичні аспекти

На сьогоднішній день тільки тадалафіл 5 мг один раз на день офіційно ліцензовано для лікування СНСШ у пацієнтів з/без еректильної дисфункції. Таким чином, лише цей препарат слід застосовувати для купірування СНСШ у чоловіків. У метааналізі було встановлено, що у більш молодих осіб з низьким індексом маси тіла і більш тяжкими СНСШ лікування інгібіторами ФДЕ 5-го типу є максимально ефективним (Gacci M. et al., 2012).

Тривале використання тадалафілу в терапії хворих із СНСШ обмежується одним дослідженням, тому судити про його ефективність і переносимість більше одного року не видається можливим. У даний час недостатньо інформації щодо зменшення розмірів простати та уповільнення темпів прогресування захворювання, а також щодо комбінації інгібіторів ФДЕ 5-го типу з іншими препаратами для лікування СНСШ.

Рекомендації

Інгібітори ФДЕ 5-го типу зменшують помірні і тяжкі (як накопичення, так і спорожнення) СНСШ у чоловіків з/без еректильної дисфункції. У той же час лише тадалафіл (5 мг один раз на день) ліцензовано у країнах Європи для лікування СНСШ у чоловіків (1a, A).

Рослинні екстракти – фітотерапія

Механізм дії

Фітотерапія полягає в терапевтичному застосуванні екстрактів рослин. Існують протиріччя щодо того, які саме компоненти екстрактів зменшують вираженість СНСШ у чоловіків. Вважається, що найважливішими сполуками є фітостероли, β-ситостерол, жирні кислоти і лектини. Дослідження in vitro показали, що екстракти рослин:

• мають протизапальний, антиандрогенний і естрогенний ефект;
• знижують рівень глобуліну, що зв’язує статеві гормони;
• пригнічують ароматазу, ліпооксигеназу, фактор росту, що стимулює проліферацію клітин простати, α-адренорецептори, 5α-редуктазу, мускаринові холінорецептори, дигідропіридинові і ванілоїдні рецептори;
• покращують функцію детрузора;
• нейтралізують вільні радикали.

Однак більшість властивостей, виявлених при дослідженнях in vitro, не підтвердились in vivo, і точні механізми дії рослинних екстрактів залишаються не з’ясованими.

Доступні препарати

Лікарські засоби рослинного походження виготовляють з коренів, насіння, квіткового пилку, кори або плодів однієї рослини (монопрепарати). Крім того, створюють комбінацію екстрактів двох або більше рослин (комбіновані препарати), для приготування яких використовують велику кількість рослин. Найбільш часто застосовують такі рослини:

• Cucurbita pepo (насіння гарбуза звичайного);
• Hypoxis rooperi (південно-африканська рослина);
• Pygeum africanum (кора африканського сливового дерева);
• Secale cereale (житній пилок);
• Serenoa repens (синонім Sabal serrulata; плоди американської карликової пальми, пальми сереноа);
• Urtica dioica (корінь кропиви дводомної).

Виробники фітопрепаратів використовують різні техніки видобування екстракту, поставляють на ринок активні інгредієнти з різними якісними і кількісними характеристиками або поєднують два чи більше рослинних компонентів в одному препараті. Саме тому екстракти однієї і тієї ж рослини, вироблені різними компаніями, не завжди мають однакову біологічну і клінічну ефективність. У такому разі не можна розраховувати на те, що ефективність одного і того ж препарату, виготовленого різними виробниками, виявиться однаковою (Habib F.K. et al., 2004). Ще складнішим є те, що навіть дві різні партії препарату, виготовлені одним виробником, можуть містити різні концентрації активних інгредієнтів і мати різні біологічні ефекти (Scaglione F. et al., 2008). Таким чином, фармакокінетичні профілі можуть значно відрізнятися у різних рослинних екстрактів.

Ефективність

У цілому практично жоден з фітотерапевтичних препаратів не був ефективним щодо істотного зменшення розмірів передміхурової залози, в жодному з досліджень не підтверджено зменшення обструкції вихідного отвору сечового міхура й уповільнення темпів прогресування захворювання.

Переносимість і безпечність

Побічні ефекти фітотерапії зазвичай слабко виражені і за ступенем тяжкості та частотою виникнення зіставні з плацебо. Відмічені сильно виражені побічні ефекти не були пов’язані з препаратами, які застосовувалися під час дослідження. Найбільш часто пацієнти висловлювали скарги з боку шлунково-кишкового тракту. У 0,5% чоловіків при використанні препаратів на основі екстракту Hypoxis rooperi розвивалась еректильна дисфункція. Відсоток відмови від участі в дослідженні виявився практично однаковим у групах плацебо та фітотерапії.

Практичні аспекти

Фітотерапевтичні препарати – гетерогенна група рослинних екстрактів, що призначаються для терапії ДГПЗ/СНСШ. Фітотерапія залишається проблематичною для застосування через різницю в концентраціях активних інгредієнтів при виробництві одного і того ж фітотерапевтичного препарату різними виробниками. У зв’язку з цим метааналізи екстрактів однієї і тієї ж рослини не є виправданими, і їх результати слід інтерпретувати з обережністю.

Рекомендації

Комітетом з клінічних настанов не розроблено жодних конкретних рекомендацій щодо призначення фітотерапії чоловікам із СНСШ через неоднорідність продуктів, відсутність доказової бази, а також через суттєві методологічні проблеми, пов’язані з опублікованими дослідженнями і метааналізами.

