Генитальный хламидиоз у мужчин: современное состояние проблемы

Предлагаем вашему вниманию обзор статьи M. Malhotra, S. Sood, A. Mukherjee, S. Muralidhar, M. Bala (региональный научно-исследовательский центр по инфекциям, передающимся половым путем, медицинский колледж Vardhman Mahavir и Safdarjang Hospital; отделение микробиологии Всеиндийского института медицинских наук, Нью-Дели, Индия) касательно особенностей клиниче­ской картины и течения генитальной хламидийной инфекции, различных методов диагностики, профилактики и лечения данной категории пациентов на современном этапе.

Наиболее распространенным бакте­риальным возбудителем инфекций, передающихся половым путем (ИППП), во всем мире является Chlamydia trachomatis. По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется около 101 млн новых случаев этой болезни. Известно, что Ch. trachomatis инфицированы почти половина мужчин активного сексуального возраста (от 16 до 40 лет) и треть женщин. Этот возбудитель выявляют более чем у 51% мужчин, страдающих негонококковыми воспалительными заболеваниями мочеполовых органов. Хламидиоз часто протекает без выраженной симптоматики, лабораторно довольно трудно диагностируется, проблематично излечивается, сопровождается рядом тяжелых осложнений. В частности, у мужчин при данном заболевании может развиться цистит, простатит, пиелонефрит, эпидидимит, орхит, нарушения эректильной функции и, увы, такое часто необратимое осложнение, как бесплодие. Дополнительным поводом для беспокойства является 3-4-кратное повышение риска передачи ВИЧ-инфекции у пациентов с хламидиозом.

Одной из проблем, с которой сталкиваются клиницисты при ведении больных хламидийной инфекцией, является ее бессимптомное течение у мужчин примерно в 50% случаев. Этим объясняется существование многочисленной группы недиагностированных инфицированных лиц, которые могут передавать инфекцию своим сексуальным партнерам. Кроме того, последствия хламидиоза, а именно бесплодие, является одним из наиболее дорогостоящих исходов любой ИППП, не считая ВИЧ-инфекции и СПИДа.

К факторам риска хламидийной инфекции относят:

• раннее начало половой жизни;
• наличие большого числа сексуальных партнеров и частую их смену;
• пренебрежение принципами безопасного секса и половой гигиены;
• сопутствующую гонококковую инфекцию;
• негроидную расу;
• тяжелое социально-экономическое положение.

Chlamydia trachomatis как микроорганизм

Хламидии – это убиквитарные облигатные внутриклеточные бактерии сферической или яйцевидной формы. Внутриклеточный паразитизм хламидий отличает их от других бактерий. В отличие от вирусов, они содержат как ДНК, так и РНК, размножаются путем бинарного деления, а не при самостоятельной сборке, имеют собственные рибосомы, клеточную стенку, лишенную пептидогликанов, а также чувствительны к различным антимикробным агентам.

Ch. trachomatis является сильным иммуногеном, который стимулирует как гуморальный, так и клеточно-опосредованный иммунный ответ. Исход хламидийной инфекции зависит от взаимодействия и баланса цитокинов, секретируемых активированными лимфоцитами. Интерферон гамма был описан как важнейший фактор в защите организма от хламидий, в то время как восприимчивость к болезни связывали с повышенной экспрессией интерлейкина 10. Иммунные системные изменения или нарушения, вызванные Ch. trachomatis, могут способствовать ее выживанию в инфицированных клетках хозяина и вызывать хроническое течение заболевания.

Выделяют хламидиоз первичный и хронический – рецидив или реинфекцию. Реинфекция имеет место при повторном заражении Chlamydia, в то время как рецидив обусловлен наличием резервуара этих бактерий в лимфатических узлах и селезенке. Установлено, что макрофаги играют важную роль в развитии рецидива инфекции, так как хламидии циркулируют внутри данных клеток в поисках временного убежища в лимфатических узлах, селезенке и серозных полостях. Рецидивы инфекции чаще наблюдаются у лиц молодого возраста, живущих активной половой жизнью, нежели среди старшей возрастной группы.

