Збережемо нирки – попередимо інвалідизацію

Саме під таким гаслом у Києві 27-29 квітня поточного року пройшла VІІ міжнародна науково-практична конференція «Досягнення та перспективи в онкоурології, пластичній і реконструктивній хірургії сечовивідних шляхів». Організаторами заходу виступили Міністерство охорони здоров’я України, Національний інститут раку, Спілка онкоурологів України. Відомі в усьому світі хірурги поділились досвідом діагностики та лікування злоякісних пухлин сечостатевої системи чоловіків. Практично теми їхніх доповідей не були обмежені проблематикою пухлин нирок, а охоплювали широке коло актуальних онкоурологічних питань.

Пропонуємо до вашої уваги огляд доповідей провідних вітчизняних фахівців у галузі онко­урології.

Директор Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології імені Р. Є. Кавецького НАН України, академік НАН України, д.мед.н., професор В. Ф. Чехун відкрив перше засідання конференції доповіддю «Сучасні погляди на систему скринінгу та моніторинг раку передміхурової залози».

Сьогодні не викликає сумніву те, що інструментально-експериментальні методи є найбільш значущими для діагностики в онкоурології. Першим маркером, виявлення якого сприяло розширенню діагностичних та прогностичних можливостей щодо раку передміхурової залози (РПЗ), став простатспецифічний антиген (ПСА). Проте з часом з’явилось розуміння того, що цей фактор не є оптимальним, оскільки він органоспецифічний, але не пухлиноспецифічний; при його визначенні відсутня чітка діагностична межа (> 4 нг/мл); діагностика здійснюється без урахування віку пацієнтів.

Виділити будь-який один чинник, який відіграє ключову роль у виникненні пухлинного процесу, неможливо. Проте зрозуміло, що фактори ризику призводять до хронічного запалення та оксидативного стресу, які є індукторами розвитку новоутворення.

Біомаркери, які визначають при розвитку РПЗ, можна розділити на такі групи: епігенетичні; генетичні; протеомні. Вони використовуються не тільки для скринінгу і раннього виявлення раку, але і для прогнозу прогресування пухлини і виживаності пацієнтів.

Сучасна класифікація біомаркерів:

• за природою:
  • – генетичні (геномні);
  • – біохімічні (в т.ч. протеомні та метаболомні);
  • – клініко-інструментальні;

• за функціональним призначенням:
  • – біомаркери схильності;
  • – діагностичні;
  • – стратифікаційні;
  • – прогностичні;
  • – ефективності та безпеки лікування.

Доповідач звернув особливу увагу на роль генетичних факторів у патогенезі РПЗ. Зокрема, мутації в генах BRCA1 та BRCA2 викликають не тільки злоякісні новоутворення у молочній залозі жінок, але виявляються і у 28-30 % випадків РПЗ. Ризик розвитку пухлин простати вищий в осіб з мутацією у гені BRCA1 у тому випадку, коли близькі родичі хворіли на РПЗ або рак молочної залози.

Перспективи використання молекулярних маркерів полягають у визначенні прогнозу перебігу пухлинної хвороби, потенційної відповіді на терапію або формування резистентності до неї.

Визначення різних пухлинних маркерів у крові у сучасній клінічній практиці:

• циркулюючі пухлинні клітини – для виділення РНК та ДНК, імуноферментного аналізу, флуоресцентної гібридизації in situ (FISH), прогнозу виживаності на основі підрахунку клітин;
• циркулююча ДНК – для створення профілю мутацій пухлинної ДНК, секвенування;
• екзосоми – для виявлення пухлиноспецифічних білків, можливе визначення мікроРНК.

МікроРНК представляє собою консервативну молекулу, яка складається з 20-30 нуклеотидів і на епігенетичному рівні регулює експресію генів. На теперішній час визначено, які саме гени регулюються мікроРНК та її участь в етапах процесу неоплазії.

Загалом слід зазначити, що практично всі есенціальні елементи організму мають потенційне значення у процесах малігнізації клітин.

На завершення своєї доповіді професор В. Ф. Чехун підкреслив, що раннє визначення циркулю­ючих позапухлинних маркерів сприятиме покращенню прогнозу пухлинного захворювання.