Аналог вазопресину – десмопресин

Механізм дії

Антидіуретичний гормон аргінін-вазопресин (AVP) відіграє ключову роль у водному гомеостазі організму і контролі вироблення сечі шляхом зв’язування з V2-рецептором у збиральних ниркових трубочках. AVP підвищує реабсорбцію води та осмолярність сечі, зменшує виведення води і загальний об’єм сечі. AVP може застосовуватися з лікувальною метою для регулювання кількості екскретованої сечі, проте поряд з цим він має судинозвужувальний/гіпертензивний ефект, зумовлений впливом V1-рецептора. Крім того, у даного гормона є дуже коротким період напіввиведення, що робить його непридатним для лікування ноктурії/нічної поліурії.

Доступні препарати

Десмопресин – синтетичний аналог AVP, що має високу структурну подібність з V2-рецептором та антидіуретичні властивості. При цьому він не має значущої афінності з V1-рецептором і не чинить гіпертензивого ефекту. Даний препарат випускається у вигляді внутрішньовенного розчину, назального спрею, таблеток. Десмопресин, що застосовується назально або перорально, швидко всмоктується, і згодом 55% препарату виводиться нирками без змін. Його використовують протягом останніх 30 років у лікуванні нецукрового діабету та первинного нічного енурезу. Нещодавно препарат був схвалений у більшості країн Європи для лікування ноктурії, викликаної нічною поліурією, у дорослих чоловіків і жінок (табл. 5). При застосуванні перед сном десмопресин зменшує виділення сечі в нічний час, завдяки чому позив до сечовипускання відкладається, а кількість нічних сечовипускань зменшується. Клінічна ефективність відносно зменшення об’єму сечі та підвищення її осмолярності зберігається приблизно протягом 8-12 год.

Таблиця 5. Основні фармакокінетичні властивості і стандартні дози антидіуретиків*

Препарати	Тmax, год	T1/2, год	Рекомендована добова доза, мг
Десмопресин у таблетках	1,0-2,0	3,0	1 x 0,1-0,4 мг
Десмопресин ліофілізат оральний (MELT)	0,5-2,0	2,8	1 x 60-240 мкг сублінгвально
Десмопресин у вигляді назального спрею	1,0	0,4-4,0	1 x 10-40 мкг назально

*Ліцензовані в країнах Європи для лікування ноктурії, що виникла на фоні нічної поліурії.

Ефективність

У більшості клінічних випробувань десмопресин застосовували у формі перорального препарату. У дослідженні з визначення дози встановлено, що об’єм сечі в нічний час або нічний діурез значніше зменшувався при прийомі десмопресину per os дозою 0,2 мг в порівнянні з дозуванням 0,1 мг. Окрім того, в цьому дослідженні було продемонстровано, що прийнятий перед сном препарат дозою 0,4 мг не чинив додаткового впливу на нічний діурез порівняно з дозою 0,2 мг (Asplund R. et al., 1998). У пілотних клінічних дослідженнях дозу препарату титрували від 0,1 до 0,4 мг в залежності від індивідуальної клінічної відповіді пацієнта.

Прийом десмопресину супроводжувався значним зниженням діурезу (приблизно на 0,6-0,8 мл/хв [-40%]), зменшенням кількості нічних сечовипускань (приблизно на 0,8-1,3 [-40%]), причому час до наступного нічного сечовипускання збільшувався приблизно на 1,6-2,1 год. Крім того, десмопресин сприяв значному зменшенню об’єму нічної сечі, а також кількості екскретованої в нічний час сечі у відсотковому відношенні (Mattiasson A. et al., 2002; Lose G. et al., 2004).

Метааналіз наявних рандомізованих контрольованих досліджень показав, що при прийомі десмопресину у пацієнтів значно зменшувалась загальна кількість нічних сечовипускань і значно збільшувалась тривалість безтурботного сну в порівнянні з плацебо. Однак ці дослідження були проведені у вкрай різнорідного населення з різними дозуваннями препарату (Cornu J.N. et al., 2012).

Клінічна ефективність десмопресину більш яскраво проявлялася у пацієнтів із сильно вираженою нічною поліурією і нормальною вихідною ємністю сечового міхура. Під час лікування десмопресином добовий діурез не зазнав змін (Asplund R. et al., 1999). Клінічна ефективність залишалася стабільною протягом 10-12 міс спостереження і по завершенні дослідження поверталася до вихідного показника (Lose G. et al., 2004). Завдяки застосуванню десмопресину збільшилася частка пацієнтів, що відчували себе бадьорими і відпочилими після сну (відношення шансів [ВШ] 2,71) (Van Kerrebroeck P. et al., 2007).

Переносимість

Загальне число несприятливих явищ, пов’язаних із застосуванням десмопресину, було більшим, ніж у групі плацебо, але зазвичай вони були невираженими. Найбільш частими побічними ефектами, що зустрічалися під час короткочасних (до 3 тиж) і тривалих(12 міс) досліджень, були головний біль, нудота, діарея, біль у ділянці живота, запаморочення, сухість у роті, гіпонатріємія (вміст натрію в сироватці крові < 130 ммоль/л). Ці явища можна було порівняти зі встановленим профілем безпечності десмопресину при лікуванні поліурії, що виникла з інших причин. В одному з досліджень при тривалому лікуванні описано розвиток периферійного набряку (2% випадків) та гіпертензії (5%)(Lose G. et al., 2004).