Диагностика

Клинические проявления

Клиническая картина у больных хламидиозом может ввести в заблуждение врачей, поскольку у 70-80% инфицированных женщин и 50% мужчин заболевание протекает бессимптомно. Хламидиоз у мужчин проявляется в виде уретрита у 15-55% инфицированных в возрасте 35 лет и младше, иногда может развиваться эпидидимит. Пациенты отмечают скудные или умеренные прозрачные или белые выделения из уретры утром перед первым мочеиспусканием. В случае эпидидимита имеет место односторонняя боль в яичке с эритемой кожи мошонки, болезненность или припухлость вокруг придатка яичка. Диагноз может быть установлен при наличии слизисто-гнойных выделений из пениса, при этом в мазке из уретры, окрашенном по Граму, определяются > 5 лейкоцитов в поле зрения при высоком разрешении и отсутствуют внутриклеточные грамотрицательные диплококки.

Синдром Рейтера может быть редким осложнением нелеченой хламидийной инфекции. Реактивный артрит в комбинации с триадой: уретрит, конъюнктивит и безболезненная сыпь со слизисто-гнойным секретом на ладонях и подошвах ног – характерен для синдрома Рейтера (Stamm W.E., Batteiger B.E., 2010). При этом синдроме характерно асимметричное множественное поражение суставов, преимущественно нижних конечностей.

Лабораторная диагностика

Бессимптомный характер заболевания и уве­личение числа инфекций, вызванных Ch. tracho­ma­tis, указывают на необходимость внедрения чувствительных и достоверных методов лабораторной диагностики.

Знание и соблюдение требований правильного забора образцов биологического материала, а также их транспортировки имеет первостепенное значение для точности диагностического тестирования. Доказано, что чувствительность и специфичность тестов на хламидии непосредственно связаны с качеством исследуемого образца.

Выбор локусов для забора материала может повлиять на возможность выявления патогена. У мужчин для диагностики хламидиоза можно исследовать мазки из уретры и прямой кишки, а также образцы первой порции мочи, секрета простаты, спермы.

Контроль качества забора и транспортировки биологического материала

Качество образцов может быть определено при визуализации сквамозно-цилиндрических клеток во время микроскопии. Образец считается пригодным, если он содержит одну цилиндричес­кую/метапластическую эпителиальную клетку в каждом микроскопическом препарате. Вероятность выделения возбудителя является оптимизированной при условии, что образец сразу после забора материала помещают в холодильник с температурой 2-8 °С. Интервал времени между забором и обработкой образцов в идеале должен быть менее 48 ч. Если это не представляется возможным, их следует замораживать при температуре -70 °С до проведения анализа. Фетальная бычья сыворотка (2-5%) способствует сохранению жизнеспособности хламидий в образцах, которые необходимо замораживать. Наиболее широко используемые транспортные среды содержат фосфат сахарозы (2-MSP) или фосфат-глутамат сахарозы.

Лабораторная диагностика Chlamydia представлена такими методами, как:

