Активный контроль – оптимальная стратегия лечения начальных стадий рака простаты

сторінки: 26-29

Переверзев А.С. док.мед.н., профессор кафедра урологии, Харьковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины

 

Поскольку раку простаты (РП) присущи выраженная гетерогенность и множество индивидуальных особенностей, для выбора оптимального метода лечения необходимо максимально достоверно определить его важнейшие биологические характеристики: степень распространенности и агрессивность течения.

Клиническая практика и ряд сообщений авторитетных исследователей последних лет указывают на возможность использования режима активного контроля РП для тех пациентов, у которых выявлены начальные стадии заболевания. Основанием для проведения такой охранительной тактики является ряд причин. Во-первых, приблизительно у 25% мужчин старше 60 лет обнаруживают «молчаливый» или «доброкачественный» РП. Во-вторых, согласно статистике, такие асимптоматические виды выявляют у одного из шести мужчин, в то время как один из 33 пациентов умирает от этой злокачественной опухоли. В-третьих, для некоторых больных с уровнем простатспецифического антигена (ПСА) < 3 нг/мл в течение последующих 15 лет вероятность смерти вследствие причин, не касающихся РП, повышается в 150 раз. Интересен и тот факт, что эти пациенты имеют в 10-12 раз более низкую вероятность умереть от РП, чем лица с начальным уровнем ПСА> 3 нг/мл. Процентное соотношение мужчин, которые умерли от РП, в группах со значениями ПСА 2-2,9; 1-2 и < 1 нг/мл составляло 0,3; 0,1 и 0,04% соответственно [1].

Активный контроль РП является оптимальной современной терапевтической стратегией для пациентов с ранней асимптомной стадией заболевания.

Многие дискуссионные вопросы относительно распознавания начальных стадий РП касаются оправданности использования данной стратегии. В качестве аргументов приводятся доводы, что большинство выявленных новообразований не характеризуются выраженной агрессивностью, остаются десятилетиями в «молчаливом диапазоне», и больной скорее умрет от причин, не связанных с РП.

Имеется еще ряд доказательств того, что при выявлении РП зачастую применяется тактика «перелечивания», т.е. используется радикальная либо лучевая терапия, что сопряжено с ненужными финансовыми затратами и с риском развития многих осложнений. В частности, при выполнении радикальной простатэктомии, которая вошла в клиническую практику около 30 лет тому назад и признана золотым стандартом лечения локального РП, часто наблюдаются опасные и трудноликвидируемые осложнения.

Несмотря на многолетний опыт и усовершенствование техники выполнения позадилонной радикальной простатэктомии, в большинстве специализированных клиник после применения данной методики у пациентов имеют место такие осложнения или их последствия:

  • недержание мочи – от 3 до 74%;
  • сужение пузырно-уретрального анастомоза – от 1 до 10%;
  • расстройства эрекции – в среднем до 30%;
  • недержание кала – до 18%;
  • боль в нижних конечностях невралгического генеза – до 25%;
  • повреждения прямой кишки – до 11% [2].

Эти сведения приведены в работах авторитетных специалистов – инициаторов разработки метода радикальной простатэктомии [4]. Кстати, при этом авторы не упоминают о сложностях и рисках, связанных с остановкой кровотечения при перевязке дорсального венозного комплекса. С обильными кровотечениями приходится сталкиваться практически всем начинающим урологам, осваивающим технику удаления предстательной железы, пораженной раком. Кроме того, представляет опасность и ряд других осложнений – тромбоэмболические, лимфоцеле, обострение сердечно-сосудистых заболеваний.

Тяжелые осложнения возникают при проведении наружной лучевой терапии. Частота их развития колеблется от 15 до 35% у пациентов с низким риском РП.

Наиболее частыми побочными эффектами при применении наружной лучевой терапии являются:

  • потеря потенции – до 50%;
  • ректальное кровотечение – от 2 до 15%;
  • тяжелые последствия лучевого воздействия на мочевой пузырь и прямую кишку (при общей дозе 74 Гр) – 3% [3].