Гіпонатріємія спостерігається в основному у пацієнтів віком ≥ 65 років, причому у чоловіків вона зустрічається рідше, ніж у жінок того ж віку (Hvistendahl G.M. et al., 2005). Гіпонатріємія всіх ступенів, яка не обов’язково супроводжується клінічними проявами, має місце приблизно у 5,0-7,6% пацієнтів майже відразу після початку лікування (Weatherall M., 2004; Rembratt A. et al., 2006). Ризик розвитку гіпонатріємії значно підвищується з віком (ВШ 1,16 на рік життя), при початково зниженій концентрації натрію в сироватці крові (ВШ 0,76) і збільшеному вихідному добовому об’ємі сечі на 1 кг маси тіла (ВШ 1,09) (Rembratt A. et al., 2006). Ризик виникнення гіпонатріємії в осіб віком < 65 років виявився нижчим за 1%, в той час як у літніх пацієнтів він підвищується до 8% при початково нормальному рівні натрію і до 75% – при його низькій концентрації. У нещодавно опублікованому субаналізі дослідження встановлено, що застосування десмопресину дозою 50-100 мкг (melt) є безпечним у чоловіків (Juul K.V. et al., 2011).

У зв’язку з цим лікування осіб чоловічої статі віком ≥ 65 років не слід починати, не визначивши концентрацію натрію в сироватці крові. На початку терапії або при зміні дозування препаратів у літніх чоловіків з нормальними показниками натрію в сироватці крові необхідно виміряти рівень Na+ на 3-й і 7-й день лікування, а також через 1 міс. Якщо концентрація натрію залишається нормальною і лікар не має наміру змінювати дозування, то згодом рівень Na+ необхідно вимірювати кожні 3-6 міс (Bae J.H. et al., 2007). Крім того, пацієнтів слід поінформувати про продромальні симптоми гіпонатріємії (головний біль, нудота, безсоння).

Практичні аспекти

Десмопресин показано приймати 1 раз на добу перед сном. Оскільки оптимальна доза для різних пацієнтів варіює, лікування десмопресином потрібно починати з низької дози (0,1 мг/доб) з поступовим її підвищенням щотижня до досягнення максимальної ефективності. Максимальна рекомендована добова доза становить 0,4 мг/доб. Слід виключити вживання рідини мінімум за 1 год до прийому десмопресину і протягом 8 год після нього. Рівень натрію в сироватці крові необхідно вимірювати на 3-й і 7-й день від початку терапії, а також регулярно щомісяця потому. Чоловікам віком ≥ 65 років не варто приймати десмопресин, якщо рівень натрію в сироватці крові у них нижче нормального.

Рекомендації

Аналог вазопресину можна використовувати для лікування ноктурії, викликаної нічною поліурією (1b, A).

Комбінована терапія В начало статьи

Альфа1-адреноблокатори + інгібітори 5α-редуктази

Механізм дії

Комбінована терапія α1-адреноблокаторами та інгібіторами 5α-редуктази має на меті об’єднання різних властивостей цих двох класів препаратів, що дає змогу забезпечити їхню синергічну дію для купірування симптомів та профілактики прогресування захворювання.

Доступні препарати

При комбінованій терапії застосовують α1-адреноблокатори (альфузозин, доксазозин, тамсулозин) у поєднанні з інгібіторами 5α-редуктази (дутастерид, фінастерид). Альфа1-адреноблокатори починають проявляти клінічну дію протягом декількох годин або днів, у той час як у інгібіторів 5α-редуктази значуща клінічна ефективність розвивається протягом кількох місяців. Із усіх можливих комбінацій препаратів у даний час в клінічних дослідженнях вивчалися фінастерид + альфузозин/доксасозин/теразозин і дутастерид + тамсулозин. Обидва компоненти показали кращі результати серед препаратів цього класу щодо ефективності та побічних явищ. Відмінностей у фармакокінетичних і фармакодинамічних характеристиках комбінованого застосування обох груп препаратів порівняно з монотерапією ними не відмічено.

Ефективність

Ефективність комбінованої терапії вивчалась в декількох дослідженнях. Не так давно стали відомі результати чотирирічного дослідження Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS), а також дво- і чотирирічних досліджень Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT) (McConnell J.D. et al., 2003; Roehrborn C.G. et al., 2008, 2010). В останнє дослідження були включені літні чоловіки з більшим об’ємом простати і більш високими концентраціями ПСА, а отже, з вищим ризиком прогресування захворювання. На відміну від попередніх досліджень з періодом спостереження 6-12 міс довгострокові результати показали, що комбіноване лікування перевершує монотерапію відносно зменшення симптомів і покращення Qmax, а також є більш ефективним, ніж застосування α-адреноблокатора щодо зниження ризику гострої затримки сечі та зменшення необхідності в хірургічному втручанні.

Результати дослідження CombAT продемонстрували, що комбіноване лікування перевершує монотерапію в поліпшенні симптомів і Qmax, починаючи з 9-го місяця, а також терапіюα1-адреноблокатором у зниженні ризику гострої затримки сечі і зменшенні необхідності в хірургічному втручанні з 8-го місяця (Roehrborn C.G. et al., 2010).

Припинення прийому α1-адреноблокатора після 6-9 міс комбінованої терапії вивчалось у рандомізованому контрольованому і відкритому мультицентровому дослідженнях (Barkin J. et al., 2003; Nickel J.C. et al., 2008). У першому дослідженні оцінювали комбінацію тамсулозину з дутастеридом і вплив відміни тамсулозину після 6 міс лікування (Barkin J. et al., 2003). Після припинення прийому α1-адреноблокатора майже три чверті пацієнтів не відзначили погіршення симптомів. Однак хворим з початково тяжкими СНСШ (IPSS > 20) може бути корисною більш тривала комбінована терапія.

В обох дослідженнях MTOPS і CombAT було встановлено, що комбінована терапія є більш ефективною за монотерапію в запобіганні загальному клінічному прогресуванню, яке визначалось за збільшенням кількості балів за шкалою IPSS не менше 4, гострою затримкою сечі, інфекціями сечовивідних шляхів, нетриманням сечі або підвищенням рівня сироваткового креатиніну > 50% порівняно з вихідними значеннями.