У доповіді директора ДУ «Інститут урології НАМН України», чл.-кор. НАМН України, д.мед.н., професора кафедри урології НМАПО імені П. Л. ШупикаС. О. Возіанова «Хто володіє інформацією – володіє світом» представлено аналіз офіційних даних щодо захворюваності та лікування нирково-клітинного раку (НКР) в Україні за 2015-2016 рр. згідно з довідником Центру медичної статистики МОЗ України.

Доповідач перш за все звернув увагу, що у статистичних звітах враховується ліжковий фонд та кадри лікарів-фахівців установ, підпорядкованих лише МОЗ України, тобто величезна частка хворих, які перебувають у закладах НАМН та відом­чих лікарнях, залишаються поза увагою. При ознайомленні зі статистичними даними виникають доволі гострі запитання: чому у 22-23 % хворих рак виявляють на IV стадії, у 45 % – на ІІІ та IV стадіях? Чому за наявності діагностичних можливостей (зокрема УЗД практично наявна у всіх лікарнях) І та ІІ стадії захворювання враховуються разом? Крім того, викликає занепокоєння незнач­ний відсоток проведених хірургічних втручань (74 % при І стадії раку, 70 % – при ІІ, 69 % – при ІІІ стадії захворювання), причому у більшості випадків виконується нефректомія.

У Національному інституті раку МОЗ України протягом 2016 р. проведено 170 операцій нефректомії (всього по Києву 343). Немає сумніву, що органозберігаючі втручання також виконувались, однак такі дані у довіднику Центру медичної статистики відсутні. Це навіть не передбачено структурою таблиць звіту, розроблених за часів, коли за золотий стандарт лікування раку нирки вважали видалення органу.

На жаль, діяльність Інституту урології НАМН України взагалі не відображена в офіційній статистиці, хоча ця науково-дослідна установа також займається проблемою НКР, і професор С. О. Возіанов представив результати роботи її співробітників. Так, протягом двох останніх років лише на основній базі інституту виконана 581 операція з приводу НКР, з них 285 (44,4 %) – органозберігаючі та 323 – нефректомії. Із загальної кількості проведених в Україні протягом 2015 р. резекцій нирки, 113 (21 %) здійснено в Інституті урології, з них 62 лапароскопічні операції. У минулому році хірургами Інституту виконано 30 % усіх органозберігаючих операцій НКР в Україні. З приводу РПЗ проведено 111 оперативних втручань у 2015 р. і 121 – у 2016 р.

Професор С. О. Возіанов підкреслив, що збір даних з усіх установ сформує істинну статистичну картину надання медичної допомоги хворим на злоякісні новоутворення.

Логічним продовженням теми прозвучала доповідь керівника відділу епідеміології та організаційно-методичної роботи ДУ «Інститут урології НАМН України», д.мед.н., професора Н. О. Сайдакової «Нефректомія: стан проблеми в Україні», у якій було викладено результати аналітико-синтетичної обробки інформації та порівняльного аналізу динаміки поширеності нефректомій в Україні з урахуванням адміністративних територій протягом 2011-2015 рр.

З метою поліпшення якості надання медичної допомоги необхідно провести аналіз результатів стану здоров’я населення щодо сукупності соціально значущих хвороб. Моделлю для такого аналізу можуть бути нефректомії, в структурі причин яких мають місце більшість основних урологічних захворювань і поширеність яких представлена в документах офіційної статистики.

Виявилося, що при незначних коливаннях по роках в середньому в Україні щорічно проводиться близько 40 тис. операцій нефректомії, тобто велика кількість хворих стають інвалідами. Ситуація обтяжується тим, що із загальної кількості втручань понад 100 виконується дітям.

