Активный контроль – оптимальная стратегия лечения начальных стадий рака простаты

сторінки: 26–29

Переверзев А.С. док.мед.н., профессор кафедра урологии, Харьковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины

 

Поскольку раку простаты (РП) присущи выраженная гетерогенность и множество индивидуальных особенностей, для выбора оптимального метода лечения необходимо максимально достоверно определить его важнейшие биологические характеристики: степень распространенности и агрессивность течения.

Клиническая практика и ряд сообщений авторитетных исследователей последних лет указывают на возможность использования режима активного контроля РП для тех пациентов, у которых выявлены начальные стадии заболевания. Основанием для проведения такой охранительной тактики является ряд причин. Во-первых, приблизительно у 25% мужчин старше 60 лет обнаруживают «молчаливый» или «доброкачественный» РП. Во-вторых, согласно статистике, такие асимптоматические виды выявляют у одного из шести мужчин, в то время как один из 33 пациентов умирает от этой злокачественной опухоли. В-третьих, для некоторых больных с уровнем простатспецифического антигена (ПСА) < 3 нг/мл в течение последующих 15 лет вероятность смерти вследствие причин, не касающихся РП, повышается в 150 раз. Интересен и тот факт, что эти пациенты имеют в 10-12 раз более низкую вероятность умереть от РП, чем лица с начальным уровнем ПСА> 3 нг/мл. Процентное соотношение мужчин, которые умерли от РП, в группах со значениями ПСА 2-2,9; 1-2 и < 1 нг/мл составляло 0,3; 0,1 и 0,04% соответственно [1].

Активный контроль РП является оптимальной современной терапевтической стратегией для пациентов с ранней асимптомной стадией заболевания.

Многие дискуссионные вопросы относительно распознавания начальных стадий РП касаются оправданности использования данной стратегии. В качестве аргументов приводятся доводы, что большинство выявленных новообразований не характеризуются выраженной агрессивностью, остаются десятилетиями в «молчаливом диапазоне», и больной скорее умрет от причин, не связанных с РП.

Имеется еще ряд доказательств того, что при выявлении РП зачастую применяется тактика «перелечивания», т.е. используется радикальная либо лучевая терапия, что сопряжено с ненужными финансовыми затратами и с риском развития многих осложнений. В частности, при выполнении радикальной простатэктомии, которая вошла в клиническую практику около 30 лет тому назад и признана золотым стандартом лечения локального РП, часто наблюдаются опасные и трудноликвидируемые осложнения.

Несмотря на многолетний опыт и усовершенствование техники выполнения позадилонной радикальной простатэктомии, в большинстве специализированных клиник после применения данной методики у пациентов имеют место такие осложнения или их последствия:

  • недержание мочи – от 3 до 74%;
  • сужение пузырно-уретрального анастомоза – от 1 до 10%;
  • расстройства эрекции – в среднем до 30%;
  • недержание кала – до 18%;
  • боль в нижних конечностях невралгического генеза – до 25%;
  • повреждения прямой кишки – до 11% [2].

Эти сведения приведены в работах авторитетных специалистов – инициаторов разработки метода радикальной простатэктомии [4]. Кстати, при этом авторы не упоминают о сложностях и рисках, связанных с остановкой кровотечения при перевязке дорсального венозного комплекса. С обильными кровотечениями приходится сталкиваться практически всем начинающим урологам, осваивающим технику удаления предстательной железы, пораженной раком. Кроме того, представляет опасность и ряд других осложнений – тромбоэмболические, лимфоцеле, обострение сердечно-сосудистых заболеваний.

Тяжелые осложнения возникают при проведении наружной лучевой терапии. Частота их развития колеблется от 15 до 35% у пациентов с низким риском РП.

Наиболее частыми побочными эффектами при применении наружной лучевой терапии являются:

  • потеря потенции – до 50%;
  • ректальное кровотечение – от 2 до 15%;
  • тяжелые последствия лучевого воздействия на мочевой пузырь и прямую кишку (при общей дозе 74 Гр) – 3% [3].

Если принять во внимание, что в большинстве лечебных учреждений Украины отсутствуют современные рентгеновские установки, то лучевую терапию начальных стадий РП в нашей стране следует исключить из арсенала методов лечения этой патологии.

Благодаря раннему диагностированию РП за счет широкого использования биомаркера ПСА, радикальную простатэктомию выполняют у 70% больных. Необходимо отметить наличие ряда неблагоприятных последствий, возникающих при проведении радикальной простатэктомии:

  • на ранних стадиях РП опухоль имеет небольшие размеры, медленно растет, заболевание протекает асимптоматически;
  • у 30% пациентов отмечается биохимический рецидив;
  • многие мужчины после операции нуждаются в дополнительной гормональной терапии с присущими ей тяжелыми осложнениями;
  • у 20% больных, которым не выполняли радикальную простатэктомию, существует вероятность умереть не от РП, а вследствие каких-либо других причин.

