1. Комплексное лечение мужчин с неспецифическими воспалительными заболеваниями половых органов с использованием препарата селективных фитомолекул Афлазин

   Горпинченко И.И., Гурженко Ю.Н., Корниенко А.М. и др.

2. Гендерные особенности восприятия и лечения болевого синдрома

   Арефьева М.О., Халтагарова В.Н., Шимелис И.В.

3. Николай Богораз – пионер фаллопластики

4. Лечение эректильной дисфункции у мужчин с метаболическим синдромом

5. Инфекции мочевыводящих путей: современное состояние проблемы

6. Простатспецифический антиген в диагностике рака предстательной железы

   Переверзев А.С.

7. Возможности рациональной терапии гиперплазии предстательной железы

   Шамраев С.Н.

8. Лікувальні аспекти ведення пацієнтів з уролітіазом

9. Возможна ли полноценная эрекция при лечении артериальной гипертензии?

10. Эффективность препаратов Serenoa repens у мужчин, страдающих бесплодием и снижением потенции

    Веропотвелян П.Н., Вишневский И.Е., Веропотвелян Н.П. и др.

11. Анальгетики-антипиретики: безопасность при медицинском применении

    Викторов А.П., Шевченко Т.Л., Кашуба О.В.

12. Урология в Украине: основные достижения, стратегии развития и перспективы

13. Мужское бесплодие

14. Простатит

15. Радикальная простатэктомия

16. Клиническая андрология

 

Ацетилсалициловая кислота

Ацетаминофен

Метамизол

Ибупрофен

 

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС) на протяжении второй половины прошлого века и до настоящего времени являются одной из основных групп фармакологических препаратов, имеющихся в арсенале врача. Эти лекарственные средства (ЛС) активно применяются в различных сферах клинической медицины (Дзяк Г.В. и соавт., 1999), что, с одной стороны, связано с наличием у них целого ряда фармакологических свойств (противовоспалительного, анальгетического, жаропонижающего и антитромботического), существенно расширивших в последние десятилетия диапазон показаний к их применению. С другой стороны, это явилось основанием для возникновения дискуссий, касающихся проблем, связанных с рациональной фармакотерапией указанными ЛС. Главным образом речь идет о препаратах, применяемых для лечения простудных заболеваний, таких как анальгетики-антипиретики [*]: ацетилсалициловая кислота (АСК), ацетаминофен (парацетамол), метамизол (анальгин) и ибупрофен.

Механизм жаропонижающего действия анальгетиков-антипиретиков обусловлен угнетением синтеза простагландинов (ПГ) за счет снижения активности циклооксигеназы (ЦОГ), а именно двух ее изоформ. Так, ЦОГ-1 направляет процессы метаболизма арахидоновой кислоты на выполнение физиологических функций: образование ПГ, цитопротекторное действие на слизистую оболочку желудка, на регуляцию функции тромбоцитов, микроциркуляторного кровотока. ЦОГ-2 образуется только при воспалительных процессах под воздействием цитокинов. При воспалении метаболизм арахидоновой кислоты значительно активируется, повышается синтез ПГ, лейкотриенов, высвобождение биогенных аминов, свободных радикалов, оксида азота и др., что обусловливает развитие ранней стадии воспаления.

ПГ присутствуют во всех клетках организма и являются важными факторами воспаления, активируя нервные окончания (болевые рецепторы) в ответ на воздействие гистамина, 5-гидрокситриптамина и брадикинина. В патогенез развития лихорадки, опосредованный через гипоталамус, также привлечены ПГ. В результате инфекции или воспаления моноциты крови и макробактериофаги тканей активируются, при этом образуется интерлейкин 1 (ИЛ-1), который через промежуточные звенья (ПГ типа Е2) в гипоталамусе вызывает повышение температуры тела. Среди этих препаратов парацетамол выделяется влиянием на ЦОГ-3 в центральном и периферическом отделах нервной системы, что обусловливает в первую очередь его анальгетический эффект.

Проблемы, связанные с фармакотерапией острых лихорадочных состояний воспалительного генеза, сопровождающихся болевым синдромом, обсуждаются практически постоянно. На смену утратившим свое значение в связи с серьезными побочными реакциями (ПР) амидопирину и фенацетину эту терапевтическую нишу вначале заполнили не менее опасные (особенно при применении в раннем детском возрасте) препараты АСК, метамизола, ацетаминофена, затем появились диклофенак, ибупрофен и нимесулид. Все эти препараты по хронологии выведения на фармацевтический рынок стали активно применять у больных разного возраста (взрослых и детей). Чтобы выявить истинную эффективность и безопасность препарата, активное присутствие на рынке и применение, его необходимо контролировать в соответствии с критериями ВОЗ в течение не менее 15 лет. К концу 80-х годов прошлого века стало понятно, что при сравнении главных фармакологических свойств АСК, метамизола и ибупрофена по противовоспалительной, аналгезирующей и жаропонижающей активности они существенно отличаются друг от друга. Это и стало определяющим фактором в последующей дискуссии относительно их места в фармакотерапии при лихорадочном и болевом синдромах, связанных с воспалением. Установлено, что противовоспалительная активность препаратов АСК и метамизола по сравнению с ацетаминофеном и ибупрофеном незначительна. Что же касается анальгетических свойств, то метамизол и ибупрофен превосходят остальные препараты. В то же время жаропонижающий эффект в целом, в рамках терапевтической широты всех указанных ЛС, примерно одинаков (табл. 1).

Таблица 1. Основные фармакологические свойства некоторых анальгетиков-антипиретиков

Эффект	Ацетаминофен	АСК	Ибупрофен	Метамизол
Анальгетический	+	+	+	+
Противовоспалительный	- +	+	+	-
Жаропонижающий	+	+	+	+

В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины представлено более 20 лекарственных форм препаратов отечественного и зарубежного производства, содержащих АСК, более 20 – метамизол, более 160 – ацетаминофен и более 30 – ибупрофен.

Объемы продаж этих ЛС чрезвычайно велики с учетом постоянного роста сезонных простудных заболеваний различного генеза, в первую очередь ОРВИ, а также других патологических состояний, при которых назначение указанных препаратов обоснованно. С учетом частоты назначения, а также распространенного «ответственного самолечения» указанными ЛС актуальным становится вопрос о их эффективном и безопасном применении.

Ацетилсалициловая кислота В начало статьи

Исторически сложилось так, что пальма первенства среди этих ЛС принадлежит АСК. Феликс Хоффманн (Bayer A G) осуществил промышленный синтез этого препарата (1897) и описал его лечебные свойства. Артур Эйхенгрин, работавший в лабораториях Bayer, получил образцы АСК в той форме, которая представляла возможность для ее медицинского применения. Новое ЛС было зарегистрировано фирмой Bayer под торговой маркой «Аспирин». В 1899 г. первая партия аспирина появилась в продаже. Изначально был известен лишь его жаропонижающий эффект, несколько позже выявили также его болеутоляющее и противовоспалительное свойства. В первые годы аспирин выпускали в виде порошка, а с 1904 г. – в форме таблеток.

В 1987 г. в медицинском журнале New England Journal of Medicine появилась публикация, в которой по результатам многолетних исследований подтверждалось еще одно свойство этого препарата – при регулярном его употреблении значительно снижается риск возникновения инфаркта. По новым данным (Викторов А.П., 2009), АСК также снижает риск заболевания раком толстой кишки.

АСК широко применяется в качестве противовоспалительного, жаропонижающего и аналгезирующего средства как самостоятельно, так и в сочетании с другими ЛС при различных ревматических и простудных заболеваниях. Существует целый ряд готовых препаратов, содержащих АСК (цитрамон, кофицил, асфен, аскофен, ацелизин и др.). В последнее время получены инъекционные препараты, основным действующим веществом которых также является АСК (ацелизин, аспизол).