Переважна більшість нефректомій зумовлена новоутвореннями, їх частота достовірно зросла з 67 до 72 %. Серед усіх причин видалення нирок частка нефролітіазу, гідронефрозу, запальних захворювань становить 21 % з тенденцією до зниження; вроджених аномалій і травм, частота яких зростає з часом, – 5-6 %; туберкульозу – 0,5 %. З роками характер змін проявився у збільшенні кількості операцій, що проводяться при злоякісних новоутвореннях і вроджених вадах, та у зменшенні – при доброякісних пухлинах, каменях нирок, запальних захворюваннях. Така картина повністю відображає становище, що склалося в клінічній урології та пояснюється досягненнями в діагностиці і лікуванні зазначених видів патології. Разом із тим насторожує ситуація в контексті зростання нефректомій при злоякісних новоутвореннях, особливо на фоні одночасного збільшення кількості хворих із локалізованим НКР (54,4 % у 2015 р. проти 52,0 % у 2011 р.). Натепер обґрунтованою є сучасна тактика лікування зазначеної патології, коли хірургічне видалення пухлини визнається золотим стандартом. Резекція нирки дає змогу зберегти її функцію, знизити ризик можливих ускладнень з боку інших органів і систем та забезпечити кращі показники загальної виживаності у порівнянні з нефректомією.

Професор Н. О. Сайдакова зазначила, що в Україні при стабільному загальному рівні поширеності нефректомій спостерігаються коливання цього показника по регіонах. Факт одночасного збільшення кількості хворих на локалізований рак нирки та виконаних нефректомій при високих показниках післяопераційної летальності і низького відсотка операцій, здійснених у високоспеціалізованих закладах, вимагає прийняття організаційних рішень для більш широкого впровадження у практику органозберігаючих операцій.

Ю. В. Вітрук, к.мед.н., завідувач відділення пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку виступив із доповіддю «Кастраційно-резистентний рак простати: визначення, механізми розвитку та вибір оптимального методу лікування у першій лінії терапії хворих на метастатичний КРРПЗ».

Серед спеціалізованих методів лікування РПЗ частка гормональної терапії становить близько 40 %. Разом із тим відомо, що у хворих на локалізований РПЗ високого ступеня ризику (стадія сТ3а, ступінь за Глісоном ≥ 8 балів, рівень ПСА > 20 нг/мл) та метастатичний РПЗ гормональна кастрація дає лише тривалу ремісію, проте розвиток кастраційної резистентності є неминучим.

Відповідно до гайдлайну Європейської асоціації урології (2008) критеріями визначення кастраційно-резистентного раку передміхурової залози (КРРПЗ) є:

• кастраційний рівень сироваткового тестостерону < 50 нг/дл або 1,7 нмоль/л;
• біохімічна прогресія – три послідовних підвищення рівня ПСА з інтервалом визначення не менше 1 тиж більше ніж на 50 % від вихідного рівня (> 2 нг/мл);
• радіологічна прогресія – поява двох або більше кісткових вогнищ при остеосцинтиграфії або поява нових вогнищ в м’яких тканинах чи збільшення їх розміру згідно з критеріями RECIST.

У першій лінії терапії пацієнтів із безсимптомним і малосимптомним перебігом РПЗ використовують абіратерон, вакцинотерапію (сипулеуцел Т), ензалутамід і доцетаксел; із симптомним захворюванням та/або віддаленими метастазами – доцетаксел.

При застосуванні вакцинотерапії отримані кращі показники виживаності у хворих низького ступеня ризику (вихідний рівень ПСА ≤ 22,1 нг/мл).

У дослідженні ефективності ензалутаміду у першій лінії терапії КРРПЗ було показано, що цей препарат достовірно підвищує показник загальної виживаності у порівнянні з плацебо; на 29 % знижує ризик смерті; значно підвищує показник радіологічної безпрогресивної виживаності; збільшує медіану часу до хіміотерапії на 17 міс, на 65 % знижує ризик початку хіміотерапії; збільшує час до прогресії ПСА в середньому на 8 міс.

Використання доцетакселу у хворих на метастатичний КРРПЗ сприяло підвищенню показника загальної виживаності до 19,2 міс.

Згідно з результатами дослідження ефективності абіратерону в першій лінії терапії КРРПЗ, застосування цього препарату підвищує показник загальної виживаності на 4,2 міс, збільшує медіану часу до хіміотерапії на 12,7 міс.

За результатами багатоцентрового дослідження Firstana встановлено, що кабазітаксел повинен використовуватись після лікування доцетакселом; цей препарат менш токсичний дозою 20 мг/м², ніж 25 мг/м² щодо гематологічної токсичності; у разі неефективності абіратерону перевагу має кабазітаксел 25 мг/м².

На завершення своєї доповіді Ю. В. Вітрук зазначив, що на даний час збільшився арсенал медикаментозних засобів, які можна застосовувати для лікування КРРПЗ, що сприяє підвищенню ефективності терапії та показників виживаності хворих.

М. В. Криштопа, к.мед.н., доцент кафедри урології ФІПО Донецького національного медичного університету присвятив свою доповідь вибору оптимального лікування у другій лінії терапії хворих на метастатичний КРРПЗ.

Сьогодні доведено, що розвиток пухлин передміхурової залози залежить від активації андрогенних рецепторів. Тому єдиним ефективним методом лікування розповсюдженого раку простати є паліативна андрогенна абляція.

Відповідно до гайдлайну (2014) Американської асоціації урологів з ведення пацієнтів з КРРПЗ хворих класифікують на шість груп:

• безсимптомні пацієнти без метастазів;
• безсимптомні або з мінімальними симптомами без попередньої хіміотерапії доцетакселом;
• із симптомами, з хорошим загальним статусом і без попередньої хіміотерапії доцетакселом;
• із симптомами, з поганим загальним статусом і без попередньої хіміотерапії доцетакселом;
• із симптомами, з хорошим загальним статусом з попередньою хіміотерапією доцетакселом;
• із симптомами, з поганим загальним статусом і з попередньою хіміотерапією доцетакселом.

Терапевтична тактика розробляється для кожного конкретного хворого в залежності від його приналежності до групи (таблиця).

Насамкінець М. В.Криштопа зазначив, що гормональна терапія є основою лікування РПЗ на всіх стадіях. При його прогресуванні на фоні гормональної терапії першої лінії не відбувається розвиток гормональної резистентності пухлини, а виявляється кастратрезистентна форма захворювання. Передача сигналів андрогенних рецепторів залишається ключовим фактором прогресування РПЗ. Краще розуміння біології КРРПЗ призвело до створення препаратів нового покоління.

Керівник науково-дослідної лабораторії клінічної цитології Національного інституту раку, д.мед.н., професор Л. С. Болгова представила доповідь «Цитологічна діагностика раку сечового міхура за осадом сечі».

Рак сечового міхура (РСМ) становить 35-50 % усіх форм урологічних онкологічних захворювань і є найбільш поширеною формою уротеліального раку. Він характеризується тривалим перебігом, прогресуючим ростом і частими рецидивами, зумовленими потенційними особливостями пухлини і можливими множинними пухлинними зачатками у вистілковому епітелії сечового міхура. За даними Національного канцер-реєстру України, захворюваність на РСМ становить від 20,8 до 21,1 на 100 тис. осіб чоловічої статі; 21-24 % хворих на РСМ помирають до року з дня встановлення діагнозу, що свідчить про діагностику цього захворювання у занедбаній стадії. Такі дані вимагають від онкоурологів і морфологів пошуку способів ранньої діагностики з метою пришвидшення спеціального лікування і підвищення його ефективності.

Залежно від морфології розрізняють епітеліальні та неепітеліальні (мезенхімальні) пухлини, залежно від характеру процесу – злоякісні та доброякісні.

Доповідач зазначила, що злоякісні неепітеліальні пухлини майже завжди мають капсулу, і тому клітини не можуть легко відокремлюватися від основного вузла. Отримати діагностичний матеріал для цитологічного дослідження у таких випадках можна лише методом пункції. Тільки при некрозі пухлини клітини можуть відділятись від самої пухлини і потрапляти в сечу або в нав­колишній простір, тобто можлива діагностика цитологічним методом.

Незалежно від стадії розвитку РСМ за наявності перших клінічних симптомів (макрогематурія, диз­уричні розлади) в сечі можуть бути виявлені пухлинні клітини. При обстеженні пацієнта з приводу будь-якого захворювання призначається загальний аналіз крові і сечі. Тому при чіткому уявленні про мікроскопічні особливості клітин РСМ лікар, який досліджує осад сечі, може встановити діагноз раку на будь-якій стадії його розвитку незалежно від ступеня диференціювання пухлини та її розмірів.