• специфические тесты:
  • культивирование в культуре клеток – ­Chla­my­dia является облигатным внутриклеточным патогеном. Следовательно, для ее культивирования требуется куриный эмбрион или клеточные линии из тканей животных. Этот метод является технически сложным, трудоемким и дорогостоящим, поэтому он не получил широкого применения в качестве рутинного теста в большинстве клинических лабораторий;
  • метод прямой иммунофлюоресценции – ­позволяет обнаруживать хламидии непосредственно в месте их локализации по специфической люминесценции комплекса антиген-антитело. Используется для экспресс-диагностики хламидийной инфекции, отличается высокой степенью субъективной оценки результатов и низкой воспроизводимостью. Чувствительность и спе­цифичность данного метода составляет 80-90%, что зависит от качества полученных образцов и квалификации персонала лаборатории. Этот тест можно использовать для исследования материалов из экстрагенитальных локусов;
  • твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) – используется для определения антигенов хламидий. Его чувствительность составляет 62-96%, специфичность 86-99% по сравнению с культивированием в культуре клеток. Вместе с тем по результатам многочисленных исследований по всему миру установлено, что данный тест имеет низкую чувствительность по сравнению с методом прямой иммунофлюоресценции и полимеразной цепной реакции (ПЦР);
  • цитологический метод – определение морфологических структур Ch. trachomatis в мазках, окрашенных по Гимзе или йодом. В связи с низкой чувствительностью и субъективностью оценки результатов метод используется ограниченно. Наличие внутрицитоплазматических включений патогномонично для хламидийной глазной инфекции у новорожденных, однако из-за недостаточной чувствительности это исследование не рекомендовано для диагностики конъюнктивита или урогенитального хламидиоза у взрослых;
  • методы молекулярной диагностики – ­разработка теста амплификации нуклеиновых кислот (NAAT) стала самым важным достижением в области диагностики хламидийной инфекции. Наиболее широко распространенным вариантом NAAT-тестирования является ПЦР. Анализ методом ПЦР при высокой чувствительности (95-98%) и специфичности (99-100%) позволяет исследовать образцы, полученные неинвазивным способом, в частности мочу. Это особенно важно для выявления инфекции у бессимптомных лиц, которые, как правило, не обращаются за медицинской помощью. Это обстоятельство является важным преимуществом, так как у значительной части инфицированных мужчин заболевание протекает без каких-либо клинических проявлений;
• неспецифические тесты:
  • тест на лейкоцитарную эстеразу является экспресс-анализом мочи с помощью тест-полосок. Он предназначен для обнаружения инфекции мочевыводящего тракта путем обнаружения фермента, продуцируемого в полиморфно-ядерных клетках. Тест дает положительные результаты при инфекциях, вызванных рядом различных патогенов, включая Ch. trachomatis и Neisseria gonor­rhoeae. Чувствительность метода в отношении выявления хламидий колеблется в широких пределах – от 31 до 100%, специфичность находится в диапазоне от 83 до 100%. Тест на лейкоцитарную эстеразу считается лучшим скрининговым методом у подростков мужского пола. При этом в соответствии с результатами большинства исследований его не следует использовать для анализа образцов у женщин и мужчин старших возрастных групп из-за недостаточной информативности;
• экспресс-тесты, или быстрые диагностические тесты:
  • основой экспресс-диагностики хламидийной инфекции является иммунохроматография и ферментоспецифическая реакция. Использование наборов различных фирм для экспресс-диагностики хламидийной инфекции позволяет визуально оценивать результаты в течение примерно 30 мин прямо в кабинете врача. Чувствительность методов составляет 50-60%. Эти наборы могут быть использованы для скрининговых исследований. Быстрые диагностические тесты имеют преимущество по сравнению с обычными лабораторными анализами только в том случае, когда необходимо незамедлительно получить результаты обследования для назначения лечения. Экспресс-тесты не должны использоваться в популяции с низким уровнем распространенности возбудителя или у бессимптомных больных в связи с возможностью получения ложноположительных результатов. Результаты экспресс-тестов всегда следует рассматривать как предполагаемые, и если они положительные, диагноз необходимо подтвердить тестом, выполненным в лабораторных условиях;
• серологические исследования:
  • как правило, не применяются в диагностике инфекций половых путей, вызванных Ch. trachomatis. Антитела к хламидиям обладают способностью длительно персистировать, поэтому при получении положительных результатов теста на их наличие невозможно отличить предыдущую инфекцию от настоящей.

Новый штамм Chlamydia trachomatis

Новый штамм Ch. trachomatis был идентифицирован в Швеции в 2006 г. Он характеризовался делецией фрагмента криптической плазмиды, часть которого амплифицировалась используемой тест-системой и приводила к ложноотрицательным результатам. Поэтому крайне важно тщательно подбирать праймеры (затравки) для NAAT-тестирования. Это особенно касается тех, у которых мишенью для амплификации являются эндогенные плазмиды. Симптомы и лечение хламидиоза, вызванного этим штаммом, не отличаются от таковых при инфицировании обычным видом возбудителя. Пока что новый штамм хламидий был обнаружен только в Швеции и Норвегии. Клиницисты и микробиологи должны сохранять бдительность при получении подозрительных негативных результатов обследования. В то же время некоторые другие доступные тест-системы для NAAT (Gene Probe Aptima ComboAC 2, Probe Tech, BD и т.д.) лишены подобных диагностических недостатков и дают возможность обнаруживать новый штамм Ch. trachomatis.