Дослідження MTOPS виявило, що ризик довгострокового клінічного прогресування(в основному за рахунок збільшення кількості балів за шкалою IPSS) знижувався на 66% при комбінованій терапії (порівняно з плацебо) і більшою мірою, ніж монотерапія фінастеридом або доксазозином (34 і 39% відповідно) (McConnell J.D. et al., 2003). Крім того, фінастерид окремо або в комбінації (але не доксазозин) значно знижував ризик гострої затримки сечі і зменшував необхідність в операції з приводу ДГПЗ протягом чотирьох років дослідження. В дослідженні CombAT на фоні комбінованої терапії знижувалися відносні ризики гострої затримки сечі на 67,8%, виконання хірургічного втручання при ДГПЗ на 70,6% і погіршення симптомів на 41,3% порівняно з тамсулозином після чотирьох років (Roehrborn C.G. et al., 2010).

Переносимість і безпечність

Побічні ефекти виникали достовірно частіше на фоні комбінованого лікування цими групами препаратів, ніж під час монотерапії. Несприятливі ефекти, що з’являлися під час комбінованої терапії, були типовими для α1-адреноблокаторів та інгібіторів 5α-редуктази.

Практичні аспекти

У порівнянні з монотерапією α1-адреноблокаторами або інгібіторами 5α-редуктази комбінована терапія більш ефективно зменшує СНСШ, підвищує показник Qmax і запобігає прогресуванню захворювання. Однак комбінована терапія супроводжується і більшим числом побічних ефектів. Тому вона рекомендована насамперед чоловікам з помірними і тяжкими СНСШ, а також з ризиком прогресування захворювання (збільшений об’єм передміхурової залози, підвищена концентрація ПСА, літній вік та ін.). Комбіновану терапію слід призначати лише тривалим курсом (> 12 міс). Даний факт необхідно обговорити з пацієнтом до початку лікування. У чоловіків з помірно вираженими СНСШ можна розглянути припинення терапії α1-адреноблокаторами через 6 міс.

Рекомендації

Комбіноване лікування α1-адреноблокаторами у поєднанні з інгібіторами 5α-редуктази необхідно призначати чоловікам з надокучливими помірними чи тяжкими СНСШ, збільшеною простатою, зниженим показником Qmax (категорія пацієнтів, у яких захворювання вірогідно прогресуватиме) (1b, A).

Альфа1-адреноблокатори + антагоністи мускаринових рецепторів

Механізм дії

Комбінована терапія α1-адреноблокатором у поєднанні з антагоністом мускаринових рецепторів спрямована на блокування α1-адренорецеторів та мускаринових холінорецепторів (M2 і M3) в нижніх сечових шляхах, при цьому проявляється дія обох класів препаратів для досягнення синергічного ефекту.

Доступні препарати

Для комбінованої терапії використовують α1-адреноблокатор (альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) у поєднанні з антагоністом мускаринових рецепторів (дарифенацин, фезотеродин, оксибутинін, пропіверин, соліфенацин, толтеродин, троспію хлорид). Проте сьогодні ще не всі можливі комбінації препаратів цих груп вивчено у клінічних дослідженнях. Відмінностей у фармакокінетичних і фармакодинамічних характеристиках комбінованого застосування обох груп препаратів у порівнянні з монотерапією ними не описано.

Переносимість і безпечність

При комбінованій терапії α1-адреноблокаторами та антагоністами мускаринових рецепторів виникають несприятливі явища, характерні для кожної з груп препаратів. Найбільш частим побічним ефектом у всіх дослідженнях була ксеростомія. Деякі побічні ефекти (наприклад порушення еякуляції) мали більш високу розповсюдженість, проте їх не можна пояснити просто сумуванням показників частоти несприятливих явищ кожного з препаратів.

У більшості досліджень на фоні комбінованого лікування виявлено збільшення ОЗС (однак клінічно не значуще), при цьому ризик гострої затримки сечі був низьким (Kaplan S.A. et al., 2011; Athanasopoulos A. et al., 2011). Залишається не з’ясованим, в яких випадках при комбінованій терапії чоловіки піддаються ризику збільшення ОЗС і розвитку затримки сечі.

У нещодавньому рандомізованому контрольованому дослідженні вивчали вплив на показники максимального тиску детрузора і Qmax комбінації соліфенацину (6 і 9 мг) і тамсулозину в чоловіків із СНСШ та обструкцією вихідного отвору сечового міхура порівняно з плацебо (Kaplan S.A. et al., 2013). Наприкінці лікування комбінована терапія не поступалася за ефективністю плацебо за первинними уродинамічними показниками; Qmax була підвищена в порівнянні з групою плацебо.

Практичні аспекти

Дією груп препаратів, очевидно, пояснюється підвищена ефективність та якість життя пацієнтів, які отримували лікування α1-адреноблокаторами та антагоністами мускаринових рецепторів. У дослідженнях кінцевою точкою були симптоми накопичення. Дослідження були короткочасними і включали лише чоловіків з початково малим ОЗС. Тому вимірювання ОЗС рекомендовано під час комбінованого лікування з метою визначення його збільшення та ризику затримки сечі.

Рекомендації

Комбіноване лікування α1-адреноблокаторами та антагоністами мускаринових рецепторів можна призначати пацієнтам з надокучливими помірними і сильно вираженими СНСШ за неефективності купірування симптомів накопичення за допомогою монотерапії препаратами цих груп (1b, B). Комбіноване лікування необхідно проводити з обережністю особам з підозрою на обструкцію вихідного отвору сечового міхура (2b, B).