Еще одной важной особенностью АСК является ее способность оказывать антиагрегационное действие, ингибировать спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов. В связи с тем что АСК влияет на агрегацию тромбоцитов, а также обладает некоторой антикоагулирующей активностью, при использовании этого ЛС следует периодически проводить исследования крови. При нарушении свертывания крови, особенно при гемофилии, возможно развитие кровотечений. Для раннего выявления последствий ульцерогенного действия данного препарата необходимо периодически исследовать кал на наличие крови.

Поскольку АСК является эффективным, вполне доступным и широко применяемым в амбулаторной практике ЛС, использовать его следует с соблюдением мер предосторожности. Последнее связано с побочными эффектами, возникающими при приеме препарата: появлением профузного потоотделения, шума в ушах и ослабления слуха, развитием ангионевротического отека, кожных и других аллергических реакций. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при назначении АСК лицам с повышенной чувствительностью к пенициллинам и другим аллергогенным ЛС. При повышенной чувствительности к АСК могут наблюдаться проявления «аспириновой» астмы.

В настоящее время АСК не рекомендуется для использования с целью снижения температуры у детей, особенно при подозрении на вирусное заболевание [**]. Известно, что применение АСК у этой категории больных может стать причиной некроза печени, развития острой печеночной недостаточности, а также энцефалопатии. Это осложнение известно под названием синдром Рея (Рейе), который в США встречается с частотой примерно 1 случай на 100 000 детей в возрасте до 18 лет; при этом летальность превышает 36%.

Важно учитывать, что при длительном (без врачебного контроля) применении АСК могут возникать такие ПР, как диспепсические расстройства и желудочные кровотечения. При этом поражается слизистая оболочка не только желудка, но и двенадцатиперстной кишки. Появление язв желудка и желудочных кровотечений при приеме АСК объясняется не только резорбтивным действием (торможение факторов свертывания крови и др.), но и ее непосредственным раздражающим влиянием на слизистую желудка, особенно если препарат принимают в виде неизмельченных таблеток. Это относится также и к натрия салицилату.

Для снижения вероятности ульцерогенного действия и желудочных кровотечений АСК и другие салицилаты следует принимать только после еды. Таблетки рекомендуется тщательно измельчать и запивать большим количеством жидкости (лучше молоком). В то же время имеются указания, что желудочные кровотечения могут наблюдаться и при приеме АСК после еды. При длительном применении салицилатов следует учитывать возможность развития анемии, поэтому необходимо систематически проводить анализ крови и исследовать кал на наличие крови.

Необходимо также учитывать возможный риск возникновения и развития ПР (табл. 2). В последнее время Г. Синх было доказано (2009), что одновременный прием АСК с неселективными НПВЛС в течение 60 дней в году повышает в три раза вероятность возникновения инфаркта миокарда.

Таблица 2. Ситуации абсолютного риска при применении некоторых НПВЛС из группыанальгетиков-антипиретиков (Дюкс М.Н.Г., 1983; Насонова В.А., Насонов Е.Л., 2003)

Ацетаминофен	АСК	Ибупрофен	Метамизол
У новорожденных в течение первых нескольких недель жизни применение препарата сопряжено с риском, поскольку у них еще не сформирован биологический алгоритм трансформации препарата – путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Могут обостряться различные заболевания. Не рекомендуется назначать препарат пациентам с тяжелыми заболеваниями сердца, почек и легких. Парацетамол может угнетать активность генетического варианта фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы	Семейная непереносимость АСК в сочетании с триадой симптомов: полипы носа, атрофический ринит, бронхиальная астма. Чаще всего выявляют у женщин среднего возраста, но известны случаи заболевания у детей. Очень часто триада сопровождается крапивницей, ангионевротическим отеком и эозинофилией. Иногда отмечают бронхоспазм, устойчивый к какой-либо терапии. У больных с непереносимостью АСК возможно увеличение продолжительности кровотечения даже при назначении низких доз препарата. АСК усиливает гемолиз у пациентов с вариантным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Отмечают развитие геморрагий у женщин, принимавших до родов АСК, и у младенцев, родившихся у них. Поскольку препарат экскретируется с материнским молоком, то у грудных детей и детей раннего возраста также возможны проявления геморрагий. Особенно чувствительны дети до двух лет. У них даже на фоне приема терапевтических доз АСК могут возникать пирексия, гипервентиляция, мозговые симптомы вследствие развития метаболического ацидоза; возможны гипогликемия, судороги, а также гипергликемия. К серьезным осложнениям у детей ранних возрастных групп относят дегидратацию, гиперпирексию, гипернатриемию в связи с токсическим влиянием избыточной концентрации АСК на почки при длительном применении	У больных пептическими язвами назначение препарата требует строгой оценки соотношения польза/риск. Риск возникновения тяжелых реакций гиперчувствительности выше у больных системной красной волчанкой. Пре- парат рекомендуется применять при беременности лишь в ситуациях, когда польза превышает риск	Отягощенный аллергический анамнез, за- болевания крови, сопровождающиеся различными проявлениями лейкопении. Анемия любой этиологии; гепато- и нефропатия; дефицит глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы. Препарат не рекомендуется назначать при беременности и кормлении грудью. Противопоказанием к применению является возраст до 12 лет

В связи с изложенным выше противопоказаниями к применению АСК и других салицилатов являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также гастродуоденальные кровотечения. Противопоказано также их использование при язвенной болезни в анамнезе, портальной гипертензии, венозном застое (в связи с понижением резистентных свойств слизистой желудка), при нарушении свертывания крови. Препараты АСК нельзя назначать детям до 12 лет при вирусных заболеваниях из-за риска развития синдрома Рея. АСК не применяют также при бронхиальной астме, поскольку у таких пациентов может возникнуть так называемая аспириновая астма.

Ацетаминофен В начало статьи

Другим популярным представителем анальгетиков-антипиретиков является ацетаминофен (парацетамол). Он впервые был предложен к медицинскому применению в 1955 г. в США компанией McNeil Laboratories под торговой маркой «Тайленол» в качестве боле-утоляющего и жаропонижающего ЛС для детей. В Великобритании ацетаминофен поступил в продажу только по рецепту в 1959 г. под торговым названием «Панадол» (в настоящее время выпускается группой компаний GlaxoSmithKline в различных лекарственных формах и является безрецептурным препаратом). Его рекламировали как безопасное для слизистой желудка средство, в отличие от АСК, раздражающей слизистую.

Препараты ацетаминофена относительно широко стали использоваться после изъятия из оборота амидопирина и фенацетина. Появилось множество парацетамолсодержащих комбинированных лекарственных форм, в т.ч. в сочетании с АСК, метамизолом, кодеином, кофеином и другими препаратами.

В 80-е годы ВОЗ рекомендовала ацетаминофен как самый безопасный в то время анальгетик-антипиретик.

Вместе с тем в США на протяжении нескольких лет начали проводить анализ осложнений, вызываемых ацетаминофеном. Решение о возможности применения препарата было взято под контроль FDA в связи с участившимися случаями поражения печени, вызванными передозировкой этого ЛС. Согласно официальным данным, употребление ацетаминофена – самая распространенная причина поражения печени в США. Ежегодно к врачам с таким диагнозом обращаются около 60 тыс. человек, при этом 458 из этих случаев имеют летальный исход. Отравлений не предотвратила даже многолетняя образовательная кампания, проводившаяся на общегосударственном уровне. Одной из причин отмеченного явления стало то обстоятельство, что американцы используют ацетаминофен чаще, чем другие болеутоляющие средства, так как по их мнению он меньше вредит пищеварительной системе.

Препарат блокирует обе формы фермента, ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ингибируя тем самым синтез ПГ. Действует преимущественно в ЦНС, влияя на центры боли и терморегуляции. В периферических тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние ацетаминофена на ЦОГ, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Не блокируя синтез ПГ в тканях, препарат не оказывает отрицательного воздействия на слизистую ЖКТ и водно-солевой обмен (задержка ионов Na+ и воды).

Ацетаминофен хорошо абсорбируется, достигая максимальной концентрации через 0,5-2 ч после приема; с белками плазмы связывается на 15%, активно проникает через гематоэнцефалический барьер, относительно слабо – в грудное молоко. Около 97% препарата метаболизируется в печени: 80% –вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов (глюкуронида и сульфата парацетамола), 17% – гидроксилируют в восемь активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных веществ. При недостатке глутатиона они могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз.В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1.

Период полувыведения (Т½) ацетаминофена – 1-4 ч. Элиминируется почками в виде метаболитов, около 3% – в неизменном виде. У пациентов пожилого возраста клиренс препарата снижается и увеличивается Т½.

Ацетаминофен показан при лихорадочном синдроме на фоне инфекционных заболеваний, болевом синдроме (слабой и умеренной выраженности): артралгии, миалгии, невралгии, мигрени, зубной и головной боли, альгодисменорее. Максимальная продолжительность лечения – 5-7 дней. При лихорадочном синдроме, не купируемом на протяжении более трех дней на фоне применения ацетаминофена, и наличии болевого синдрома более пяти дней требуется консультация врача.

Для снижения риска развития нежелательных ПР следует принимать минимальную эффективную дозу максимально возможным коротким курсом.

В Украине по состоянию на начало 2008 г. для медицинского применения были разрешены почти 300 наименований (по номенклатуре) препаратов, содержащих в качестве основного действующего вещества ацетаминофен. Среди них монопрепараты представляли 20,9% (отечественного производства 22,5%, зарубежного 77,5%), комбинированные – 79,1% (отечественного производства 16,2%, зарубежного 83,8%). Следует подчеркнуть, что лекарственные формы ацетаминофена для детей составляли 23,7%.

Как указывалось выше, ацетаминофен является одним из наиболее распространенных в мире анальгетиков-антипиретиков. Например, в США в 2002 г. насчитывалось 75 млн человек, страдавших хронической болью. В связи с этим Американский институт ревматологии рекомендовал ацетаминофен как препарат первой линии при легкой и умеренной боли. Учитывалось то обстоятельство, что это ЛС лишено ПР, присущих другим НПВЛС,а его анальгетическое действие эквивалентно таковому у АСК. Вместе с тем необходимо учитывать существующий риск при медицинском применении препарата. Так, риск гепатотоксического действия повышен у пациентов с поражениями печени, обусловленными злоупотреблением алкоголя. Применение ацетаминофена может искажать результаты лабораторных исследований при количественном определении содержания глюкозы и мочевой кислоты в сыворотке крови. При проведении длительного курса лечения необходим обязательный контроль состава периферической крови и функционального состояния печени. Особенностью ацетаминофена является отсутствие данных о риске возникновения ПР для плода и для женщины при приеме препарата беременными.

Значительная часть известных ПР при применении ацетаминофена прогнозируема, в частности нарушения функции печени, развитие которых на протяжении последних десятилетий является предметом интенсивных дискуссий.

В последние годы появились данные о гепатотоксическом эффекте ацетаминофена при его умеренной передозировке, при назначении в высоких терапевтических дозах и одновременном приеме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р450 (антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов, фенобарбитала, этакриновой кислоты).

Одномоментный прием ацетаминофена в дозе более 10 г для взрослых или более 140 мг/кг для детей приводит к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени. Причиной этого является истощение запасов глутатиона и накопление промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием. Подобная картина может наблюдаться и при приеме обычных доз препарата в случае сопутствующего применения индукторов ферментов цитохрома Р450 у лиц, систематически употребляющих алкоголь (для мужчин – ежедневный прием свыше 700 мл пива или 200 мл вина, для женщин – дозы в два раза меньше), особенно если ацетаминофен принят через короткий промежуток времени после употребления алкоголя.

У детей раннего возраста гепатотоксический эффект ацетаминофена проявляется в меньшей степени, чем у взрослых, из-за другого пути метаболизма.

Имеются данные, что при длительном приеме ацетаминофена более 1 таблетки в день (более 1000 таблеток на протяжении всей жизни) вдвое повышается риск развития тяжелой анальгетической нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности. В основе лежит нефротическое действие метаболитов ацетаминофена, особенно парааминофенола, который накапливается в почечных сосочках, связывается с SH-группами, вызывая тяжелые нарушения функции и структуры клеток, вплоть до их гибели. На индивидуальную чувствительность к препарату влияют не только возраст, но и пол, факторы питания, системные заболевания, одновременное введение нескольких ЛС и генетическая предрасположенность.

На основании изложенного выше при применении ацетаминофена следует учитывать противопоказания и возможные риски при его назначении, такие как:

• повышенная чувствительность к препарату или другим НПВЛС;
• возраст до 1 мес (период новорожденности);
• беременность (ІІІ триместр);
• сахарный диабет;
• почечная и печеночная недостаточность;
• алкоголизм;
• врожденные гипербилирубинемии (синдром Жильбера, Дубина – Джонсона и Ротора);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• выраженная анемия;
• лейкопения;
• хронические сердечно-сосудистые заболевания (сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца);
• язвенные поражения ЖКТ в анамнезе.

Согласно информации Государственного фармакологического центра МЗ Украины, полученной из всех регионов нашей страны в 1996-2007 гг., в структуре ПР, вызываемых НПВЛС и анальгетиками-антипиретиками, ПР при использовании препаратов, содержащих в качестве основного действующего вещества ацетаминофен, составили 5,9%. При этом 36,8% ПР, регистрируемых при медицинском применении этих ЛС, были представлены лекарственными формами для детей. Чаще всего ПР наблюдались у детей первого года жизни (57,7%). Вторую, небольшую по численности группу составили дети в возрасте отодного до трех лет (35,1%). Среди взрослого населения ПР чаще отмечались у женщин в возрасте 19-45 лет (27,2%). По своему типу 71,3% ПР относились к несерьезным, ожидаемым ПР и в 44,2% случаев – исчезали без последствий после отмены препарата. Среди системных ПР по клиническим проявлениям доминировали аллергические реакции (95%): изменение кожи и ее производных, отек Квинке, анафилактический шок и др. ПР со стороны ЖКТ, печени и желчевыводящих путей составили 2,4%. В связи с вышеизложенным, а также с наличием на рынке Украины нескольких сотен препаратов, содержащих ацетаминофен и его различные комбинации, с активным медицинским назначением и массовым использованием в рамках «ответственного самолечения», контроль за безопасностью ацетаминофена представляется чрезвычайно важной задачей, стоящей как перед производителями этих ЛС, так и перед регуляторной системой здравоохранения в целом.

К сожалению, картину ПР при применении ацетаминофена дополняют отравления этим препаратом, чаще всего, по данным литературы (А.П. Викторов, 2009), являющиеся следствием суицидальных попыток. Во многих странах передозировка ацетаминофена является актуальной проблемой. Так,в США только с 1976 по 1985 г. зарегистрировано около 11 000 случаев продолжительной передозировки этого ЛС, подавляющее большинство из которых представляло собой попытки суицида. При острой передозировке ацетаминофена возникают тяжело протекающее заболевание печени и поражение почек. Токсичность его повышается у детей при хронических заболеваниях, в случае одновременного назначения других ЛС, при сахарном диабете, ожирении, хроническом недостаточном питании, длительном голодании, гепатотоксических реакциях в семейном анамнезе, при сопутствующей вирусной инфекции.