Инфицирование Chlamydia trachomatis и бесплодие

О роли Ch. trachomatis в развитии уретрита, эпидидимита и орхита у мужчин известно давно. Хотя причастность этого возбудителя к возникновению простатита является спорной, в исследовании K.A. Cunningham, K.W. Beagly (2008) хламидии были обнаружены у 35-50% пациентов с простатитом. При распространении инфекционного процесса на яички и предстательную железу отмечается ухудшение параметров эякулята (включая снижение подвижности сперматозоидов), увеличение доли аномальных сперматозоидов, значительное снижение их плотности, изменение морфологии и жизнеспособности сперматозоидов, повышение вероятности лейкоцитоспермии, что в конечном итоге отрицательно сказывается на фертильности. Хламидийная инфекция может снижать мужскую репродуктивную функцию, непосредственно повреждая сперматозоиды. В результате этого у больных нарушаются параметры спермограммы, способность к совершению акросомальной реакции, увеличивается количество сперматозоидов с фрагментированной ДНК.

Хламидиоз и ВИЧ-инфекция

Генитальный хламидиоз повышает риск передачи ВИЧ, что подтверждено различными исследованиями (Paavonen J., 1996; Fleming D.T., Wasserheit J.N., 1999; Miller E.K., 2006). Общая эпидемиология этих инфекций частично объяс­няется тем, что они имеют одинаковые поведенческие факторы риска, в т.ч. половой жизни. Кроме того, хламидийная и ВИЧ-инфекции взаимосвязаны между собой с учетом таких аспектов:

• инвазивный внутриклеточный паразитизм Ch. trachomatis может существенно повредить слой эпителия слизистых оболочек гениталий, что способствует инфицированию ВИЧ;
• иммунологические изменения, связанные с ВИЧ-инфекцией, могут предрасполагать к хламидийной инфекции.

В то же время иммуносупрессия при ­ВИЧ-инфекции может вызвать развитие более агрессивных болезненных состояний. Таким образом, ранняя диагностика и лечение хламидиоза крайне важны для снижения риска заражения ВИЧ и возникновения тяжелых клинических последствий.

Хламидиоз и коинфицирование другими ИППП

Ch. trachomatis и N. gonorrhoeae являются двумя наиболее распространенными бактериальными возбудителями инфекций нижних отделов половых путей. Диагноз этих заболеваний должен быть подтвержден результатами лабораторных исследований, так как их признаки и симптомы трудно различить. Таким образом, при синдромном подходе, используемом в условиях ограниченных ресурсов, выделения из мочеиспускательного канала исследуются одновременно на наличие обоих патогенов. Ch. trachomatis чаще выявляют у пациентов с гонореей, чем без нее. У лиц с гонореей наблюдается более высокий (15-40%) риск заражения хламидиозом. Эти данные свидетельствуют о том, что приобретенная гонококковая инфекция либо активизирует персистирующую хламидийную инфекцию, либо повышает восприимчивость организма хозяина к Chlamydia. Постгонококковый уретрит часто ассоциируется с хламидийной инфекцией, которая не излечивается при назначении традиционной терапии гонореи. По мнению разных авторов, показатель коинфицирования Ch. trachomatis и N. gonorrhoeae варьирует в диапазоне от 1,1 до 67% (Divekar A. et al., 2000; Lyss S.B. et al., 2003; Donati M. et al., 2009; Bala M. et al., 2011).

В исследовании A.G. Joyee et al. (2003) заболеваемость хламидиозом у лиц с ИППП достигала 30,8%. У 30% инфицированных Chlamydia диагностирована ВИЧ-инфекция, при этом у 50% ВИЧ-положительных больных результаты обследования свидетельствовали о наличии хламидиоза.

Профилактика хламидийной инфекции

Контроль над распространением ИППП является приоритетной задачей в области общественного здравоохранения. Актуальность данной проблемы возросла в течение последнего десятилетия при увеличении количества случаев сочетанного инфицирования ВИЧ. Согласно руководству Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) (Johnson R.E. et al., 2003), контроль ИППП основывается на пяти концепциях:

• просвещение и консультирование лиц из группы риска относительно безопасного сексуального поведения;
• выявление бессимптомных инфицированных, а также лиц с симптомами, которые, скорее всего, не будут обращаться за медицинской помощью;
• эффективная диагностика и лечение инфицированных пациентов;
• обследование, лечение и консультирование половых партнеров больных с ИППП;
• проведение профилактической вакцинации лицам из групп риска.