Хірургічне лікування В начало статьи

ТУРП і трансуретральна інцизія передміхурової залози (ТУІП)

Практичні аспекти

ТУРП і ТУІП є методами, ефективними при первинному лікуванні чоловіків з помірними і тяжкими СНСШ на фоні збільшення передміхурової залози доброякісного генезу. Вибір між ТУРП і ТУІП повинен в першу чергу грунтуватися на показнику об’єму простати. При її розмірах < 30 мл більш оптимальною є ТУІП, а при об’ємі 30-80 мл – ТУРП. Інфекції сечовивідних шляхів слід пролікувати до проведення ТУРП або ТУІП (Bootsma A. et al., 2008). Відомо, що частота ускладнень у результаті операції є вищою при більших розмірах простати (Reich O. et al., 2008). Верхня межа об’єму залози, яка підлягає видаленню, прийнята за 80 мл (показник залежить від досвіду хірурга).

Біполярна ТУРП є прийнятною альтернативою монополярній ТУРП у пацієнтів з помірними і тяжкими СНСШ в результаті доброякісного збільшення передміхурової залози. Цей метод має таку ж ефективність, що і монополярна ТУРП, проте на відміну від останньої він характеризується більш низьким рівнем периопераційної захворюваності (Mamoulakis C. et al., 2009). Тривалість післяопераційного ефекту біполярної ТУРП оцінювалася в ряді рандомізованих контрольованих досліджень з періодом спостереження > 12 міс. Протягом часу до 5 років безпечність та ефективність біполярної ТУРП зіставна з такою при виконанні монополярної ТУРП. При виборі біполярної ТУРП слід враховувати такі фактори, як наявність відповідного обладнання для проведення операції, досвід хірурга і побажання пацієнта.

Рекомендації

Монополярна ТУРП на сьогоднішній день є стандартом лікування чоловіків зі збільшеною передміхуровою залозою (30-80 мл) і надокучливими помірними і тяжкими СНСШ у результаті доброякісної простатичної обструкції. Після виконання монополярної ТУРП частота досягнення суб’єктивного та об’єктивного покращання стану хворих є вищою, ніж при медикаментозній терапії або малоінвазивному оперативному лікуванні (1a, А). Разом із тим кількість ускладнень після монополярної ТУРП є більшою порівняно з медикаментозною терапією та іншими мінімально інвазивними маніпуляціями (1a, А). Найближчі і більш віддалені результати біполярної ТУРП зіставні з такими при монополярній ТУРП (1a, А). Біполярна ТУРП має кращий профіль периопераційної безпечності в порівнянні з монополярною ТУРП (1а, А). ТУІП є методом вибору при оперативному лікуванні пацієнтів з об’ємом простати < 30 мл (за відсутності середньої частки) та надокучливими помірними і тяжкими СНСШ на фоні доброякісної простатичної обструкції (1a, А).

Відкрита простатектомія

Практичні аспекти

Відкрита простатектомія є найбільш інвазивним і в той же час найбільш ефективним методом лікування СНСШ/ДГПЗ, при цьому супроводжується тривалим стійким ефектом. Аналогічні показники досягаються лише при енуклеації передміхурової залози гольмієвим лазером, при якій спостерігається більш низький ризик розвитку ускладнень (Naspro R. et al., 2006; Kuntz R.M. et al., 2008). За відсутності ендоскопічної урологічної техніки та гольмієвого лазера відкрита простатектомія є методом вибору хірургічного лікування пацієнтів з об’ємом простати > 80 мл, у яких наявні абсолютні показання до проведення операції та помірні чи тяжкі СНСШ на фоні доброякісного збільшення передміхурової залози, резистентні до медикаментозної терапії.

Рекомендації

Відкрита простатектомія та енуклеація гольмієвим лазером є методами першого вибору при хірургічному лікуванні пацієнтів з об’ємом простати > 80 мл і надокучливими помірними чи тяжкими СНСШ на фоні ДГПЗ, що потребують оперативного втручання (1b, А). Відкрита простатектомія є найбільш інвазивним хірургічним методом, що характеризується високим рівнем ускладнень (1b, А).

Трансуретральна мікрохвильова терапія (ТУМТ)

Практичні аспекти

Ендоскопічне обстеження перед виконанням ТУМП є надзвичайно важливим, оскільки дає можливість виявити наявність середньої частки передміхурової залози і недостатню довжину простатичної частини уретри. Завдяки низькому ризику пери- та постопераційної захворюваності та відсутності необхідності в анестезії ТУМТ є амбулаторною процедурою. Вона оптимально підходить для лікування літніх пацієнтів із супутніми захворюваннями, осіб з високим ризиком ускладнень, пов’язаних із знеболенням, та іншими протипоказаннями до інвазивного лікування (D’Ancona F.C. et al., 1999). Незалежними початковими факторами несприятливого прогнозу є невеликий об’єм простати, обструкція вихідного отвору сечового міхура від легкого до помірного ступеня тяжкості, а також використання низькоенергетичного режиму ТУМТ. Проте слід пам’ятати про те, що результати лікування з використанням різних приладів можуть характеризуватися різними прогностичними факторами.

Рекомендації

ТУМТ дає змогу досягти зменшення симптоматики захворювання, аналогічного ТУРП, однак у першому випадку виявлено нижчий ризик ускладнень і менш виражене покращення уродинаміки (1a, А). ТУРП характеризується більш стійким ефектом і меншою потребою в призначенні повторного лікування порівняно з ТУМТ (1a, А).