Перечисленные выше особенности послужили дополнительными аргументами в пользу разработки программы активного контроля.

Выход из создавшегося положения, при котором доклиническое распознавание РП стало неоспоримым фактом, а методы агрессивного лечения небезопасны, найден благодаря разработке нового тактического подхода к лечению этой патологии – осуществлению тактики активного контроля.

Подтверждением правомочности проведения данного вида терапии служат рекомендации Европейской ассоциации урологов (2007), а также ассоциаций урологов ряда стран: Бразилии (2006), Франции (2006), Финляндии (2007), Нидерландов (2007), Великобритании (2008), Германии (2010).

В их основу положен единственный критерий – низкий риск развития РП, для выявления которого необходимо наличие:

  • уровня сывороточного ПСА 10 нг/мл;
  • стадии опухоли Т1-Т2а;
  • суммы баллов по шкале Глиссона 6.

Такие показатели являются идеальными для осуществления тактики активного контроля. Однако всегда ли возможна их оценка в повседневной клинической практике?

Анализ собственных исследований группы пациентов (31 человек) на протяжении 7 лет дает основание полагать, что критерии для применения активного контроля можно расширить. Так, основными условиями для использования данной стратегии являются:

  • стадия опухоли Т1с-Т2аN0M0;
  • объем опухоли до 0,5 см3;
  • < 20% опухолевой ткани в биопсийных столбиках;
  • уровень ПСА < 20 нг/мл;
  • низкая градация по шкале Глиссона (< 6 баллов);
  • возраст старше 70 лет;
  • асимптомное течение РП;
  • непальпируемая при ректальном исследовании опухоль и отсутствие уплотнений в долях простаты.

Каковы же принципы контроля за течением РП?

В первые два года наблюдения каждые 3 мес необходимо проводить регулярное измерение уровня сывороточного ПСА и пальцевое ректальное исследование; начиная с третьего года наблюдения можно ограничиться 6-месячным интервалом. При стабильных значениях ПСА через 12-18 мес следует выполнить биопсию простаты. Как показывает наш опыт, выявление> 6-7 баллов по шкале Глиссона свидетельствует о прогрессировании опухоли и, следовательно, о необходимости прекращения программы активного контроля. Дополнительными показаниями для ее завершения являются: скорость увеличения уровня ПСА> 2 нг/мл/год и время его удвоения (> 0,4 нг/мл), а также наличие> 50% опухолевой ткани в биопсийном столбике.

Агрессивное лечение (в основном гормональную терапию) применяют как при наличии показаний, так и при настойчивом желании пациентов. Для выхода из группы активного контроля их аргументы, как правило, однотипны. Так, беспокойство, различные виды тревоги и депрессия в равной степени сопровождают тех больных, у которых диагностировали раковую опухоль независимо от ее размеров и клинических особенностей. По-видимому, все мужчины независимо от избираемого вида лечения обеспокоены возможным развитием рецидива РП или прогрессированием заболевания. В период проведения активного контроля такие опасения у пациентов возникают чаще, поскольку их ежедневно тревожит вопрос: «Почему меня не лечат?». В таком случае врач должен подробно разъяснить больному РП природу его заболевания, которое, как правило, характеризуется низким уровнем риска. Однако хотя это и является лучшим способом преодоления психологических проблем, необходимо учитывать культурные, социальные, интеллектуальные различия каждого пациента.

Особого внимания заслуживают сведения L. Weibach и J. Altwein (2009) о частоте и причинах перехода к активному лечению больных из группы активного контроля [4] (табл.).

Автор, год

К-во пациентов

Прогрессия, %

Причины перехода к активному лечению

К-во пациентов

Choo et al., 2002

206

17

Клиническое прогрессирование заболевания

15

Повышение уровня ПСА

16

Гистологическое повышение градации по шкале Глиссона

5

По собственному желанию

23

Chеn et al., 2003

52

8

Прогрессирование заболевания

4 (один случай – с костными метастазами)

Khan et al., 2003

78

29

По собственному желанию

Все больные

Patel et al., 2004

88

25

Прогрессирование заболевания

Страх

Страх и другие причины

17

7

7

В группе наблюдаемых нами больных только у двоих (6,4%) мужчин возникла необходимость перехода к активному лечению.

В настоящее время основательно изменился принцип осуществления активного контроля, который предусматривает не только проведение динамического наблюдения. Пациентам проводят вспомогательное лечение, направленное на предупреждение прогрессирования клона опухолевых клеток. С этой целью больные получают препараты – ингибиторы 5α-редуктазы, которые препятствуют превращению тестостерона в дигидротестостерон – основной метаболит, поддерживающий репликацию опухолевых клеток. Лишенные энергетического источника опухолевые клетки сморщиваются, однако не подвергаются тотальной гибели. Применяемые для лечения новообразований предстательной железы два типа ингибиторов 5α-редуктазы имеют различный терапевтический эффект. Так, финастерид (проскар) способен ингибировать только 2-й тип изоэнзима 5α-редуктазы. В то же время при сохраняющейся активности 5α-редуктазы 1-го типа поддерживается выработка до 30% тестостерона, который образуется в экстрапростатических тканях с конверсией его в дигидротестостерон.