Если принять во внимание, что в большинстве лечебных учреждений Украины отсутствуют современные рентгеновские установки, то лучевую терапию начальных стадий РП в нашей стране следует исключить из арсенала методов лечения этой патологии.

Благодаря раннему диагностированию РП за счет широкого использования биомаркера ПСА, радикальную простатэктомию выполняют у 70% больных. Необходимо отметить наличие ряда неблагоприятных последствий, возникающих при проведении радикальной простатэктомии:

  • на ранних стадиях РП опухоль имеет небольшие размеры, медленно растет, заболевание протекает асимптоматически;
  • у 30% пациентов отмечается биохимический рецидив;
  • многие мужчины после операции нуждаются в дополнительной гормональной терапии с присущими ей тяжелыми осложнениями;
  • у 20% больных, которым не выполняли радикальную простатэктомию, существует вероятность умереть не от РП, а вследствие каких-либо других причин.

Перечисленные выше особенности послужили дополнительными аргументами в пользу разработки программы активного контроля.

Выход из создавшегося положения, при котором доклиническое распознавание РП стало неоспоримым фактом, а методы агрессивного лечения небезопасны, найден благодаря разработке нового тактического подхода к лечению этой патологии – осуществлению тактики активного контроля.

Подтверждением правомочности проведения данного вида терапии служат рекомендации Европейской ассоциации урологов (2007), а также ассоциаций урологов ряда стран: Бразилии (2006), Франции (2006), Финляндии (2007), Нидерландов (2007), Великобритании (2008), Германии (2010).

В их основу положен единственный критерий – низкий риск развития РП, для выявления которого необходимо наличие:

  • уровня сывороточного ПСА 10 нг/мл;
  • стадии опухоли Т1-Т2а;
  • суммы баллов по шкале Глиссона 6.

Такие показатели являются идеальными для осуществления тактики активного контроля. Однако всегда ли возможна их оценка в повседневной клинической практике?

Анализ собственных исследований группы пациентов (31 человек) на протяжении 7 лет дает основание полагать, что критерии для применения активного контроля можно расширить. Так, основными условиями для использования данной стратегии являются:

  • стадия опухоли Т1с-Т2аN0M0;
  • объем опухоли до 0,5 см3;
  • < 20% опухолевой ткани в биопсийных столбиках;
  • уровень ПСА < 20 нг/мл;
  • низкая градация по шкале Глиссона (< 6 баллов);
  • возраст старше 70 лет;
  • асимптомное течение РП;
  • непальпируемая при ректальном исследовании опухоль и отсутствие уплотнений в долях простаты.

Каковы же принципы контроля за течением РП?

В первые два года наблюдения каждые 3 мес необходимо проводить регулярное измерение уровня сывороточного ПСА и пальцевое ректальное исследование; начиная с третьего года наблюдения можно ограничиться 6-месячным интервалом. При стабильных значениях ПСА через 12-18 мес следует выполнить биопсию простаты. Как показывает наш опыт, выявление> 6-7 баллов по шкале Глиссона свидетельствует о прогрессировании опухоли и, следовательно, о необходимости прекращения программы активного контроля. Дополнительными показаниями для ее завершения являются: скорость увеличения уровня ПСА> 2 нг/мл/год и время его удвоения (> 0,4 нг/мл), а также наличие> 50% опухолевой ткани в биопсийном столбике.

Агрессивное лечение (в основном гормональную терапию) применяют как при наличии показаний, так и при настойчивом желании пациентов. Для выхода из группы активного контроля их аргументы, как правило, однотипны. Так, беспокойство, различные виды тревоги и депрессия в равной степени сопровождают тех больных, у которых диагностировали раковую опухоль независимо от ее размеров и клинических особенностей. По-видимому, все мужчины независимо от избираемого вида лечения обеспокоены возможным развитием рецидива РП или прогрессированием заболевания. В период проведения активного контроля такие опасения у пациентов возникают чаще, поскольку их ежедневно тревожит вопрос: «Почему меня не лечат?». В таком случае врач должен подробно разъяснить больному РП природу его заболевания, которое, как правило, характеризуется низким уровнем риска. Однако хотя это и является лучшим способом преодоления психологических проблем, необходимо учитывать культурные, социальные, интеллектуальные различия каждого пациента.

