Новые виды гормонального лечения кастрационно-резистентного рака простаты

 

Ингибиторы СYР 17А

ТАК-700

ТОК-001

Антагонисты и модуляторы АР

MDV3100

Кетоконазол, дутастерид

Выводы

 

Статистические исследования последних лет свидетельствуют о катастрофическом повышении частоты рака простаты (РП), заболеваемость которым стремительно растет во всем мире, опережая прогнозируемые темпы. Так, в странах Европейского союза на долю этой онкоурологической патологии у мужчин приходится от 20 до 30%. Неутешительна и статистика летальности, которая достигает 9-11% среди всех видов солидных форм рака, уступая только раку легких и желудочно-кишечного тракта.

Несмотря на ряд оптимистических сообщений о возможности выявления ранних стадий РП и успешности его излечения, в действительности около 70% больных начинают лечение при распространенных, метастатических стадиях заболевания. Основные причины запущенности РП кроются в отсутствии явных клинических проявлений либо в обычном неприятии большинством специалистов поликлинического звена такого информативного теста в распознавании ранних стадий рака, каковым является определение сывороточного уровня простатспецифического антигена (ПСА), повышенная концентрация которого служит показанием к биопсии. ПСА до настоящего времени остается наиболее достоверным предиктором выявления и контроля эффективности лечения этого вида злокачественного новообразования.

РП, прогрессирующий на фоне полной андрогенной блокады, т.е. при кастрационных значениях сывороточного уровня тестостерона, определяется как гормонорезистентный. Это определение теперь используется для характеристики процесса, резистентного к воздействию антиандрогенов и любым вариантам гормональной терапии. В свою очередь «кастрационно-рефрактерный» РП – процесс, устойчивый к кастрационной терапии, но сохраняющий чувствительность к гормонам и отвечающий на гормональную терапию 2-й линии (отмена антиандрогенов, эстрогены, кетоконазол).

В обновленных рекомендациях Европейской ассоциации урологов (2011) опубликованы критерии гормонорезистентности, к которым отнесены:

• кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови (< 50 нг/дл или < 1,7 нмоль/л); необходимо отметить, что оптимальным значением уровня тестостерона теперь признаны значения 32 нг/дл, в то время как его максимальное количество не должно превышать дискриминационного уровня, установленного для кастрационной терапии международными стандартами – 50 нг/дл;
• прогрессирование уже существующих или появление не менее двух новых костных (по данным остеосцинтиграфии) или мягкотканных метастазов в лимфоузлах диаметром> 2 см;
• поражения мягких тканей (т.е. метастатические висцеропатии) считаются абсолютно специфичным признаком гормонорезистентности. Из-за относительно редкого метастазирования РП во внутренние органы (10%) и нерегионарные лимфоузлы (26%) этот критерий недостаточно чувствителен;
• повышение сывороточного уровня ПСА в каждом из трех измерений, последовательно проведенных с интервалом в 1 нед. При этом в двух измерениях прирост должен составлять 50% от достигнутой ранее максимально низкой концентрации ПСА, и его абсолютное значение должно составлять> 2 нг/мл;
• прогрессирующий рост ПСА, несмотря на адекватную гормональную терапию. Повышение уровня ПСА используется в качестве суррогатного маркера прогрессирования РП;
• синдром отмены антиандрогенов; регистрируется после прекращения их приема через ≥ 4 нед (для флутамида) или ≥ 6 нед (для бикалутамида). Под синдромом отмены понимают клиническое и/или биохимическое (снижение ПСА) улучшение течения РП после прекращения приема антиандрогенов. Причиной синдрома отмены служит мутация андрогенных рецепторов (АР), в результате которой антиандрогены становятся их агонистами. Этот синдром описан на фоне приема флутамида, бикалутамида, ципротерона, мегестрола. В среднем его длительность составляет около 4 мес.