Наявність екзофітного росту пухлини в стінці сечового міхура зазвичай характеризується відривом ракових клітин і попаданням їх у порожнину. Своєчасне виявлення пухлинних клітин у сечі дасть можливість діагностувати РСМ на його ранніх стадіях, можливо, до виникнення клінічних проявів, що приведе до підвищення ефективності його лікування та до сприятливого прогнозу.

Слід підкреслити, що цитоморфологічні ознаки ракових пухлин різної локалізації характеризуються наявністю великих поліморфних клітин (окрім випадків дрібноклітинного раку).

На відміну від новоутворень інших локалізацій, клітини РСМ мають особливості розміру і характерні фонові компоненти, які часто ускладнюють об’єктивне цитологічне дослідження.

У доповіді було представлено результати власного дослідження значущості цитологічної діагностики у верифікації діагнозу РСМ.

У ході дослідження встановлено, що клітини перехідно-клітинного раку, які виявлялись в цитологічних препаратах з осаду сечі, в більшій кількості спостережень мали дрібні розміри. Проте загальновідомі ознаки пухлинної трансформації (щільність цитоплазми, гіперхроматоз і поліморфізм ядер, високе ядерно-цитоплазматичне співвідношення) дали змогу встановити діагноз РСМ.

Усі різновиди цитологічних препаратів можна розділити на декілька типів. В одних препаратах на чистому фоні виявляються поодинокі дрібні пухлинні клітини. Другий тип характеризується великою кількістю лейкоцитів поряд з окремими пухлинними клітинами. Препарати третього типу цитологічних даних відрізняються великою кількістю некротичних мас, лізованих лейкоцитів, еритроцитів і наявністю пухлинних клітин, розташованих як в групах, так і окремо. Для четвертого типу цитограм характерна наявність не тільки дрібних клітин, а і таких, які в 35 разів перевищують розмір еритроцитів. У п’ятому типі цитограм у всіх полях зору визначається кров, і на цьому фоні наявні поодинокі великі пухлинні клітини. Загальною ознакою всіх названих типів цитограм є наявність дрібних поліморфних клітин з гіперхромними ядрами, що займають майже всю цитоплазму, що і характеризує цитоморфологію перехідно-клітинного РСМ.

Таким чином, цитологічні препарати, виготовлені з осаду сечі від хворого на перехідно-клітинний РСМ, характеризуються поліморфними клітинами, але в кожному з них присутні дрібні екземпляри, які слід обов’язково враховувати при оцінці діагностичного матеріалу. Отримані цитологічні дані можуть бути використані при діагностиці РСМ за осадом сечі на будь-якій стадії розвитку і ступені диференціювання екзофітної пухлини.

Е. О. Стаховський, д.мед.н., професор, керівник науково-дослідного відділення пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку виступив із доповіддю «Протипоказання до методів деривації сечі після цистектомії».

Оскільки саме спосіб деривації сечі та його ускладнення визначають ефективність цистектомії і якість життя пацієнта, чітке розуміння показань та протипоказань мають важливе значення у його виборі.

До теперішнього часу не визначено оптимального методу формування сечового резервуара після цистектомії.

Вимоги до методів відведення сечі після цистектомії:

• запобігти погіршенню функції нирок;
• зберегти функціональну й анатомічну цілість сечовивідних шляхів;
• досягти низького рівня ускладнень;
• забезпечити високу якість життя.

На даний час існують два основні види методів деривації сечі: інконтинентні, або неутримуючі (уретерокутанеостома, тонкокишковий кондуїт), та континентні, або утримуючі (трансректальне, [анальне] відведення сечі, ілеосигморезервуар, нашкірне відведення сечі, трансуретральне відведення сечі [double U]).

На сьогоднішній день уретерокутанеостомія дуже рідко або взагалі не згадується у літературних джерелах, зокрема у гайдлайнах Європейської асоціації урології.

Показаннями до уретерокутанеостоми є:

• неможлива або протипоказана резекція кишечника;
• хронічна ниркова недостатність;
• супутня патологія;
• циторедуктивна цистектомія;
• старечий вік.