Дутастерид (аводарт), синтезированный около 10 лет назад, оказывает ингибирующее воздействие на оба типа изоэнзимов 5α-редуктазы с полным исключением превращения тестостерона в дигидротестостерон.

На момент установления диагноза предсказать исход локальной или многоочаговой микроскопической неоплазии простаты с низкой градацией по шкале Глиссона (относительно вероятности ее прогрессирования) сложно или вовсе невозможно. Динамически проводимый активный контроль имеет такой же недостаток. Упомянутые выше критерии, используемые для включения пациентов в программу активного контроля, верны только для эмпирического вывода о применении данной тактики, однако с их помощью невозможно оценить агрессивность опухоли. Общий уровень ПСА и период его удвоения (< 2 лет) трудно интерпретировать в отдаленной перспективе. Более того, применение активного контроля без какого-либо лечения потенциально позволяет опухолевым клеткам изменяться на молекулярном уровне с вероятным повышением агрессивности.

Ряд клинических сообщений последних лет показывает, что развитие высокодифференцированного (6 баллов по шкале Глиссона) локализованного РП с небольшим объемом опухоли [1] можно предупредить, применяя ингибиторы 5α-редуктазы, и [2] остановить рост образования до полной ремиссии [5].

В двух сравнительных исследованиях изучали применение дутастерида (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) и финастерида (Prostate Cancer Prevention Trial) с целью первичной химиопрофилактики раннего РП. В результате было отмечено, что частота развития заболевания в первом исследовании после 4 лет лечения составила 22,8% и была сопоставима с результатами лечения финастеридом (24,8%) после 7 лет терапии [6].

Анализ результатов этих исследований показал профилактический эффект от использования данных препаратов относительно редукции клеток РП в клон хорошо дифференцированных (6 баллов по шкале Глиссона).

Актуальным остается вопрос о роли ингибиторов 5α-редуктазы в лечении пациентов с РП, находящихся в процессе активного контроля. Так, в исследовании, проходившем в 2011 г. с участием 288 мужчин с ранним РП, задействованных в программе активного контроля, была проведена сравнительная оценка времени перехода к активному лечению (вследствие прогрессирования заболевания) ингибиторами 5α-редуктазы и без такового [7].

Результаты оказались следующими: у пациентов, получавших лечение ингибиторами 5α-редуктазы, отмечался вдвое меньший срок появления патологического прогрессирования заболевания и, следовательно, более длительный период активного наблюдения.

Показания к активному лечению:

  • появление или увеличение выраженности симптомов нижних мочевых путей;
  • повышение уровня ПСА;
  • увеличение градации по шкале Глиссона (> 7 баллов);
  • повышение процента опухолевой ткани в биопсийных столбиках;
  • увеличение числа биопсийных столбиков с раковыми клетками;
  • настойчивое желание пациента.

Таким образом, на современном этапе дифференцированного подхода к лечению РП активный контроль у тщательно отобранных больных является не только популярной, но и необходимой стратегией.

В случаях перехода к активному лечению его результаты оказываются сравнимыми по эффективности с таковыми при первоначально избранной агрессивной тактике.

 

Литература

1. Bul M., Leeuwen P.J., Zhux Prostate cancer incidence and disease – specific survival of men with initial prostate specific antigen less than 3,0 ng/ml who are participating in ERSOC Rotterdam //Eur. Urol. – 2011. – № 59. – Р. 498-505.

2. Walsh P.C., de Weese T.L., Eisenberger M.A. Clinical practice. Localized prostate cancer // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 357. – Р. 2696-2705.

3. Zelefsky M.J., Chan H., Hunt M. et al. Long-term outcome of high dose intensity modulated radiation therapy for patients with clinically localized prostate cancer // J Urol. – 2006. – Vol. 176. –Р. 1415-1419.

4. Weibach L., Altwein J. Aktive uberwachung oder active Therapie beim lokalen Prostatakarzinom? // Deutsches Artzeblatt Int. – 2009. – Vol. 106(2). –Р. 371-376.

5. Cussenot O., Comperat E., Bitker M.O., Roupret M. From active surveillance to the concept of secondary prevention // Eur Urol. 2011. – № 59. –Р. 568-571.

6. White W.M., Kim E.D. Evolving role of 5-alpha reductase inhibitors in chemoprevention // Nat Rev Clin Oncol. – 2010. – № 7. – Р. 487-488.

7. Finelli A., Trottiet G., Lawrentschuk N. et al. Impact or 5α-reductase inhibitors on men followed by active surveillance for prostate cancer // Eur. Urol. – 2011. – № 59. – Р. 509-514.

 

В начало статьи

 

Поділитися з друзями: