Комбинированная терапия ДГПЖ: ответы на сложные вопросы в исследовании CONDUCT

В Киеве 18-20 июня этого года проходил конгресс Ассоциации урологов Украины при поддержке Национальной академии медицинских наук Украины, Министерства здравоохранения Украины, ГУ «Институт урологии НАМН Украины». В рамках мероприятия состоялся сателлитный научный симпозиум ООО «Глаксо­СмитКляйн Фармасьютикалс Украина», в ходе которого были представлены доклады ведущих отечественных специалистов в области урологии касательно новых возможностей комбинированной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) согласно результатам исследования CONDUCT.

С. П. Пасечников

С. П. Пасечников

Со вступительным словом перед аудиторией выступил С. П. Пасечников, д.мед.н., профессор, заведующий кафедрой урологии НМУ имени А. А. Богомольца, заведующий отделом воспалительных заболеваний ГУ «Институт урологии НАМН Украины», обозначив важность проводимого мероприятия, а также актуальность проблемы лечения ДГПЖ в Украине на фоне наметившейся тенденции к увеличению доли мужского населения старших возрастных групп. Несмотря на постепенное уменьшение численности населения в нашей стране, удельный вес людей старше 60 лет увеличится с 22,6% в 2015 г. до 31,5% в 2050 г., а средний возраст населения за этот же период изменится с 40,3 до 43,7 года [15]. Увеличение пропорции пожилых мужчин неизбежно приведет к повышению заболеваемости ДГПЖ. В 2014 г. общее количество новых случаев ДГПЖ в Украине составило > 170 тыс., а к 2020 г. данный показатель превысит 190 тыс. На сегодняшний день в стране насчитывается > 1 млн больных, страдающих симптомами нижних мочевых путей (СНМП) вследствие ДГПЖ [1]. В свете сложившейся ситуации крайне важным представляется выбор оптимальной тактики лечения этой категории пациентов, эффективность и безопасность которой доказана результатами крупных рандомизированных клинических исследований.

Д. В. Щукин

Д. В. Щукин

Обзор современных исследований по изучению преимуществ комбинированной медикаментозной терапии ДГПЖ в своем докладе представил Д. В. Щукин, к.мед.н., доцент кафедры урологии, нефрологии и андрологии Харьковского национального медицинского университета.

В последнее десятилетие назначение медикаментозной терапии СНМП при ДГПЖ абсолютно превалирует над выполнением оперативных вмешательств и включает применение препаратов таких групп, как:

• α-адреноблокаторы – наиболее часто используемая группа препаратов, которые действуют путем расслабления гладкой мускулатуры в области шейки мочевого пузыря и предстательной железы;
• ингибиторы 5α-редуктазы – блокируют конвертацию тестостерона в активный метаболит дигидротестостерон и уменьшают объем ткани простаты;
• ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа – могут расслаблять гладкую мускулатуру, стимулировать эндотелиальную пролиферацию, изменять иннервацию и увеличивать тканевую перфузию;
• антагонисты мускариновых рецепторов – показаны пациентам с умеренными и тяжелыми СНМП с преобладанием симптомов наполнения, так как снижают мускариновую стимуляцию и, следовательно, тонус гладкой мускулатуры мочевого пузыря;
• фитопрепараты – обладают эффектами, доказанными в основном in vitro, точный механизм их действия остается не выясненным.