При интоксикации ацетаминофеном необходимо иметь в виду, что форсированный диурез малоэффективен и даже опасен, а перитонеальный диализ и гемодиализ не эффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р450 и усилить образование гепатотоксических метаболитов.

Проблемы эффективного и безопасного применения ацетаминофена будут, по-видимому, еще многие годы находиться под пристальным вниманием врачей разных специальностей. По мере расширения и углубления наших знаний о природе патологических процессов и клинико-фармакологических особенностей ЛС будут изменяться стратегия и тактика медикаментозного лечения в интересах качества жизни пациентов.

Метамизол В начало статьи

Хронологически во второй половине прошлого века метамизол активно занял свою позицию среди анальгетиков-антипиретиков. Препарат был синтезирован сотрудником компании «Хехст» (Германия) Людвигом Кнорром в 1920 г. и стал известен в качестве болеутоляющего и жаропонижающего ЛС.

Метамизол относится к НПВЛС, к группе производных пиразолона. По механизму действия он, как и другие НПВЛС, неселективно блокирует ЦОГ и снижает образование ПГ из арахидиновой кислоты, препятствует проведению болевых экстра- и проприорецептивных импульсов по пучкам Голля и Бурдаха, повышает порог возбудимости таламических центров болевой чувствительности, увеличивает теплоотдачу. Отличительной чертой этого ЛС являются слабый противовоспалительный эффект, выраженное аналгезирующее, жаропонижающее и спазмолитическое (в отношении гладкой мускулатуры мочевыводящих и желчевыводящих путей) действие. Эффект развивается через 20-40 мин после приема внутрь и достигает максимума через 2 ч. Препарат хорошо и быстро всасывается в ЖКТ, в стенке кишечника гидролизуется с образованием активного метаболита. Неизмененный метамизол в крови отсутствует и только после внутривенного введения обнаруживается в незначительной концентрации в плазме. Связь активного метаболита с белками – 50-60%. Препарат трансформируется в печени, выводится почками. В терапевтических дозах проникает в материнское молоко. Показан при лихорадочном синдроме (инфекционно-воспалительных заболеваниях, укусах насекомых, посттрансфузионных осложнениях), болевом синдроме слабой и умеренной выраженности: невралгия, миалгия, артралгия, желчная колика, кишечная колика, почечная колика, травмы, ожоги, декомпрессионная болезнь, опоясывающий лишай, орхит, радикулит, миозит, послеоперационный болевой синдром, головная, зубная боль, альгодисменорея и т.д.

Метамизол вызывает ПР, системно близкие к таковым у АСК и парацетамола:

• со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, олигурия, анурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, окрашивание мочи в красный цвет;
• аллергические реакции: крапивница (в т.ч. на конъюнктиве и слизистой носоглотки), ангионевротический отек, в редких случаях – злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса – Джонса), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхоспастический синдром, анафилактический шок;
• со стороны органов кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения;
• прочие: снижение уровня артериального давления (АД);
• местные реакции: при внутримышечном введении возможны инфильтраты в месте введения с последующим абсцедированием при отсутствии своевременного консервативного лечения или при ослабленном состоянии защитных систем организма.

В ряде государств, включая Швецию (с 1972 г.), США (с 1977 г.), Японию, Австралию и некоторые страны Европейского союза, метамизол запрещен из-за возникновения ПР, главным образом из-за риска развития агранулоцитоза (вероятность риска смертельного исхода примерно 7%). Агранулоцитоз возникает в связи с тем, что метамизол вызывает гемолиз эритроцитов за счет образования иммунных комплексов, которые адсорбируются на мембранах эритроцитов, повреждая их. В 70-е годы прошлого века оценка вероятности риска возникновения этого вида ПР была существенно завышена по сравнению с данными, полученными в конце 90-х годов. В настоящее время риск возникновения этого осложнения оценивается как 0,2-2 случая на 1 млн человеко-дней использования. Тем не менее сохраняется запрет на использование этого ЛС в большинстве стран. В Германии, например, метамизол отпускается только по рецепту врача.

При передозировке чаще всего отмечаются: тошнота, рвота, гастралгия, олигурия, гипотермия, снижение уровня АД, тахикардия, одышка, шум в ушах, сонливость, бред, нарушение сознания, острый агранулоцитоз, геморрагический синдром, острая почечная и/или печеночная недостаточность, судороги, паралич дыхательной мускулатуры.

Противопоказания к медицинскому применению данного препарата обусловлены особенностями ПР и возможными клиническими проявлениями передозировки. К таковым относятся гиперчувствительность, угнетение системы кроветворения (агранулоцитоз, цитостатическая или инфекционная нейтропения), печеночная и/или почечная недостаточность, наследственная гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, «аспириновая» астма, анемия, лейкопения, беременность (особенно в І триместре и в последние 6 нед), период лактации. С осторожностью препарат применяют в грудном (младенческом) возрасте (до 3 мес), при заболеваниях почек (пиелонефрит, гломерулонефрит, в т.ч. в анамнезе), при длительном злоупотреблении этанолом. Не рекомендуется внутривенное введение препарата пациентам с систолическим АД ниже 100 мм рт. ст. или при нестабильности кровообращения (например на фоне инфаркта миокарда, множественной травмы, начинающегося шока).

При назначении метамизола необходимо учитывать следующее.

• Непереносимость этого ЛС встречается весьма редко, однако угроза развития анафилактического шока после внутривенного введения препарата относительно выше, чем при приеме внутрь.
• У пациентов с атопической бронхиальной астмой и поллинозом имеется повышенная вероятность развития аллергических реакций.
• Поскольку на фоне приема метамизола натрия возможно развитие агранулоцитоза, при выявлении немотивированного подъема температуры тела, озноба, боли в горле, затрудненного глотания, стоматита, а также при развитии явлений ангиита или проктита необходима немедленная отменапрепарата.
• Не рекомендуется регулярный длительный прием метамизола из-за его миелотоксичности.
• В случае длительного применения (более 3 сут) необходим постоянный контроль состава периферической крови (лейкоцитарная формула).
• Препарат следует назначать строго по показаниям, применять с особой осторожностью и лишь под контролем врача (внутримышечное введение): в педиатрии и у лиц пожилого возраста при заболеваниях почек и печени в анамнезе; при одновременном использовании цитостатиков; при лечении пациентов с систолическим АД ниже 100 мм рт. ст. и нестабильной гемодинамикой; при злоупотреблении алкоголем; отягощенном аллергологическом анамнезе; заболеваниях крови.
• Недопустимо применение препарата для снятия острой боли в животе (до уточнения диагноза).
• При внутримышечном введении необходимо использовать длинную иглу.
• Возможно окрашивание мочи в красный цвет в связи с выделением метаболита.

Большинство состояний, при которых показано применение инъекционной формы метамизола, исключает возможность управления транспортными средствами и механизмами. В других случаях во время лечения необходимо воздерживаться от управления автотранспортом и выполнения потенциально опасных видов деятельности, связанных с необходимостью концентрации внимания и повышения скорости психомоторных реакций.

Взаимодействие с другими ЛС при введении раствора метамизола (в одном шприце) с каким-либо другим ЛС (табл. 3). Анальгетический эффект повышается при одновременном применении с транквилизаторами, седативными препаратами, кодеином, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, пропранололом. Одновременное применение с другими ненаркотическими анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, контрацептивными гормональными средствами и аллопуринолом может привести к усилению токсичности метамизола. Тиамазол и сарколизин повышают риск развития лейкопении при применении одновременно с метамизолом.

Таблица 3. Сравнительная характеристика основных системных проявлений ПР НПВЛС(Чекман И.С. и соавт., 2001; Лоуренс Д.Р. и соавт., 2002; Насонов В.А., Насонова Е.В., 2003; Зупанец И.А. и соавт., 2005)

Нарушения со стороны органов и систем	Особенности проявления ПР
	Ибупрофен	АСК	Ацетаминофен	Метамизол
ЖКТ	Тошнота, рвота, абдоминальная боль, изжога, анорексия, диарея, метеоризм, НПВЛС-гастропатия; при длительном применении – гепатотоксичность	Тошнота, анорексия, гастралгия, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, печеночная недостаточность, синдром Рея (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности)	Тошнота, гепатотоксическое действие с развитием печеночной недостоточности (особенно в детском возрасте)	Тошнота, рвота, гепатит
ЦНС	Головная боль, головокружение, ухудшение слуха, шум в ушах, бессонница, возбуждение, сонливость, депрессия	–	–	Бессонница, раздражительность, психомоторное возбуждение
Аллергические реакции	Кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке (редко), асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями), бронхоспазм	Кожная сыпь, отек Квинке, формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» бронхиальной астмы и «аспириновой» триады (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, непереносимости к АКС и ЛС пиразолонового ряда), анафилаксия	Кожная сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилаксия	Анафилактический шок, кожные реакции (эритематозная, уртикарная, папулезная сыпь), крапивница, отек Квинке, синдром Стивенса – Джонса, синдром Лайелла
Сердечно-сосудистая система	Сердечная недостаточность, тахикардия, повышение АД	–	Нарушение функции сердца, в высоких дозах и при передозировке может вызывать коллапс	В высоких дозах гипотония, ослабление сердечной деятельности, отек легких
Мочевыделительная система	Отечный синдром, нарушение функции почек	Почечная недостаточность	Нарушение функции почек	Нарушение функции почек, олигурия, анурия, окрашивание мочи в темно-желтый или красный цвет
Система кроветворения	Анемия, тромбоцитопения, агранулоциотоз, лейкопения	Анемия, тромбоцитопения, лейкопения	Анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения	Агранулоцитоз, лейкопения
Другие ПР	Усиленное потоотделение	–	Нарушение дыхательной функции крови – метгемоглобинемия	Нарушения со стороны дыхательной системы, бронхоспазм
При длительном применении	Изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, кровотечение (желудочно-кишечное, из десен, маточное, геморроидальное), нарушение цветовосприятия, амблиопия	Головокружение, головная боль, нарушение зрения, шум в ушах, рвота, гипокоагуляция, кровотечения, снижение остроты слуха, бронхоспазм, интерстициальный нефрит, преренальная азотемия с повышением креатинина в крови и гиперкальциемией, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, нефротический синдром, асептический менингит, усиление симптомов хронической сердечной недостаточности	Развитие хронической почечной, печеночной недостаточности, гемолитическая, апластическая анемия, панцитопения	–

Хотя во многих странах существует негативное отношение к применению монопрепаратов, содержащих метамизол, в настоящее время его комбинированные лекарственные формы (несколько десятков) довольно активно используются, особенно при самолечении. Следует подчеркнуть, что несмотря на различные мнения по поводу роли и места современных анальгетиков-антипиретиков в терапии лихорадочных состояний, сопровождающихся болевым синдромом, их применение сегодня остается на чрезвычайно высоком уровне. Очевидно, что в ближайшей перспективе не предвидится адекватной по своей эффективности и безопасности замены этих ЛС. В связи с вышеизложенным дальнейшее накопление опыта их применения и обоснованные подходы к назначению являются основной задачей клинической фармакологии и терапии. Особое значение следует придать изучению и обобщению информации, связанной с проявлением ПР данных ЛС. Как указывалось выше, ПР, выявленные при применении анальгетиков-антипиретиков и в прошлом, и в настоящем, являлись причиной всевозможных требований к ограничению их назначения, запрету, исключению из дальнейшего оборота целого ряда представителей указанной группы препаратов.

Результаты анализа известных системных проявлений ПР при приеме ЛС, представленных в таблице 3, свидетельствуют о том, что у них есть ряд общих негативных свойств, однако степень выраженности и опасности по своим последствиям неодинакова. Так, по влиянию на ЖКТ наиболее опасен ибупрофен, а по степени влияния на функцию почек, систему кроветворения, частоту и тяжесть аллергических реакций остальные три препарата практически одинаковы. Подобная мозаичность клинической манифестации при отсутствии принципиально объединяющих параметров ПР представителей этой группы ЛС требует внимания врача к факторам риска при выборе препарата.

Учет возможных рисков при выборе любого ЛС как со стороны организма пациента, так и связанных с особенностями клинико-фармакологической характеристики выбираемого препарата играет значительную роль в решении фармакотерапевтических задач. Для обсуждаемых анальгетиков-антипиретиков они в значительной степени определены как:

• патология ЖКТ в анамнезе (связанная или не связанная с НПВЛС);
• пожилой возраст пациента;
• сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, печеночная и почечная недостаточность;
• прием высоких доз НПВЛС;
• одновременный прием нескольких НПВЛС;
• сочетанный прием НПВЛС и глюкокортикоидов, непрямых антикоагулянтов, АСК (включая низкие дозы), метотрексата, циклоспорина А, бисфосфонатов, парацетамола и других препаратов.

В настоящее время не вызывает сомнений такой фактор риска развития ПР, как особенности взаимодействия различных ЛС между собой. Не является исключением и метамизол (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительная характеристика последствий взаимодействий некоторых ЛС и пищевых продуктов с анальгетиками-антипиретиками

ЛС и пищевые продукты	Ибупрофен	АСК	Ацетаминофен	Метамизол
Алкалоиды раувольфии	–	Снижение действия АСК	–	–
Алкоголь и содержащие его продукты	Риск развития геморрагических осложнений	Усиление ульцерогенного действия АСК	Усиление токсического действия препарата	Усиление действия алкоголя
Аллопуринол	–	Снижение действия аллопуринола	Снижение действия аллопуринола	Увеличение токсичности метамизола
Наркотические анальгетики	Усиление действия наркотических анальгетиков	Усиление действия наркотических анальгетиков	Усиление действия наркотических анальгетиков	Усиление действия наркотических анальгетиков
Антацидные ЛС	Снижение всасывания ибупрофена	Снижение всасывания АСК	Снижение всасывания ацетаминофена	Снижение всасывания метамизола
Антигипертензивные ЛС	–	Снижение антигипертензивного действия	–	–
Антибиотики (аминогликозиды)	Риск развития нефротоксичности	Риск развития нефротоксичности	Риск развития нефротоксичности	Риск развития нефротоксичности
Антибиотики (цефалоспорины)	Риск развития нефротоксичности	Риск развития нефротоксичности	Риск развития нефротоксичности	Риск развития нефротоксичности
Антигистаминные ЛС	–	Повышение риска развития ПР АСК	–	Повышение эффекта метамизола
Антидепрессанты	–	Снижение антидепрессивного действия	–	Усиление токсичности метамизола
Антикоагулянты (прямыеи непрямые)	Риск развития желудочного кровотечения	Риск развития желудочного кровотечения	Повышение действия антикоагулятнов	Повышение действия антикоагулятнов
Барбитураты	Снижение жаропонижающего действия ибупрофена	Снижение жаропонижающего действия АСК	Снижение жаропонижающего действия ацетаминофена	Понижение эффективности метамизола
Вишневый и смородиновый соки	Замедление всасывания ибупрофена	–	–	–
Глюкокортикоиды	Риск развития желудочного кровотечения	Риск развития желудочного кровотечения	–	Повышение активности глюкокортикоидов
Дигоксин	–	Снижение действия дигоксина	–	–
Дигитоксин	–	Снижение действия дигитоксина	–	–
Дихлортиазид	Снижение действия мочегонного ЛС	Усиление действия тиазидных диуретиков	–	–
Доксициклин	–	Снижение действия антибиотиков	–	–
Ингибиторы АПФ	Снижение действия АПФ	–	–	–
Индапамид	–	Усиление действия индапамида	–	–
Кофеин и танин	–	Усиление ульцерогенного лействия АСК	Снижение скорости и степени всасывания ацетаминофена	–
Кислые фруктовые соки	–	Усиление фармакологического эффекта АСК, вплоть до интоксикации	–	–
Левамизол	–	Риск развития желудочного кровотечения	–	–
Метоклопрамид	–	–	Повышение всасывания ацетаминофена	–
Метотрексат	Усиление ПР ибупрофена	Усиление токсического действия метотрексата и ПР АСК	Усиление ПР ацетаминофена	Усиление ПР метамизола
Натрия гидрокарбонат	Усиление ренального клиренса ибупрофена	Усиление ренального клиренса АСК	Усиление ренального клиренса ацетаминофена	Усиление ренального клиренса метамизола
НПВЛС	Усиление ПР НПВЛС	Усиление ПР НПВЛС	Усиление ПР НПВЛС	Усиление ПР НПВЛС
Оральные контрацептивы	Снижение контрацептивного действия	Снижение контрацептивного действия	Снижение контрацептивного действия	Снижение контрацептивного действия
Пенициллины	–	Взаимное усиление действия обоих ЛС	–	–
Пероральные гипогликемические ЛС	Усиление гипогликемического действия	Усиление гипогликемического действия	Усиление гипогликемического действия	Усиление гипогликемического действия
Препараты золота	Риск развития нефротоксичности	Риск развития нефротоксичности	Риск развития нефротоксичности	Риск развития нефротоксичности
Пробенецид	–	Усиление урикозурического дейстия	–	–
Пропранолол	–	Снижение действия АСК	–	Повышение эффективности метамизола
Психотропные ЛС	–	Развитие выраженной заторможенности при применении высоких доз АСК	–	–
Рентгеноконтрастные ЛС	–	–	–	Не следует применять совместно с метамизолом
Циклоспорины	–	–	–	Снижение концентрации циклоспорина
Сарколизин	–	–	–	Повышение риска развития лейкопении
Снотворные и седативные ЛС	–	Развитие заторможенности	–	Повышение анальгетических эффектов метамизола
Сахарный сироп	Замедляет всасывание ибупрофена	–	–	–
Спиронолактон	–	Уменьшение диуретического действия спиронолактона	–	–
Фибринолитические ЛС	Усиление действия фибринолитических ЛС	Усиление действия фибринолитических ЛС	Усиление действия фибринолитических ЛС	–
Фенотиазиновые нейролептики	Риск развития выраженной гипотермии	Риск развития выраженной гипотермии	Риск развития выраженной гипотермии	Риск развития выраженной гипотермии
Фуросемид	Снижение действия мочегонного ЛС	Усиление диуретического действия фуросемида	–	Усиление гипогликемического действия
Холестирамин	Снижение всасывания ибупрофена	Снижение всасывания АСК	Снижение всасывания ацетаминофена	Снижение всасывания метамизола

Ибупрофен В начало статьи

В последнее время повышен интерес к такому представителю НПВЛС, как ибупрофен, обладающему выраженным противовоспалительным, аналгезирующим, жаропонижающим действием. Препарат синтезирован сотрудниками компании Boots (Великобритания) Стюартом Адамсом и Джоном Николсоном в 1962 г. Вначале его использовали как рецептурное средство для лечения ревматоидного артрита. В США ибупрофен стал применяться с 1974 г. под торговым названием «Мотрин» в качестве болеутоляющего и жаропонижающего препарата. В 1983 г. в Великобритании ибупрофен впервые получил статус безрецептурного препарата. Спустя два года более 100 млн человек в мире уже применяли его. С того времени этот препарат представлен более чем в 120 странах мира и эффективно применяется при лечении различного рода боли и лихорадки миллионами пациентов. Фармакологическое действие ибупрофена реализуется за счет неизбирательной блокады обеих форм фермента ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Препарат оказывает ингибирующее влияние на синтез ПГ Е и Е2 как на центральном, так и на периферическом уровнях.

Центральное жаропонижающее действие ибупрофена возникает вследствие подавления синтеза и высвобождения ПГ в ЦНС. Это приводит к нормализации терморегуляции в гипоталамусе и таким образом способствует уменьшению лихорадки.

Периферическое антипиретическое действие ибупрофена обусловлено ингибированием синтеза ПГ в поврежденных тканях, что снижает активность воспаления и продукцию эндогенных пирогенов, в частности ИЛ-1.

Ибупрофен вызывает быстрое и эффективное снижение высокой температуры тела. Терапевтическое действие препарата начинается с дозы, равной 5 мг/кг массы тела. Однако наибольший клинический эффект вызывает доза от 7 до 10 мг/кг. При этом ибупрофен в дозе 7-7,5 мг/кг массы тела оказывает жаропонижающее действие, соизмеримое с таковым для парацетамола в дозе 10 мг/кг массы тела.

Антипиретический эффект при приеме ибупрофена начинается также быстро, как и при использовании ацетаминофена, т.е. в течение 30-40 мин с момента приема. У некоторых пациентов температура тела снижается уже через 15-20 мин.

Сравнение эффективности ацетаминофена и ибупрофена показало, что оба препарата эффективны при лихорадочных состояниях, однако ибупрофен действует более мощно и длительно. Его аналгезирующее действие наиболее выражено при боли воспалительного характера. Ибупрофен ослабляет боль посредством подавления ЦОГ, что препятствует превращению арахидоновой кислоты в ПГ в очаге воспаления. Это снижает действие ПГ на болевые рецепторы, уменьшая воспалительную реакцию и возникающее при этом поражение тканей.

Периферическое действие считается главным механизмом, посредством которого ибупрофен облегчает боль. Особенно эффективен данный препарат при клинических состояниях, которые связаны с воспалением и сопровождаются повышением синтеза ПГ. При этом необходимо учитывать, что это ЛС не имеет периферического противовоспалительного действия.

С учетом этих особенностей данного препарата ряд национальных педиатрических обществ рекомендует применять ибупрофен как жаропонижающее средство при инфекциях с выраженным воспалительным компонентом, а также в случаях, когда повышение температуры у детей сопровождается болевыми реакциями.

Различные исследования также показывают, что ибупрофен является эффективным средством лечения слабой и умеренной боли у детей. В частности, препарат эффективен при зубной боли, острой боли в горле при тонзиллите и фарингите.

Как и большинство НПВЛС, ибупрофен проявляет антиагрегантную активность. Имеются данные о стимулирующем влиянии ибупрофена на образование эндогенного интерферона и его способности оказывать иммуномодулирующее действие и улучшать показатели неспецифической резистентности организма. При длительном применении обладает десенсибилизирующим действием.