Трансуретральна голкова абляція простати (TUNA)

Практичні аспекти

TUNA протипоказана пацієнтам з об’ємом простати > 75 мл або ізольованою обструкцією шийки сечового міхура. Оскільки TUNA не є методом, що має виражену лікувальну дію при ураженнях середньої частки передміхурової залози, невідомо, наскільки покращиться стан пацієнтів зі збільшеною середньою часткою після проведення цієї маніпуляції. У науковій літературі містяться одиничні дані стосовно результатів лікування пацієнтів за допомогою TUNA на фоні прийому аспірину й антикоагулянтів. TUNA є одноденним оперативним втручанням і характеризується більш низькою частотою побічних ефектів (кровотеча, еректильна дисфункція, нетримання сечі) ніж ТУРП. Однак існує певне занепокоєння з приводу стійкості ефектів, досягнутих після TUNA.

Рекомендації

При проведенні TUNA досягається зменшення симптомів, зіставне з ТУРП, при цьому TUNA пов’язана з меншою кількістю ускладнень та менш вираженим покращенням уродинаміки (1a, А). Стійкість ефектів є більшою у ТУРП при нижчій ймовірності повторного лікування порівняно з TUNA (1a, А) (табл. 6).

Таблиця 6. Порівняльні узагальнені дані щодо ефективності TUNA і ТУРП (1b)

Показник*, період спостереження	TUNA	ТУРП	TUNA порівняно з ТУРП (95% ДІ)
Симптоми (IPSS) 3 міс 1 рік 3 роки	-12 (56) -12 (55) -10 (45)	-14 (62) -15,5 (70) -15 (67)	-2 (від -0,9 до 3,1) 3,4 (від 2,1 до 5,2)** 4,8 (від 4,2 до 5,4)**
Якість життя 3 міс 1 рік 3 роки	-4,5 (54) -4 (50) -4,2 (50)	-3,7 (48) -4,3 (56) 5,2 (67)	-0,8 (від -1,3 до 0,5) 0,63 (від 0,1 до 1,2)** 1 (від 0,2 до 1,9)**
Qmax, мл/с 3 міс 1 рік 3 роки	4,7 (54) 6,5 (76) 5,6 (66)	11,5 (150) 12,2 (160) 10,8 (141)	-5,8 (від -6,3 до -5,4)** -5,9 (від -7,7 до -4,1)** -5,3 (від -6,8 до -3,9)**
ОЗС, мл: 1 рік	-20 (22)	-42 (41)	22 (від -18 до 27)**

*Представлено середні дані (в дужках – покращення у відсотках)

**Ефективність ТУРП є значно вищою, ніж TUNA.

ДІ – довірчий інтервал

Лазерні методи лікування захворювань передміхурової залози В начало статьи

Енуклеація та резекція простати гольмієвим лазером

Практичні аспекти

Операції з гольмієвим лазером є хірургічними процедурами, проведення яких вимагає досвіду і відповідних ендоскопічних навичок. Досвід хірурга – це найважливіший чинник, що впливає на загальний ризик виникнення ускладнень.

Вапоризація передміхурової залози за допомогою зеленого лазера з довжиною хвилі 532 нм

Практичні аспекти

Еволюція застосування зеленого лазера починалася з його розробки потужністю від 80 до 120 Вт, потім – до 180 Вт, що привело до широкого застосування кожного з видів даного методу лазерної терапії. Довгострокові дослідження щодо вивчення ефективності лікування за допомогою зеленого лазера потужністю 120 і 180 Вт ще не завершено.

Вапоризація простати за допомогою діодного лазера

Практичні аспекти

Використання діодних лазерів сприяє негайному суб’єктивному та об’єктивному покращенню СНСШ внаслідок доброякісної простатичної обструкції і є безпечною маніпуляцією за рахунок гемостатичних властивостей. На основі результатів короткочасних спостережень, за відсутності рандомізованих контрольованих досліджень, в яких би проводилось порівняння з ТУРП або відкритою простатектомією, а також за наявності спірних даних щодо частоти повторної терапії діодні лазери не можна рекомендувати як стандартний варіант лікування доброякісної простатичної обструкції.

Тулієвий лазер на ітрієво-алюмінієвому гранаті

Практичні аспекти

Обмежене число рандомізованих контрольованих досліджень із застосування тулієвого лазера в хірургічному лікуванні доброякісної простатичної обструкції та короткий період спостереження (до 18 міс) не дають можливості зробити остаточні висновки щодо довготривалої ефективності простатектомії тулієвим лазером.

Рекомендації

• Енуклеація простати гольмієвим лазером і вапоризація її тканин лазером з довжиною хвилі 532 нм є альтернативою ТУРП у пацієнтів з помірними і тяжкими СНСШ на фоні доброякісної простатичної обструкції. Дані методи лікування сприяють негайному суб’єктивному та об’єктивному покращенню симптоматики, зіставному з ТУРП (1а, A).
• Показник виникнення ускладнень у середньостроковий проміжок часу при вапоризації тканин простати за допомогою лазера з довжиною хвилі 532 нм є зіставним з таким у ТУРП (1b, A).
• Показник розвитку віддалених ускладнень при енуклеації простати гольмієвим лазером є рівнозначним такому у ТУРП/відкритої простатектомії (1b, A).
• Операції за допомогою діодного лазера приводять до короткочасного об’єктивного та суб’єктивного покращення симптоматики (3, C).
• Вапорезекція простати за допомогою тулієвого лазера є альтернативою ТУРП у пацієнтів з невеликими і середніми розмірами залози (1b, А).
• Вапоенуклеація простати за допомогою тулієвого лазера сприяє короткочасному об’єктивному та суб’єктивному покращенню симптоматики (3, C).
• З урахуванням інтраопераційної безпечності і гемостатичних властивостей діодний і тулієвий лазери є безпечними (3, C).
• З урахуванням інтраопераційної безпечності вапоризація тканин простати за допомогою лазера з довжиною хвилі 532 нм – більш безпечний метод лікування, ніж ТУРП (1b, A).
• Вапоризація за допомогою лазера з довжиною хвилі 532 нм може бути використана при лікуванні пацієнтів, які приймають антикоагулянти, або у хворих з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень (3, B).