В настоящее время общепринятой тактикой терапии СНМП, вызванных ДГПЖ, считается комбинированное лечение α₁-адреноблокаторами и ингибиторами 5α-редуктазы, что обусловлено наличием обширной доказательной базы по результатам многоцентровых рандомизированных плацебо-^­контролируемых исследований. К 2010 г. было проведено пять масштабных клинических испытаний по оценке эффективности комбинированного лечения препаратами данных групп. В первых трех исследованиях VA-COOP (1995) [2], ALFIN (1996) [3] и PREDICT (2001) [4] с применением финастерида и трех α₁-адреноблокаторов (теразозин, альфузозин, доксазозин) не удалось показать клинические преимущества комбинации ингибитора 5α-редуктазы с α₁-адреноблокатором в сравнении с монотерапией α₁-адреноблокатором. Однако они были краткосрочными (не более 1 года), в них не учитывался риск прогрессирования ДГПЖ, а также исходный объем простаты. В двух последующих четырехлетних исследованиях Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS, 2003) [5] и Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT, 2008, 2010) [6] удалось оценить относительно долгосрочный эффект комбинированной терапии СНМП и ее преимущества в сравнении с монотерапией каждой из групп препаратов и плацебо. В исследование CombAT были включены пожилые мужчины с большим объемом простаты и более высокими концентрациями простатспецифического антигена (ПСА), а следовательно, с более высоким риском прогрессирования заболевания. В отличие от предыдущих исследований с периодом наблюдения 6-12 мес долгосрочные результаты показали, что комбинированное лечение превосходит монотерапию относительно уменьшения СНМП и улучшения максимальной скорости потока мочи (Q_max), а также является более эффективным, чем применение α-адреноблокатора, в снижении риска острой задержки мочи и уменьшении необходимости в хирургическом вмешательстве.

Исследование CombAT продемонстрировало, что комбинированное лечение превосходит монотерапию α₁-адреноблокатором в улучшении симптомов и Q_max, начиная с 9-го месяца, а также в снижении риска острой задержки мочи и уменьшении необходимости в хирургическом вмешательстве с 8-го месяца.

В обоих исследованиях (MTOPS и CombAT) было установлено, что комбинированная терапия является более эффективной, чем монотерапия, в предотвращении общего клинического прогрессирования, которое определялось по возрастанию количества баллов по шкале IPSS (как минимум на 4), возникновению острой задержки мочи, инфекций мочевыводящих путей, недержания мочи или повышения уровня сывороточного креатинина > 50 % по сравнению с исходными значениями.

В исследовании MTOPS выявлено, что относительный риск долгосрочного клинического прогрессирования через 4 года (в основном за счет увеличения количества баллов по шкале IPSS) снизился на 66 % при комбинированной терапии (по сравнению с плацебо; p < 0,001) и в большей степени, чем монотерапия финастеридом или доксазозином (34 и 39 % соответственно). Абсолютный риск прогрессирования в группах комбинации финастерида и доксазозина составил 5%, финастерида – 10%, доксазозина – 10% и в группе плацебо – 17%. Кроме того, финастерид отдельно или в комбинации значительно (более чем в 2,5 раза, абсолютный риск в группе комбинации на 12%, плацебо на 37% за 4 года терапии) снижал риск острой задержки мочи и уменьшал необходимость в операции по поводу ДГПЖ в течение четырех лет исследования по сравнению с доксазозином и плацебо. В исследовании CombAT на фоне комбинированной терапии снижались относительные риски острой задержки мочи на 67,6 % (абсолютный риск [AP] в группе комбинации 2,2 против 6,8% на плацебо), выполнения хирургического вмешательства при ДГПЖ на 70,6 % (АР 2,4 против 7,8%) и ухудшения симптомов на 44,1 % (АР 12,6 против 21,5%) по сравнению с тамсулозином в течение четырех лет.

Несмотря на то что в вышеуказанных исследованиях были получены убедительные данные о преимуществах комбинации ингибитора 5α-редуктазы и α₁-адреноблокатора у больных с СНМП на фоне ДГПЖ, анализ эффективности такой терапии у «наивных» (ранее нелеченных) пациентов не проводился. Кроме того, оставались нерешенными вопросы: целесообразно ли назначать медикаментозное лечение пациентам со средней степенью тяжести СНМП, а также будет ли фиксированная по дозе комбинация (ФДК) 5α-редуктазы и α₁-адреноблокатора в составе одной лекарственной формы столь эффективна и безопасна, как эти же компоненты, принимаемые раздельно? Ответы на эти вопросы были получены в ходе исследования CONDUCT результатам которого был посвящен доклад В. П. Стуся, д.мед.н., профессора, заведующего кафедрой урологии, оперативной хирургии и топографической анатомии ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины».