Препарат хорошо абсорбируется из ЖКТ. Всасывание незначительно уменьшается при его приеме после еды. Время достижения максимальной концентрации в плазме (ТСмах) при приеме натощак – 1,5-2,5 ч, в синовиальной жидкости – 2-3 ч (где он создает более высокие концентрации, чем в плазме). С белками плазмы ибупрофен связывается на 90%. Подвергается пре- и постсистемному метаболизму в печени. После абсорбции около 60% фармакологически неактивной R-формы ибупрофена медленно трансформируется в активную S-форму. В метаболизме препарата принимает участие изофермент CYP2C9. Данное ЛС имеет двухфазную кинетику элиминации с Т½ 2-2,5 ч (для ретард форм – до 12 ч). Выводится почками (в неизмененном виде не более 1%) и в меньшей степени – с желчью.

Указанные выше фармакологические свойства препарата позволяют назначать его при воспалительных и дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппарата, таких как ревматоидный, ювенильный, хронический, псориатический артриты; остеохондроз; невралгическая амиотрофия (болезнь Персонейджа – Тернера); артрит при системной красной волчанке (в составе комплексной терапии); подагрический артрит (при остром приступе подагры предпочтительны быстродействующие лекарственные формы); анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева). Ибупрофен эффективен при болевом синдроме различного генеза: миалгии, артралгии, оссалгии, артрите, радикулите, мигрени, головной (в т.ч. при предменструальном синдроме) и зубной боли (превосходит ацетаминофен), при онкологических заболеваниях, невралгии, тендините, тендовагините, бурсите, посттравматическом и послеоперационном болевых синдромах (сопровождающихся воспалением); при альгодисменорее, воспалительном процесе в малом тазу (в т.ч. при аднексите), а также применяется в процессе родов (в качестве аналгезирующего и токолитического средства). Ибупрофен также представляет собой эффективное средство для кратковременного купирования болевого синдрома, сопровождающего острый средний отит, тонзиллит и фарингит. В последнее время ибупрофен все чаще применяют как антипиретик для симптоматического лечения лихорадочных состояний при инфекционных заболеваниях (грипп, ОРВИ, в т.ч. у детей). Препарат показан для снятия лихорадочного синдрома, а также при простудных и инфекционных заболеваниях; предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, так как на прогрессирование заболевания он не влияет. Однако данное ЛС нельзя применять в детском возрасте при бронхиальной астме, у хронических больных, а также у пациентов с гастритами и язвой ЖКТ.

На симпозиуме педиатров по проблемам боли (Ванкувер, Канада, 2006) было отмечено, что эффективность ибупрофена хотя и уступает ацетаминофену в терапевтических дозах, однако он рекомендован ВОЗ и до сих пор остается препаратом второго выбора для лечения гипертермии и боли у детей (препаратом первого выбора для лечения лихорадки и боли у детей до 2 мес жизни и у взрослых пока остается парацетамол [ацетаминорен]).

Однако ряд исследований свидетельствует о том, что ибупрофен как антипиретик уже является альтернативой ацетаминофену при назначении его детям раннего возраста (Крапивкин А.И., Соколова Л.В., 2008). Особенно это касается детей с отягощенным преморбидным фоном и высоким риском развития аллергических реакций.

Препарат обычно хорошо переносится и не вызывает раздражения слизистой желудка, что рассматривается как основное его преимущество по сравнению с салицилатами. По достижении лечебного эффекта суточную дозу ибупрофена снижают. Рекомендуется первую дневную дозу принимать утром до еды (для более быстрого всасывания), запивая жидкостью, а остальные дозы – в течение дня после еды (для постепенного всасывания). В отдельных случаях возможны изжога, тошнота, рвота, метеоризм, а также кожные аллергические реакции. При выраженных ПР дозу необходимо снизить или прекратить прием препарата. С осторожностью следует назначать это ЛС лицам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, при гастритах, энтеритах, колитах, хронических гепатитах, циррозе печени.

Для препарата характерны следующие системные ПР.

Со стороны пищеварительной системы: НПВЛС-гастропатия (тошнота, рвота, изжога, снижение аппетита, диарея, запор, метеоризм, боль и дискомфорт в эпигастральной области и по ходу кишечника), изъязвление слизистой ЖКТ (вплоть до возникновения кровотечения и перфорации стенки полого органа); панкреатит, гепатит; раздражение, сухость слизистой полости рта или боль во рту, изъязвление слизистой оболочки десен, афтозный стоматит.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм.

Со стороны органов чувств: снижение слуха, звон или шум в ушах, обратимый токсический неврит зрительного нерва, нечеткое зрение или диплопия, сухость и раздражение глаз, отек конъюнктивы и век (аллергического генеза), скотома.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, нервозность и раздражительность, психомоторное возбуждение, сонливость, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, редко – асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия, повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, аллергический нефрит, нефротический синдром (отеки), полиурия, цистит.

Аллергические реакции: кожная сыпь (обычно эритематозная, крапивница), кожный зуд, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, анафилактический шок, бронхоспазм, лихорадка, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. и синдром Стивенса – Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эозинофилия, аллергический ринит.

Со стороны органов кроветворения: анемия (в т.ч. гемолитическая, апластическая), тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, лейкопения.

Прочие: усиление потоотделения.

Риск развития изъязвлений слизистой оболочки ЖКТ, кровотечения (желудочно-кишечного, из десен, маточного, геморроидального), нарушений зрения (цветовое зрение, скотома, амблиопия) повышается при длительном применении ибупрофена в высоких дозах.

Для передозировки характерны: боль в животе, тошнота, рвота, заторможенность, сонливость, депрессия, головная боль, шум в ушах, метаболический ацидоз, кома, острая почечная недостаточность, снижение АД, брадикардия, тахикардия, фибрилляция предсердий, остановка дыхания. Необходимо отметить и тот факт, что по сравнению с ацетаминофеном и АСК ибупрофен имеет меньшую токсичность при передозировке и высокий порог безопасности. В отличие от ацетаминофена данное ЛС не образует токсичные метаболиты. Ибупрофен имеет относительно большой терапевтический индекс, который примерно в четыре раза выше, чем у ацетаминофена.

Противопоказания и возможное возникновение риска при медицинском применении ибупрофена, как и у других представителей группы этих ЛС, вытекают из особенностей их фармакодинамики и ПР и включают: гиперчувствительность, эрозивно-язвенные заболевания органов ЖКТ (язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, язвенный колит, пептическую язву, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК и других НПВЛС (в т.ч. в анамнезе), нарушение свертывания крови (гемофилию, склонность к кровотечениям, геморрагический диатез), желудочно-кишечное кровотечение, тяжелую почечную недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), черепно-мозговую травму, состояние после проведения аортокоронарного шунтирования, подтвержденную гиперкалиемию, воспалительные заболевания кишечника, ІІІ триместр беременности, возраст до 2 лет (капсулы для приема внутрь), до 3 мес (суспензия для приема внутрь для детей), до 12 лет (капсулы, капсулы пролонгированного действия).

Во время лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. При появлении симптомов гастропатии показан тщательный контроль, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, анализ крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, анализ кала на скрытую кровь. Для предупреждения развития НПВЛС-гастропатии ибупрофен рекомендуется комбинировать с препаратами ПГЕ1 (мизопростол). При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 ч до исследования. Больные должны воздерживаться от всех видов деятельности, требующей повышенного внимания, быстрой психической и двигательной реакций.

В период лечения не рекомендуется прием продуктов, содержащих этанол. Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу допустимо коротким курсом.