Особого внимания заслуживают сведения L. Weibach и J. Altwein (2009) о частоте и причинах перехода к активному лечению больных из группы активного контроля [4] (табл.).

Автор, год

К-во пациентов

Прогрессия, %

Причины перехода к активному лечению

К-во пациентов

Choo et al., 2002

206

17

Клиническое прогрессирование заболевания

15

Повышение уровня ПСА

16

Гистологическое повышение градации по шкале Глиссона

5

По собственному желанию

23

Chеn et al., 2003

52

8

Прогрессирование заболевания

4 (один случай – с костными метастазами)

Khan et al., 2003

78

29

По собственному желанию

Все больные

Patel et al., 2004

88

25

Прогрессирование заболевания

Страх

Страх и другие причины

17

7

7

В группе наблюдаемых нами больных только у двоих (6,4%) мужчин возникла необходимость перехода к активному лечению.

В настоящее время основательно изменился принцип осуществления активного контроля, который предусматривает не только проведение динамического наблюдения. Пациентам проводят вспомогательное лечение, направленное на предупреждение прогрессирования клона опухолевых клеток. С этой целью больные получают препараты – ингибиторы 5α-редуктазы, которые препятствуют превращению тестостерона в дигидротестостерон – основной метаболит, поддерживающий репликацию опухолевых клеток. Лишенные энергетического источника опухолевые клетки сморщиваются, однако не подвергаются тотальной гибели. Применяемые для лечения новообразований предстательной железы два типа ингибиторов 5α-редуктазы имеют различный терапевтический эффект. Так, финастерид (проскар) способен ингибировать только 2-й тип изоэнзима 5α-редуктазы. В то же время при сохраняющейся активности 5α-редуктазы 1-го типа поддерживается выработка до 30% тестостерона, который образуется в экстрапростатических тканях с конверсией его в дигидротестостерон.

Дутастерид (аводарт), синтезированный около 10 лет назад, оказывает ингибирующее воздействие на оба типа изоэнзимов 5α-редуктазы с полным исключением превращения тестостерона в дигидротестостерон.

На момент установления диагноза предсказать исход локальной или многоочаговой микроскопической неоплазии простаты с низкой градацией по шкале Глиссона (относительно вероятности ее прогрессирования) сложно или вовсе невозможно. Динамически проводимый активный контроль имеет такой же недостаток. Упомянутые выше критерии, используемые для включения пациентов в программу активного контроля, верны только для эмпирического вывода о применении данной тактики, однако с их помощью невозможно оценить агрессивность опухоли. Общий уровень ПСА и период его удвоения (< 2 лет) трудно интерпретировать в отдаленной перспективе. Более того, применение активного контроля без какого-либо лечения потенциально позволяет опухолевым клеткам изменяться на молекулярном уровне с вероятным повышением агрессивности.

Ряд клинических сообщений последних лет показывает, что развитие высокодифференцированного (6 баллов по шкале Глиссона) локализованного РП с небольшим объемом опухоли [1] можно предупредить, применяя ингибиторы 5α-редуктазы, и [2] остановить рост образования до полной ремиссии [5].

В двух сравнительных исследованиях изучали применение дутастерида (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) и финастерида (Prostate Cancer Prevention Trial) с целью первичной химиопрофилактики раннего РП. В результате было отмечено, что частота развития заболевания в первом исследовании после 4 лет лечения составила 22,8% и была сопоставима с результатами лечения финастеридом (24,8%) после 7 лет терапии [6].