В. П. Стусь

В. П. Стусь

Целью двухлетнего многоцентрового рандомизированного открытого (уровень доказательности 2А) исследования CONDUCT [7] в параллельных группах было определение, превышает ли эффективность и безопасность ФДК дутастерида 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг (Дуодарт) таковые при динамическом наблюдении и инициировании терапии тамсулозином в случае отсутствия улучшения симптомов после модификации способа жизни при ведении пациентов со средней выраженностью симптомов ДГПЖ, ранее не проходивших лечение.

Полученные результаты исследования CONDUCT позволили дополнить существующие клинические данные от предыдущих исследований комбинированной терапии (VA-COOP, ALFIN, PREDICT, MTOPS и СombAT) в отношении пациентов с менее выраженной симптоматикой (средняя тяжесть СНМП), ранее не леченных по поводу ДГПЖ. Кроме того, была проведена ранняя оценка (в конце 4-й недели) эффективности ФДК дутастерид + тамсулозин, а также сравнение исходов комбинированной терапии и динамического наблюдения с добавлением тамсулозина при отсутствии уменьшения симптомов.

В исследование были включены 742 мужчины из восьми европейских стран в возрасте ≥ 50 лет с количеством баллов по шкале IPSS 8-19 (среднее значение 13,1 балла), объемом простаты ≥ 30 см³ и уровнем общего сывороточного ПСА 1,5-10,0 нг/мл, ранее не получавшие лечение по поводу СНМП. Пациенты были рандомизированы на группы ФДК-терапии дутастеридом и тамсулозином (n = 369) и динамического наблюдения с/без добавления тамсулозина (n = 373) на протяжении 24 мес (около 80 % мужчин обеих групп полностью завершили курс лечения). Всем участникам были даны рекомендации по коррекции образа жизни, которые включали:

• уменьшение потребления жидкости;
• избегание или уменьшение приема кофеина и алкоголя;
• использование техник расслабления и двойного мочеиспускания;
• массаж уретры;
• применение отвлекающих техник, например сжатие пениса, дыхательные упражнения;
• тренировку мочевого пузыря;
• пересмотр медикаментозной терапии сопутствующих заболеваний;
• лечение запоров;
• реабилитацию при ограничениях в движении.

Первичной конечной точкой исследования было симптоматическое улучшение, определяемое по уменьшению количества баллов по шкале IPSS от исходного уровня до конца 24-го месяца. Вторичные исходы включали клиническое прогрессирование ДГПЖ, влияние на качество жизни (quality of life index, QoL), безопасность и переносимость терапии.

Результаты исследования показали, что ФДК-терапия была значительно эффективнее, чем динамическое наблюдение с/без добавления тамсулозина, по показателю улучшения симптомов по шкале IPSS на каждом визите, начиная с 4-й недели и через 2 года терапии – скорректированное среднее изменение баллов по шкале IPSS составило -5,4 против -3,6 балла соответственно (p < 0,001) (рис. 1) [7].

Рис. 1. Изменение количества баллов по шкале IPSS в ходе исследования у пациентов обеих групп

Рис. 1. Изменение количества баллов по шкале IPSS в ходе исследования у пациентов обеих групп

Применение ФДК способствовало регрессии симптомов ДГПЖ со среднего уровня тяжести до легкого через 9 мес терапии и до конца исследования, в то время как в группе динамического наблюдения СНМП оставались умеренно выраженными.

ФДК-терапия снижает риск клинического прогрессирования ДГПЖ (относительный риск снизился на 43,1%; абсолютный – на 11,3%; p < 0,001) в сравнении с группой динамического наблюдения с/без тамсулозина через 2 года терапии (рис. 2).