Клинически кастрационно-резистентный рак простаты (КРРП) подтверждается наличием костных метастазов с болью, частота которых достигает 85%; патологическими переломами; потерей веса; спинальной компрессией; анемией; тромбоцитопенией, ведущими к отчетливому ухудшению общего физического состояния. В частности, метастазы в кости при РП рассматриваются как основа устойчивого к гормонотерапии роста опухоли (рис. 1).

Рис. 1. Остеосцинтиграфия.  Обширные костные метастазы при КРРП

Классический вид гормонотерапии, называемый также андрогенной депривацией (АДТ), физиологически направлен на подавление продукции андрогенов в яичках. Основная цель состоит в снижении сывороточного тестостерона до кастрационного уровня, т.е. < 50 нг/дл или < 1,7 нмоль/л, что сопровождается торможением роста раковых клеток простаты.

В качестве причин КРРП обсуждаются различные механизмы, которые включают повышенную чувствительность рецепторов к андрогенам, увеличение их экспрессии. Активация АР является решающей для роста РП на всех стадиях заболевания.

Синтез яичковых андрогенов регулируется осью «лютеинизирующий гормон – гонадотропин-рилизинг гормон» (ЛГРГ), в то время как синтез андрогенов надпочечников регулируется осью «кортикотропин-рилизинг гормон (КТРГ) – адренокортикотропный гормон (АКТГ)» (рис. 2.).

Рис. 2. Ось андрогенной сигнализации и ее ингибиторы: препарат MDV3100 конкурентно подавляет связывание андрогенов с АР; АRЕ (element responsive to androgen) – элемент, реагирующий на андроген

Ряд исследований последних лет подтверждает клиническую эффективность снижения тестостерона ниже исторически допустимого кастрационного уровня [1]. Очевидно, что цель < 50 нг/дл следует теперь считать устаревшей, и медикаментозная андрогенная супрессия состоит в том, чтобы достичь уровней тестостерона, эквивалентных достигнутым хирургической кастрацией, т.е. < 20 нг/дл. Стандартным видом лечения больных гормоночувствительным метастатическим заболеванием является снижение концентрации тестостерона до указанных значений.

Для первичной гормонотерапии используются: субкапсулярная орхидэктомия, агонисты и антагонисты ЛГРГ, ингибиторы 5α-редуктазы и антагонисты АР. Такими же этаблированными средствами в гормональной терапии РП остаются антиандрогены (стероидные: ципротерон ацетат – андрокур и нестероидные: флуцином и бикалутамид – касодекс). Эти вещества непосредственно вытесняют ДГТ из АР простаты.

Промежуток времени до прогрессии рака при проведении первичной гормонотерапии, включая использование антиандрогенов, составляет в среднем около 20-30 мес. В стадии потери андрогенчувствительности выживает не более чем 20% больных на протяжении < 3 лет [2].

Последующая вторичная гормонотерапия проводится с использованием кортикостероидов, бикалутамида либо кетоконазола, которые способны ингибировать надпочечниковый синтез андрогенов, где вырабатывается около 10% всего их количества в организме. Ответ ПСА на вторичную гормонотерапию составляет около 40-60% со средними сроками свободного от прогрессии времени на протяжении от 4 до 8 мес [2].

Возникновение новой прогрессии опухоли после первичной и вторичной гормонотерапии сопровождается повышением ПСА либо появлением системных метастазов.

Для лечения этой группы больных используется системная химиотерапия, основу которой до недавнего времени составлял доцетаксел. В ряде исследований было доказано, что введение доцетаксела в дозе 60 мг/м2 каждые 3 нед в сочетании с эстрамустином отчетливо удлиняет медиану средней выживаемости до 17,5 мес сравнительно с метоксантроном – 15,6 мес [3].

Другим исследованием подтверждено преимущество применения доцетаксела в дозе 70 мг/м2 один раз в 3 нед с медианой выживаемости на протяжении 18,9 мес по сравнению с митоксантроном – 16,5 мес [4].