Скрининг на хламидийную инфекцию у мужчин, в т.ч. имеющих половые контакты с мужчинами, не рекомендован, в отличие от молодых сексуально активных женщин (Nelson H.D., Helfand M., 2001). Профилактика хламидиоза может быть осуществлена на первичном, вторичном и третичном уровнях. Первичная профилактика включает мероприятия, направленные на предотвращение передачи и риска приобретения хламидийной инфекции с помощью консультирования по поводу модификации образа жизни и медицинского просвещения. Врач должен информировать пациентов о возможных путях инфицирования хламидиями, поощрять проведение скрининговых тестов у лиц группы риска, рекомендовать их сексуальным партнерам проходить обследование и лечение инфекции, консультировать по вопросам практики безопасного сексуального поведения. Крайне важным представляется внедрение в школах эффективных программ по половому просвещению среди подростков. К сожалению, первичная профилактика не получила большого распространения, особенно в развивающихся странах (Horner P., 2006). Вторичная профилактика включает раннее выявление бессимптомного заболевания с помощью скрининга с целью предотвращения тяжелых последствий хламидиоза. Последние достижения, такие как возможность исследования образцов, полученных неинвазивным способом, применение NAAT-тестирования, лечение одной дозой азитромицина, позволили активизировать усилия по предотвращению хламидийной инфекции. Под третичной профилактикой подразумеваются действия, направленные на предупреждение ухудшения заболевания и развития тяжелых осложнений хламидиоза.

Лечение урогенитального хламидиоза

Лечение хламидиоза зависит от локализации инфекции, возраста пациента, наличия либо отсутствия осложнений. При неосложненной урогенитальной инфекции специалисты CDC рекомендуют азитромицин 1 г перорально в однократной дозе или доксициклин 100 мг per os 2 раза в сутки в течение 7 дней. Альтернативные схемы лечения включают пероральный прием эритромицина 500 мг 4 раза в сутки или офлоксацина 300 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.

По сравнению с антибактериальными препаратами традиционной терапии азитромицин обладает таким преимуществом, как лучший комплаенс за счет приема в однократной дозе. Для всех остальных схем лечения характерны аналогичные профили эффективности и без­опасности. Больных следует проинструктировать о необходимости воздержания от половых контактов в течение 7 дней от начала терапии. Оба партнера должны получать лечение одновременно, чтобы предупредить реинфицирование. Пациентам не показано обследование после завершения терапии, кроме случаев персистенции симптомов или при подозрении на повторное заражение.

Устойчивость ко многим препаратам и гетеротипическая резистентность Chlamydia trachomatis

В 1980 г. A. Mourad et al. впервые сообщили о сниженной чувствительности Ch. trachomatis к эритромицину. Снижение чувствительности к тетрациклину впервые было изучено R.B. Jones et al. в 1997 г. Они выявили пять штаммов бактерий у пациенток с трубным бесплодием, для которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) тетрациклина составляла от 4 до > 8 мг/л по сравнению с контрольными МИК от 0,125 до 0,25 мг/л. Кроме того, эти изоляты также были устойчивы к эритромицину, клиндамицину и сульфаниламиду, однако чувствительны к ципрофлоксацину и офлоксацину. Об устойчивости к тетрациклину сообщили также французские ученые (Lefevre J.C. et al., 1997). В 2000 г. J. Somani et al. исследовали изоляты Ch. trachomatis с множественной лекарственной устойчивостью при неэффективном лечении азитромицином.

Параметры антибиотикорезистентности Ch. tracho­matis и других бактерий значительно отличаются по нескольким причинам. Во-первых, это связано с тем, что хламидии являются внутриклеточными патогенами, и чувствительность к антибиотикам должна быть определена по их способности к пролиферации в клетке хозяина в присутствии различных концентраций этих препаратов. Во-вторых, в отличие от большинства бактерий, в случае когда Ch. trachomatis оказалась устойчивой к традиционно эффективным антибиотикам, таким как тетрациклин, эта резистентность не является абсолютной. Известно, что Ch. trachomatis проявляет так называемую гетеротипическую резистентность in vitro, т.е. популяция хламидий содержит как чувствительные, так и устойчивые микроорганизмы. Таким образом, хотя вполне возможно, что все организмы в пределах популяции способны экспрессировать резистентность, лишь небольшая их часть осуществляет это в любое время. Механизмы, лежащие в основе гетеротипической резистентности Ch. trachomatis, окончательно не определены, поэтому необходимо проводить дальнейшие исследования для точного их установления.