Рис. 2. Показатели клинического прогрессирования ДГПЖ в ходе исследования у мужчин обеих групп

Рис. 2. Показатели клинического прогрессирования ДГПЖ в ходе исследования у мужчин обеих групп

Улучшение показателя QoL (индекс влияния ДГПЖ [BPH Impact Index]) было отмечено в обеих группах, однако у пациентов, получавших ФДК-терапию, оно было более выраженным (р < 0,001) на всех визитах после инициального, начиная с 4-й недели терапии.

Таким образом, в исследовании CONDUCT было установлено, что купирование СНМП не наблюдалось у 61 % больных п медикаментозной терапии. Динамическое наблюдение + коррекция способа жизни + тамсулозин как наиболее распространенная тактика лечения ДГПЖ были достоверно хуже ФДК-терапии уже через 1 мес и до конца 2 лет исследования. Последняя была эффективна у «наивных» пациентов. Динамика количества баллов по шкале IPSS в исследованиях CONDUCT (все пациенты не лечены ранее) и СombAT в группе комбинированного лечения (> 50 % популяции предлечены) сопоставима. По итогам исследования CONDUCT, применение комбинации ингибитора 5α-редуктазы и α₁-адреноблокатора у пациентов со средней степенью выраженности СНМП является целесообразным. При этом нет необходимости в выжидательной тактике, при которой симптомы могут ухудшиться до тяжелой степени, что в свою очередь повышает вероятность выполнения оперативного вмешательства. Эффективность ФДК дутастерида и тамсулозина (Дуодарт) сопоставима с таковой при приеме их комбинации в разных лекарственных формах (исследование CombAT).

В. И. Зайцев

В. И. Зайцев

Вопрос безопасности комбинированной терапии ДГПЖ раскрыл в своем докладе В. И. Зайцев, д.мед.н., профессор кафедры хирургии и урологии Буковинского государственного медицинского университета.

Согласно результатам исследования CONDUCT, ФДК-терапия дутастеридом и тамсулозином имела сравнимую частоту возникновения серьезных нежелательных явлений с группой динамического наблюдения с/без тамсулозина. В группе, принимавшей дутастерид, наблюдалась более высокая вероятность развития сексуальных расстройств.

Профиль безопасности ФДК соотносится с данными других исследований комбинированной терапии с дутастеридом, а также с клиническим опытом. Наиболее частыми нежелательными явлениями в обеих группах были эректильная дисфункция и ретроградная эякуляция. Случаев диагностирования первичного рака простаты или рака грудной железы в группе ФДК не зарегистрировано.

В общей популяции пациентов частота побочных действий, связанных с сердечно-сосудистыми событиями, была сопоставима с таковой в группе сравнения (1,9 против 1,6 %). Возникновение всех нежелательных явлений было ожидаемо, так как они были отмечены в предыдущих исследованиях. Не зафиксировано развития фатальных побочных эффектов в группе ФДК, в то время как в группе динамического наблюдения с/без тамсулозина они обнаружены у трех пациентов.

Частота всех нежелательных явлений, в т.ч. серьезных, а также расстройств половой функции, в группе ФДК (дутастерид + тамсулозин) в исследовании CONDUCT сопоставима с таковой в исследовании CombAT на протяжении 2 лет, в котором эти препараты принимались отдельно.

Следует помнить, что распространенность эректильной и эякуляторной дисфункций повышается с возрастом. Поэтому перед началом медикаментозной терапии ДГПЖ необходимо оценить наличие/степень выраженности у пациента сексуальных расстройств. В исследовании J. McConnell et al. (1998) [8] показано, что после 1 года терапии финастеридом уровень сексуальных расстройств выравнивался с таковым в группе плацебо. По данным G. L. Andriole, R. Kirby (2003) [9], начиная со 2-го года терапии дутастеридом, частота сексуальных расстройств практически не отличалась в основной и контрольной группах. Как отмечают в своем исследовании F. Debruyne et al. (2004) [10], риск возникновения сексуальных расстройств, связанных с приемом дутастерида, снижался со временем и был наиболее высоким в первые 6 мес терапии.