Простатичні стенти

Практичні аспекти

Встановлення простатичних стентів часто призводить до виникнення побічних ефектів і характеризується високим показником міграції стента. Тому їх застосування при лікуванні помірних і тяжких СНСШ на фоні доброякісної простатичної обструкції відіграє обмежену роль. Використання простатичних стентів є альтернативою трансуретральній катетеризації в осіб із затримкою (рецидивуючою) сечі та тих, які належать до групи високого ризику при проведенні оперативного втручання. Тимчасові стенти можуть забезпечити короткочасне послаблення СНСШ при ДГПЗ у пацієнтів, які тимчасово непридатні для хірургічного втручання, або після мінімально інвазивної операції.

Рекомендації

Установка простатичного стента є альтернативою катетеризації у хворих, які мають протипоказання до оперативного втручання (3, C).

Новітні оперативні методи лікування В начало статьи

Інтрапростатичні ін’єкції етанолу

Практичні аспекти

Інтрапростатичні ін’єкції етанолу – мінімально інвазивний метод лікування чоловіків з помірними і тяжкими СНСШ при доброякісній простатичній обструкції. Проте механізм дії, критерії відбору пацієнтів та особливості введення етанолу (об’єм і кількість ділянок ін’єкцій) натепер недостатньо вивчені. У деяких випадках можливий розвиток серйозних побічних ефектів, при цьому інформація про віддалені результати лікування практично відсутня. Таким чином, інтрапростатичні ін’єкції етанолу залишаються експериментальним методом лікування, що використовується виключно в рамках клінічних досліджень. Адекватну оцінку ефективності та доцільності інтрапростатичних ін’єкцій етанолу можна отримати тільки після проведення рандомізованих контрольованих досліджень з тривалим періодом спостереження, спрямованих на порівняння даного методу лікування з ТУРП, іншими мінімально інвазивними операціями або медикаментозною терапією.

Рекомендації

Інтрапростатичні ін’єкції етанолу у пацієнтів з помірними і тяжкими СНСШ, що розвинулися на фоні доброякісної простатичної обструкції, залишаються експериментальним методом лікування, і такий лікувальний підхід доцільно використовувати лише в клінічних дослідженнях (3, C).

Інтрапростатичні ін’єкції ботулінічного токсину

Практичні аспекти

Попередні дослідження показали, що ін’єкційне введення ботулотоксину А в паренхіму передміхурової залози є багатообіцяючим і швидко виконуваним, мінімально інвазивним методом лікування з низькою частотою ускладнень. Його можна призначати пацієнтам зі стійкістю до медикаментозної терапії або затримкою сечі. Слід зазначити, що згідно з опублікованими даними, ін’єкції ботулотоксину А виконувалися у невеликої групи хворих, при цьому всі дослідження характеризувалися коротким періодом спостереження. У нещодавно проведених дослідженнях не виявлено суттєвих відмінностей в ефективності між пацієнтами груп ботулінічного токсину і плацебо. Для адекватної оцінки ефективності та доцільності інтрапростатичних ін’єкцій ботулотоксину А серед наявних способів купірування СНСШ/ДГПЗ необхідно провести додаткові дослідження з більшою вибіркою пацієнтів, тривалішим періодом спостереження, рандомізацією учасників на групи ін’єкцій фізіологічного розчину, медикаментозної терапії, ТУРП та інших мінімально інвазивних методів лікування; провести систематичну оцінку дозування і розведення препаратів.

Рекомендації

Інтрапростатичні ін’єкції ботулінічного токсину у пацієнтів з надокучливими помірними і тяжкими СНСШ/ДГПЗ або затримкою сечі все ще мають експериментальний характер і повинні виконуватися лише в клінічних дослідженнях (3, C).

Відбір пацієнтів В начало статьи

Вибір лікувальної тактики у пацієнтів з СНСШ здійснюється на основі:

• результатів обстеження;
• здатності методу лікування змінити діагностовані порушення;
• побажань хворого з приводу методу терапії;
• передбачуваних очікувань з точки зору швидкості початку дії лікування, його ефективності, побічних ефектів, якості життя та прогресування захворювання.

У таблиці 7 представлена диференційована інформація про методи консервативного, медикаментозного і хірургічного лікування, що описані в клінічних рекомендаціях Європейської асоціації урологів з лікування ненейрогенних СНСШ у чоловіків. Слід звернути увагу на те, що поєднання методів лікування може супроводжуватися різними ефектами.

Таблиця 7. Швидкість розвитку ефектів консервативного, медикаментозного і хірургічного лікування та їх вплив на основні параметри ненейрогенних СНСШ у чоловіків