Следует отметить, что отсутствуют какие-­либо данные, касающиеся особенностей ведения больных с клинически устойчивой хламидийной инфекцией. Результаты исследований in vitro указывают на то, что устойчивость к офлоксацину придает устойчивость и к другим фторхинолонам, таким как ципрофлоксацин. Хотя многие из новых хинолонов, в т.ч. тровафлоксацин, спарфлоксацин, грепафлоксацин и тосуфлоксацин, имеют равные или более высокие МИК для Ch. trachomatis, это следует проверить относительно офлоксацин-резистентного штамма. Вероятно, длительный курс лечения стандартным антибактериальным агентом, в частности доксициклином или азитромицином, будет успешным при резистентном хламидиозе, так как подобная терапия была эффективной в отношении инфекции, вызванной Chlamydia pneumoniae, в случае ее рецидива.

При приеме азитромицина 1 г незамедлительно и доксициклина 100 мг 2 раза в сутки наблюдается хорошая антимикробная активность в отношении Ch. trachomatis, при этом результаты обследования показали у > 95% пациентов микро­биологическое излечение на 2-5-й неделе; сообщения о резистентности к противомикробным препаратам были крайне редкими. Вместе с тем имеются свидетельства мультилекарственной устойчивости Ch. trachomatis у женщин с высокой бактериальной нагрузкой, но не у мужчин, которые были сексуально неактивными после лечения (Horner P., 2006).

Вакцинация

Вакцинация может быть существенно более эффективной, нежели другие меры биомедицинского характера, в управлении эпидемией хламидийной инфекции. Проведение протективной вакцинации у подростков до их первого сексуального опыта могло бы способствовать значительному снижению распространенности данной ИППП (Gray R.T. et al., 2009). К сожалению, защитная вакцина пока не разработана, несмотря на множество попыток ее синтезировать. Это связано с тем, что организм человека способен вырабатывать против хламидий нестойкий иммунитет, который длится лишь несколько месяцев. В результате этого после проведенного лечения и полного выздоровления обоих половых партнеров инфицирование может произойти вновь. Иммунологические характеристики половых путей и тропизм Chlamydia к эпителиальным клеткам их слизистой указывают на то, что вакцина против Ch. trachomatis должна индуцировать как системный, так и местный ответ со стороны слизистых оболочек (Mestecky J. et al., 2005). Обязательным требованием к вакцине является индукция иммунного ответа, связанного с продукцией цитокинов Т-хелперами 1-го типа. В настоящее время наилучшим мероприятием в области общественного здравоохранения является интенсификация скрининга и лечение инфицированных лиц.

Выводы

Роль Ch. trachomatis в развитии серьезных урогенитальных осложнений у мужчин давно доказана. Установлено также, что хламидиоз повышает риск передачи/заражения ВИЧ. В настоящее время доступна информация о клеточной биологии, взаимодействии бактерий с клетками хозяина, механизмах заболевания, путях передачи хламидий, антимикробных препаратах, используемых для лечения таких больных. Несмотря на все эти успехи, остается много пробелов, которые необходимо заполнить. Бессимптомный хламидиоз, сочетающийся в большинстве случаев с повторной, рецидивирующей и латентной инфекциями, является основной проблемой контроля вышеуказанной бактериальной ИППП. Наилучшим из имеющихся мер на сегодняшний день является раннее обнаружение и лечение инфицированных лиц и их половых партнеров. Так как ученые пока далеки от разработки эффективной антихламидийной вакцины, требуются дальнейшие исследования в этом направлении.

Обзор подготовила Марина Малей

По материалам: M. Malhotra et al.

Genital Chlamydia trachomatis: An update.

Indian J Med Res. Sep 2013; 138(3): 303-316.