Интересными представляются результаты работы N. Mondaini et al. (2007) [11], которые свидетельствуют, что частота нежелательных явлений, связанных с сексуальной функцией (эректильная дисфункция, снижение либидо и нарушение эякуляции), была значительно выше среди пациентов, которые были проинформированы о возможности их возникновения (43,6 против 15,3 %; p = 0,03), т.е. был отмечен эффект ноцебо.

Исходя из полученных результатов исследований, был сделан вывод о том, что сексуальная дисфункция не всегда вызвана приемом ингибитора 5α-редуктазы. Кроме того, увеличение количества случаев нежелательных явлений со стороны сексуальной сферы может ассоциироваться с эффектом ноцебо. Частота сексуальной дисфункции на фоне применения ингибитора 5α-редуктазы снижается со временем и после двух лет лечения сопоставима с таковой в контрольной группе.

Относительно риска возникновения агрессивных карцином предстательной железы при приеме ингибитора 5α-редуктазы докладчик отметил, что причинно-следственная связь между длительным применением этого класса препаратов и возникновением высокоагрессивных форм рака простаты не установлено. Факт достоверного повышения риска развития опухолей высокой градации по шкале Глисона в исследованиях по изучению возможностей применения ингибиторов 5α-редуктазы для профилактики рака предстательной железы (REDUCE и PCPT) [12, 13], вероятно, не связан со свойствами самих препаратов и может быть объяснен особенностями дизайна исследований и учета их результатов. Так, дизайн исследования REDUCE предусматривал, что пациенты с высоким риском рака предстательной железы (сумма баллов по Глисону 8-10), безусловно, переводились в группу дутастерида по прошествии двух лет. Уменьшение объема предстательной железы при применении дутастерида способствовало облегчению диагностики высокоагрессивных форм рака; осуществлялась более точная и надежная градация опухолей по Глисону в меньших по объему предстательных железах.

По результатам исследования PCPT, 10-летняя выживаемость у пациентов с высокоагрессивными формами рака предстательной железы в течение этого периода не отличалась в группах финастерида и плацебо, составив 73 и 73,6 % соответственно (p = 0,32). Поэтому авторы пришли к единому мнению, что длительное применение финастерида не повышает вероятность смерти от рака простаты высокой градации. При этом влияние ингибиторов 5α-редуктазы на развитие данной онкопатологии требует дальнейшего изучения.

При назначении ФДК-терапии ДГПЖ дутастеридом и тамсулозином (Дуодарт) врач должен быть осведомлен об особых указаниях и предостережениях относительно их применения среди отдельных категорий больных [14]:

• сердечная недостаточность – в двух четырехлетних исследованиях частота ее возникновения была выше у пациентов, принимавших комбинацию дутастерида и α-адреноблокатора, в основном тамсулозина, по сравнению с группами монотерапии. Показатель частоты сердечной недостаточности составил ≤ 1 % и варьировал в разных исследованиях;
• рак простаты низкой дифференцировки – связь между приемом дутастерида и развитием рака предстательной железы высокой градации (низкодифференцированных опухолей) не выяснен. Мужчины, которые принимают ФДК, должны регулярно обследоваться на предмет развития рака, включая определение уровня ПСА;
• влияние на концентрацию ПСА и диагностику рака простаты – у пациентов, которым назначили ФДК дутастерида и тамсулозина, следует выделять новый исходный уровень ПСА, который определяется через 6 мес терапии. Рекомендуется регулярно мониторировать этот показатель. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА в ходе ­ФДК-терапии может свидетельствовать о развитии рака простаты (особенно высокой градации) или о несоблюдении режима лечения. Это состояние должно быть тщательно оценено;
• гипотензия – больные в начале ФДК-терапии должны быть предупреждены о необходимости принять сидячее или лежачее положение при появлении первых признаков ортостатической гипотензии до момента, пока эти симптомы не пройдут;
• хирургия катаракты – начинать лечение ФДК у пациентов, которым планируется оперативное вмешательство по поводу катаракты, не рекомендуется. Показано приостановление приема тамсулозина за 1-2 нед до операции, однако польза и продолжительность паузы в лечении при хирургии катаракты не установлены;
• фертильность и сексуальная функция у мужчин – отмечено влияние дутастерида на характеристики семенной жидкости (уменьшение количества сперматозоидов, снижение их подвижности, уменьшение объема спермы) у здоровых мужчин. Вероятность снижения фертильности у пациентов не может быть исключена. Влияние тамсулозина на эти показатели не оценивалось.