Лікувальний підхід	Швидкість розвитку ефектів	СНСШ (IPSS)	Урофлоуметрія (Qmax), мл/с	Розмір простати	ОЗС	Прогресування захворювання
Консервативна і медикаментозна терапія
Динамічне спостереження, поведінкова терапія	Місяці	+ (від -1,3 до -5,7 балів)	-	-	-	?
Антагоністи α1-адренорецепторів	Дні	++ (від -31 до -48,2%)	++ (від +1,4 до +3,2)	-	- / + (від -17 до -39%)	+++ (симптоми)
Інгібітори 5α-редуктази	Місяці	+ (від -13,3 до -38,6%)	++ (від +1,4 до +2,2)	+ - ++ (від -15 до -28%)	-	+++ (затримка сечі)
Антагоністи мускаринових рецепторів	Тижні	++ (симптоми накопичення) (від -35,3 до -54%)	-	-	+ (від 0 до +49 мл)	?
Інгібітори ФДЕ 5-го типу (тадалафіл)	Дні	++ (від -17 до -37%)	- / +	-	- / + (від +9 до -19 мл)	?
Антагоністи α1-адренорецепторів + інгібітори 5α-редуктази	Дні	++ (від -38 до -49,7%)	++ (від +2,3 до 3,8)	+ -++ (від -11,9 до -27,3%)	- / +	+++ (симптоми + затримка сечі)
Антагоністи α1-адренорецепторів + антагоністи мускаринових рецепторів	Дні	++ (від -31,8 до -66,4%)	++	-		?
Хірургічне лікування (після видалення катетера)
ТУРП-ТУІП	Години	++++ (від -63 до -88%)	++++ (від +6,9 до 22,9)	+++	+++	++++
Відкрита простатектомія	Години	++++ (від -62 до -86%)	++++ (від +7,0 до +21,4)	++++ (-88%)	++++ (від -86 до -98%)	++++
ТУМТ	Тижні	+++ (від -40 до -87%)	+++ (від +2,4 до 8,4)	++ (від -8,1 до -33,0%)	++ (від -34 до -84,1%)	+++
TUNA	Тижні	+++ (від -45 до -56%)	+++ (від +4,7 до 6,5)	++	+ (-20 мл або -22%)	++
Енуклеація і резекція простати гольмієвим лазером	Години	++++ (від -66 до -92%)	++++ (від +10,9 до 23,0)	++++ (від -34 до -54%)	++++ (від -68 до -98%)	++++
Калій-титаніл-фосфатний/зелений лазер	Дні	+++ (від -31 до -75%)	+++ (від +4,7 до 14,9)	+++ (від -44 до -63%)	+++ (від -57 до -91%)	+++
Діодний лазер	Години	+++ (від -55 до -84,3%)	+++ (від +5,1 до 13,7)	+++ (від -30,3 до -58,1%) зменшення на основі ПСА	+++ (від -58,1 до -87,7%)	+++
Вапоризація, вапорезекціяі вапоенуклеація за допомогою тулієвого лазера	Години	+++ (від -63 до -85,4%)	+++ (від +12,8 до 18,7)	+++ (від -35,7 до -88%) зменшення на основі ПСА	+++ (від -72,4 до -94,4%)	+++
Простатичні стенти	Години	++ (від -10 до -19 балів)	++ (від +3 до 13,1)	-	+++	?

«-» – відсутність впливу; «+» – слабкий вплив; «++» – помірний вплив; «+++» – сильний вплив; «++++» – дуже сильний вплив; «?» – невідомо.

Модифікація способу життя з/без медикаментозного лікування зазвичай є методом першого вибору. Схема 3 ілюструє алгоритм лікування чоловіків із СНСШ відповідно до даних доказової медицини та профілів пацієнтів. Прийняття рішення щодо лікування залежить від результатів обстеження хворих. Варто звернути увагу на те, що побажання пацієнтів можуть відображатися на виборі терапевтичного підходу.

Схема 3. Алгоритм медикаментозного та/або консервативного лікування СНСШ у чоловіків

Хірургічне лікування, як правило, необхідне у пацієнтів з:

• рекурентною або рефрактерною затримкою сечі;
• нетриманням сечі внаслідок переповнення сечового міхура;
• рецидивом інфекції сечовивідних шляхів;
• каменями або дивертикулом сечового міхура;
• резистентною до терапії макроскопічною гематурією внаслідок ДГПЗ/збільшення простати доброякісного генезу;
• дилатацією верхніх сечових шляхів на фоні доброякісної простатичної обструкції з/без ниркової недостатності (абсолютні показання до операції, потреба у хірургічному втручанні).

Крім того, хірургічне лікування зазвичай показане пацієнтам, у яких не виявлено зменшення СНСШ і ОЗС на фоні консервативної або медикаментозної терапії (відносні показання до операції). Вибір хірургічної техніки залежить від:

• розмірів простати;
• наявності супутніх захворювань;
• спроможності перенести анестезію;
• побажання пацієнта;
• готовності прийняти пов’язані з операцією побічні ефекти;
• забезпеченості необхідним хірургічним обладнанням;
• досвіду хірурга.

Алгоритм хірургічного лікування відповідно до даних доказової медицини та профілів пацієнтів представлено на схемі 4.

Схема 4. Алгоритм лікування надокучливих СНСШ, що не піддаються консервативній/медикаментозній терапії, або у разі абсолютних показань до операції*

Подальше спостереження В начало статьи

Хірургічне лікування

Пацієнти, які перенесли операцію на передміхуровій залозі, повинні знаходитися під наглядом лікаря протягом 4-6 тиж після видалення катетера. Це дасть змогу оцінити відповідь на проведене лікування та виявити побічні ефекти. У тому випадку, якщо у хворого виявлено зменшення вираженості симптомів за відсутності побічних ефектів і ускладнень, подальше спостереження не потрібне. Під час візиту контрольного спостереження після 4-6 тиж необхідно оцінити кількість балів за шкалою IPSS, провести урофлоуметрію і виміряти ОЗС.

Рекомендації

Подальше спостереження для всіх методів консервативного, медикаментозного та оперативного лікування грунтується на емпіричних даних і теоретичних висновках, але не на науково обгрунтованих дослідженнях (3-4, С).

 

Огляд підготувала Марина Малєй

За матеріалами: S. Gravas et al. Guidelineson the Management of Non-Neurogenic MaleLower UrinaryTract Symptoms (LUTS), incl.

Benign Prostatic Obstruction (BPO).

EAU, 2014.

 

В начало статьи