С осторожностью назначают препарат при циррозе печени с портальной гипертензией, гипербилирубинемии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), гастрите, энтерите, колите, печеночной и/или почечной недостаточности, нефротическом синдроме, хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, цереброваскулярной патологии, дислипидемии/гиперлипидемии, сахарном диабете, заболевании периферических артерий, курении, при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин, при инфицировании Helicobacter pylori, длительном использовании НПВЛС, алкоголизме, тяжелом соматическом заболевании, одновременном приеме ЛС и пищи (табл. 4), пероральных глюкокортикоидов (преднизолона), антикоагулянтов (варфарина), антиагрегантов (клопидогреля), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), при заболеваниях крови неясной этиологии (лейкопения и анемия), в детском возрасте (для таблетированных форм – до 12 лет, для суспензии для приема внутрь – до 6 мес). Детям в возрасте от 6 до 12 мес применяют только по рекомендации врача. Следует обратить внимание на возможные негативные последствия взаимодействия АСК и ибупрофена. Как было отмечено Г. Синх (2009), через 6 ч АСК теряет 75%,а через 24 ч – 100% антитромбоцитарной активности. Одновременное назначение ибупрофена с диклофенаком или с ацетаминофеном в высоких дозах может привести к выраженной гипертензии (Синх Г., 2009).

Следует воздерживаться от назначения препарата во время беременности. В период лактации ибупрофен является одним из самых безопасных препаратов выбора.

Международный опыт клинического исследования основных представителей анальгетиков-антипиретиков из группы НПВЛС свидетельствует о том, что, к сожалению, проблемы их безопасности при медицинском применении до сих пор не исчерпаны.

По данным Международного центра мониторинга ВОЗ (г. Упсаала, Швеция), при назначении различных препаратов ацетаминофена по состоянию на 01.01.2006 г. в мире зарегистрированы 16 211 случаев ПР, которые проявлялись 37 053 синдромами и симптомами: преимущественно в виде кожных сыпей –более 6 тыс., диспепсических явлений – примерно 5 тыс., различных нарушений функций печени –свыше 4 тыс., кардиоваскулярных осложнений –более 2 тыс., нарушений функции кроветворения – около 1 тыс.

По данным ВОЗ, только в 2005 г. в мире зарегистрировано 2714 случаев серьезных ожидаемых ПР, проявившихся 7948 различными симптомами и синдромами при применении препаратов, содержащих АСК. Среди них доминировали: гастроинтестинальные – 972 (10,9%), аллергические осложнения – 217 (2,4%), анемии – 315 (3,9%) случаев. Кроме того, в 2617 случаев серьезных ожидаемых ПР, проявившихся 6548 синдромами и симптомами при применении ибупрофена, преимущественно выявлены аллергические – 432 (16,4%) и гастроинтестинальные – 617 (9,5%) осложнения, поражение кожи и ее придатков – 670 (10,2%).

Как отмечалось нами выше, аналогичные данные были получены в Украине при применении препаратов АСК, ибупрофена, метамизола, ацетаминофена и других НПВЛС в качестве анальгетиков-антипиретиков.

 

Литература

1. Бережной В.В. Опыт применения нурофена как антипиретика у детей раннего возраста / Бережной В.В., Унич Н.К., Королева В.А. // Современная педиатрия. – 2004. – № 3(4). – С. 95-98.

2. Блохин Б.М. Лечение лихорадки у детей / Б.М. Блохин // Русский медицинский журнал. – 2004. – № 12(13). – С. 1-4.

3. Викторов А.П. Безопасность современных противовоспалительных препаратов: между Сциллой и Харибдой? / А.П. Викторов // Украинский ревматологический журнал. – 2002. – № 4. – С. 12-22.

4. Викторов А.П. Пища и лекарства, лекарства и пища / А.П. Викторов // Лікування та діагностика. – 2003. – № 3. – С. 41-47.

5. Викторов А.П. Побочное действие современных нестероидных противовоспалительных препаратов: проблемы остаются? / А.П. Викторов // Український медичний часопис. – 2003. – № 1(33). – С. 79-89.

6. Вікторов О.П. Проблеми застосування анальгетиків-антипіретиків відповідно до критеріїв їх безпеки / Вікторов О.П., Кучер В.Г., Кашуба О.В. // Украинский ревматологический журнал. – 2006. – № 2(24). – С. 4-9.

7. Геппе Н.А. К 40-летию создания ибупрофена. Первая международная конференция по применению ибупрофена в педиатрии /Н.А. Геппе // Российский медицинский журнал. – 2002. – № 10(18). – С. 21-22.

8. Геппе Н.А. Особливості використання ібупрофену при гарячкових станах у дітей / Н.А. Геппе, О.В. Зайцева // Український медичний часопис. –2003. – № 5(37). – С. 141-147.

9. Григорьев К.И. Простудные заболевания и гипертермия / К.И. Григорьев, А.М. Запруднов // Лечащий врач. – 2002. – № 2. – С. 13-17.

10. Дзяк Г.В. Нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты / Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Н.В. – К.: Морион, 1999. – 132 с.

11. Козак С.С. Ефективність та безпека нестероїдних протизапальних препаратів у терапії гострих респіраторних захворювань у дітей з хронічною патологією гастродуоденальної зони / С.С. Козак, І.Г. Прокопенко // Український медичний часопис. –2004. – № 5(43). – С. 140-143.

12. Налетов С.В. Клиническая фармакология: учебник для студентов высших учебных заведений / [С.В. Налетов, И.А. Зупанец, Т.Д. Бахтеева и др.]; под ред. И.А. Зупанца, С.В. Налетова, А.П. Викторова. –Х.: Золотые страницы, 2005. – Т. 2. – 400 с.

13. Коровина Н.А. Острая лихорадка у детей / Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л. // Русский медицинский журнал. – 2005. – № 13(17). –С. 70-73.

14. Крапивкин А.И. Вопросы эффективности и безопасности применения ибупрофена у детей / А.И. Крапивкин, Л.В. Соколова // Здоровье ребенка. – 2008. – № 5(14). – С. 24-26.

15. Лоуренс Д.Р. Клиническая фармакология / Лоуренс Д.Р., Беннетт П.Н., Браун М.Д.; [пер. с англ.]. –М.: Медицина, 2002. – 680 с.

16. Побочные действия лекарственных средств / [пер. с англ.]; под ред. М.Н.Г. Дюкса. – М.: Медицина, 1983. – 596 с.

17. Насонова В.А. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство для практикующих врачей / В.А. Насонова и др. – М.: Литера, 2003. – Т. 3. – 507 с.

18. Ревякина В.А. Опыт применения ибупрофена у детей с аллергическими заболеваниями / В.А. Ревякина // Здоровье ребенка. – 2010. – № 1(22). –С. 24-26.

19. Скрипниченко Н.В. Серозные менингиты у детей: новые подходы к терапии / Скрипниченко Н.В., Конев К.И., Пульман Н.Ф. // Вопросы современной педиатрии. – 2005. – № 4. – С. 20-25.

20. Чекман І.С. Фармакологія: підручник / [Чекман І.С., Горчакова Н.О., Туманов В.А. та ін.]. – К.: Вища школа, 2001. – 598 с.

21. Southey E.R. Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in pediatric pain and fever / Southey E.R., Soaris-Weisei K., Kleijnen J. // Current Medical Research and Opinion. – 2009. – Vol. 25, № 9. – Р. 2207-2222.

* По номенклатуре эта группа ЛС значительно шире (Дроговоз С.М., 2010). К ней относятся НПВЛС и препараты с центральным механизмом действия (ацетаминофен, амизон), монопрепараты периферического действия (метамизол, кеторолак) и их комбинации (аскофен, паравит, цитрамон, седалгин-нео, темпалгин, новалгин и др.), спазмоанальгетики (баралгин, новиган, спазмовералгин нео и т.п.).

** В 1986 г. Комитет по безопасности ЛС ВОЗ рекомендовал прекратить применение АСК без особой необходимости детям до 12 лет.

 

В начало статьи