Протипоказання до даного способу відведення сечі: ретроперитонеальний фіброз, пухлина в нижній третині сечовода, молодий вік пацієнтів.

Співробітниками клініки пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку розроблено модифікований метод уретерокутанеостомії – трансмезентеріальну. Для осіб з тяжкою супутньою патологією або метастатичним РСМ, які потребують вимушеної цистектомії, вибір деривації сечі має вирішальне значення з точки зору як ускладнень, так і летальності. Уретерокутанеостомія в модифікації клініки є ефективним методом деривації у хворих з тяжкою супутньою патологією.

Тонкокишковий кондуїт (операція Брікера) показана пацієнтам зі зниженою функцією нирок (швидкість клубочкової фільтрації сечі < 60 мл/хв), з уретерогідронефрозом, за необхідності проведення уретроектомії або стриктурі уретри, при порушенні функції сфінктера уретри або анального сфінктера. Протипоказанням до застосування тонкокишкового кондуїту є резекція кишечника.

У ряді досліджень було виявлено недоліки операції Брікера: велика кількість ускладнень з боку нирок, верхніх сечовивідних шляхів, а також стоми: неприємний запах і підтікання сечі; наявність сечоприймача тощо.

Як свідчить досвід фахівців Національного інституту раку, ректосигмовидне (трансректальне) відведення сечі мало використовується з огляду на високу частоту ускладнень. Так, після проведення деривації сечі з використанням цього методу у 32 % випадків розвивались порушення уродинаміки по верхніх сечовивідних шляхах, у 60 % – порушення функції нирок, у 12 % – ацидоз. Тому співробітниками відділення модифіковано даний метод шляхом формування ілеосигморезервуару.

Показання до трансректального відведення сечі: вибір пацієнта; відсутність патології товстого кишечника і ануса; порушення функції сфінктера уретри, її прохідності або якщо показана уретеректомія.

Протипоказаннями до застосування цього методу є: порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв), уретерогідронефроз, патологія товстого кишечника (запалення, дивертикули, поліпи, коротка брижа тощо), променеве ураження органів малого таза.

Проблеми, пов’язані з континентними формами нашкірного відведення сечі: мимовільне відходження сечі (20-60 % випадків), стеноз стоми/грижа (0-4 %), труднощі катетеризації (0-34 %), виникнення конкрементів у резервуарі (0-13 %), метаболічні ускладнення (0-17 %), бактеріурія (50-100 %).

Натепер найбільш ефективним методом деривації сечі є ортотопічний сечовий міхур, оскільки він дає змогу відновити природне і контрольоване сечовипускання; зберегти цілість сечовивідних шляхів. Суттєвою перевагою цього методу є відсутність сечоприймачів і дренажів. У відділенні здебільшого використовують власну методику формування ортотопічного сечового міхура – double U.

Абсолютні протипоказання до контингентної деривації сечі:

• наявність віддалених метастазів в легені, кістки тощо;
• порушення функції шлунково-кишкового тракту (хвороба Крона, променевий ентерит, спайкова хвороба та ін.);
• порушення функції печінки (синдром гіперамоніємії);
• порушення функції нирок (креатини ≥ 1,5 мг/дл);
• пролонгація уротеліального раку на передміхурову залозу;
• порушення прохідності уретри або функції зовнішнього сфінктера.

Відносні протипоказання до контингентної деривації сечі:

• вік пацієнтів > 70 років;
• проведене опромінення ділянки малого таза;
• відсутність можливості активного післяопераційного спостереження.

Підсумовуючи доповідь, професор Е. О. Стаховський наголосив, що кожен пацієнт, який потребує відведення сечі після цистектомії, вимагає індивідуального підходу. До теперішнього часу не розроблено універсального способу деривації сечі після видалення сечового міхура. Результати заміщення цього органу можуть бути поліпшені шляхом дотримання і вдосконалення оперативної техніки, показань до цистектомії і протипоказань до методів відведення сечі. На даний час найбільш ефективним методом деривації можна вважати ілеонеоцистопластику, оскільки вона передбачає збереження безперервності сечовивідних шляхів і акту сечовипускання.

Огляд підготувала Вікторія Лисиця