Анализ результатов этих исследований показал профилактический эффект от использования данных препаратов относительно редукции клеток РП в клон хорошо дифференцированных (6 баллов по шкале Глиссона).

Актуальным остается вопрос о роли ингибиторов 5α-редуктазы в лечении пациентов с РП, находящихся в процессе активного контроля. Так, в исследовании, проходившем в 2011 г. с участием 288 мужчин с ранним РП, задействованных в программе активного контроля, была проведена сравнительная оценка времени перехода к активному лечению (вследствие прогрессирования заболевания) ингибиторами 5α-редуктазы и без такового [7].

Результаты оказались следующими: у пациентов, получавших лечение ингибиторами 5α-редуктазы, отмечался вдвое меньший срок появления патологического прогрессирования заболевания и, следовательно, более длительный период активного наблюдения.

Показания к активному лечению:

  • появление или увеличение выраженности симптомов нижних мочевых путей;
  • повышение уровня ПСА;
  • увеличение градации по шкале Глиссона (> 7 баллов);
  • повышение процента опухолевой ткани в биопсийных столбиках;
  • увеличение числа биопсийных столбиков с раковыми клетками;
  • настойчивое желание пациента.

Таким образом, на современном этапе дифференцированного подхода к лечению РП активный контроль у тщательно отобранных больных является не только популярной, но и необходимой стратегией.

В случаях перехода к активному лечению его результаты оказываются сравнимыми по эффективности с таковыми при первоначально избранной агрессивной тактике.

 

Литература

1. Bul M., Leeuwen P.J., Zhux Prostate cancer incidence and disease – specific survival of men with initial prostate specific antigen less than 3,0 ng/ml who are participating in ERSOC Rotterdam //Eur. Urol. – 2011. – № 59. – Р. 498-505.

2. Walsh P.C., de Weese T.L., Eisenberger M.A. Clinical practice. Localized prostate cancer // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 357. – Р. 2696-2705.

3. Zelefsky M.J., Chan H., Hunt M. et al. Long-term outcome of high dose intensity modulated radiation therapy for patients with clinically localized prostate cancer // J Urol. – 2006. – Vol. 176. –Р. 1415-1419.

4. Weibach L., Altwein J. Aktive uberwachung oder active Therapie beim lokalen Prostatakarzinom? // Deutsches Artzeblatt Int. – 2009. – Vol. 106(2). –Р. 371-376.

5. Cussenot O., Comperat E., Bitker M.O., Roupret M. From active surveillance to the concept of secondary prevention // Eur Urol. 2011. – № 59. –Р. 568-571.

6. White W.M., Kim E.D. Evolving role of 5-alpha reductase inhibitors in chemoprevention // Nat Rev Clin Oncol. – 2010. – № 7. – Р. 487-488.

7. Finelli A., Trottiet G., Lawrentschuk N. et al. Impact or 5α-reductase inhibitors on men followed by active surveillance for prostate cancer // Eur. Urol. – 2011. – № 59. – Р. 509-514.

 

В начало статьи

 

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2011 Рік

Зміст випуску 2 (2), 2011

  1. Пасечников С.П., Митченко Н.В., Нашеда С.В.

  2. Пирогов В.А., Чабанов П.В.

  3. Литвак Е.О., Грачева О.О.

  4. Гаврилюк А.М.

  5. Зайцев В.И.

  6. Переверзев А.С.

  7. Пасєчніков С.П.

  8. Прийма О.Б.

Зміст випуску 1 (1), 2011

  1. Горпинченко И.И., Гурженко Ю.Н., Корниенко А.М. и др.

  2. Арефьева М.О., Халтагарова В.Н., Шимелис И.В.

  3. Переверзев А.С.

  4. Шамраев С.Н.

  5. Веропотвелян П.Н., Вишневский И.Е., Веропотвелян Н.П. и др.

  6. Викторов А.П., Шевченко Т.Л., Кашуба О.В.