Подытоживая выступления коллег, профессор С. П. Пасечников подчеркнул, что по результатам исследования CONDUCT ФДК-терапия дутастеридом и тамсулозином (Дуодарт) превосходит стандартный подход к лечению (динамическое наблюдение с добавлением тамсулозина при отсутствии улучшения симптомов [7]) по степени уменьшения СНМП, снижению вероятности клинического прогрессирования ДГПЖ, улучшению качества жизни. Получены новые данные в пользу целесообразности раннего начала применения ФДК в качестве первой линии терапии у пациентов с СНМП средней тяжести и риском прогрессирования ДГПЖ. Непредвиденных нежелательных явлений зарегистрировано не было; профиль безопасности ФДК-терапии сопоставим с данными предыдущих исследований и предшествующим клиническим опытом.

Литература

1. Основні показники урологічної допомоги в Україні за 2014 рік. Відомче видання. ДУ «Інститут урології АМН України». – К., 2015.

2. Lepor H. et al. The Efficacy of Terazosin, Finasteride, or Both in Benign Prostatic Hyperplasia. N Engl J Med 1996; 335: 533-540.

3. Debruyne F.M. et al. Sustained-release alfuzosin, finasteride and the combination of both in the treatment of benign prostatic hyperplasia. European ALFIN Study Group. Eur Urol. 1998 Sep; 34(3): 169-75.

4. Kirby R.S. et al. Efficacy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: the Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PREDICT) trial. Urology. 2003; 61: 119-126.

5. McConnell J.D. et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003; 349: 2387-2398.

6. Roehrborn C.G. et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol. 2010; 57: 123-131.

7. Claus G. Roehrborn et al. Efficacy and safety of a fixed-dose combination of dutasteride and tamsulosin treatment (Duodart®) compared with watchful waiting with initiation of tamsulosin therapy if symptoms do not improve, both provided with lifestyle advice, in the management of treatment-naїve men with moderately symptomatic benign prostatic hyperplasia: 2-year CONDUCT study results. BJU Int. 2015; 116: 450-459.

8. McConnell J.D. et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study Group. N Engl J Med. 1998; 338: 557-563.

9. Andriole G.L. et al. Safety and tolerability of the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2003; 44: 82-88.

10 Debruyne F. et al. Efficacy and safety of long-term treatment with the dual 5 alpha-reductase inhibitor dutasteride in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2004; 46: 488-495.

11. Mondaini N. et al. Finasteride 5 mg and sexual side effects: how many of these are related to a nocebo phenomenon? J Sex Med 2007; 4: 1708-1712.

12. Gerald L. et al. Effect of Dutasteride on the Risk of Prostate Cancer. N Engl J Med 2010; 362:1192-1202.

13. Pinsky P.F. et al. Projecting prostate cancer mortality in the PCPT and REDUCE chemoprevention trials. Cancer 2013; 119: 593-601.

14. Инструкция по медицинскому применению препарата Дуодарт.

15. World population prospects. Key findings & advance tables, 2015 revision. http://esa.un.org/unpd/wpp/Publications/Files/Key_Findings_WPP_2015.pdf.

Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина»UA/Pharma/0022/15.09.30