Наиболее частыми осложнениями лечения доцетакселом являлись: нейтропения (максимальное снижение на 7-й день), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Помимо этого, отмечается изменение ногтей, ладонно-подошвенный синдром и миалгия.

Ввиду многочисленных осложнений отдельных специалистов не устраивают результаты лечения КРРП доцетакселом. Неудачи в использовании доцетаксела побудили к поиску новых средств, способных оказать антиопухолевый эффект в 3-й линии лечения. Химиотерапия получает успешное развитие в связи с появлением новых субстанций.

Кабазитаксел (Jevtana) в июне 2010 г. одобрен в США Управлением по контролю за пищевыми продктами и лекарственными препаратами. Результаты исследования III фазы TROPIC показали, что кабазитаксел в комбинации с преднизолоном на 30% снижает риск смерти у мужчин с метастатическим гормонорезистентным РП. Это новый препарат из группы таксанов с доказанной эффективностью, применяемый при отсутствии у больных эффекта лечения доцетакселом. В отдельных исследованиях подтверждено, что этот препарат достоверно продлевает жизнь пациентов на несколько месяцев, снижая риск смерти примерно на 28%.

Исследование TROPIC проведено 146 клиническими центрами в 26 странах. Обследовано 755 пациентов с метастатическим гормонорезистентным РП, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после лечения доцетакселом. Общая выживаемость составила 15,1 мес по сравнению с 12,7 мес в группе, получавшей комбинацию митоксантрона и преднизолона [5].

В группе комбинированной терапии кабазитакселом и преднизолоном отмечалось значительное увеличение медианы выживаемости без прогрессирования – 2,8 мес по сравнению с 1,5 мес в группе митоксантрона и преднизолона, а также существенное увеличение среднего времени до прогрессирования – 8,8 против 5,4 мес [www.sanofi-aventis.com].

Концентрат препарата кабазитаксел в дозе 60 мг, приготовленный с физиологическим раствором, вводится однократно внутривенно 1 раз в сутки. Механизм действия заключается в разрушении сети микротрубочек внутри клетки. Кабазитаксел связывается с тубулином и обусловливает полимеризацию (объединение молекул) тубулина, одновременно ингибируя его деполимеризацию, что приводит к разрушению микротрубочек. Среди побочных реакций 3-4-й степени частыми (≥ 5%) были: нейтропения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения, диарея.

Большинство современных методов лечения, воздействующих на АР, не полностью развивают резистентность к кастрации путем приобретения изменений, которые включают чрезмерное выделение АР и ферментов, вовлеченных в биосинтез андрогенов, что опять же ведет к повторной активации рецептора [6]. Помимо этого, в механизмы прогрессирования заболевания до развития КРРП включены: лиганд-независимая активация посредством усиления путей сигнализации факторов роста или утраты фосфатазы и гомолога тензина; изменение уровня стероидных рецепторных ко-факторов, связывающих протеинов и филамина А, а также возрастание уровня ферментов, вовлеченных в биосинтез андрогенов, что приводит к повышению концентрации последних в опухолях по сравнению с кровью [7]. Такое понимание привело к клиническим исследованиям средств, направленных на многие ступени снижения активности АР, включая новые антиандрогены, ингибиторы синтеза андрогенов, ингибиторы протеина теплового шока, ингибиторы гистоацетилазы и ингибиторы киназы.

Помимо локализации АР в сосудистом эндотелии и клетках гладкой мускулатуры, они могут появляться в очагах метастазов. Доказательства андрогенной продукции внутри раковых клеток революционизировали представления о биологии РП [8]. Парадоксальность ситуации состоит в том, что сами опухолевые клетки в дальнейшем остаются чувствительными к андрогену. Поэтому на данном этапе лечения КРРП возникла необходимость использования новых видов лечения и определенных субстанций, действие которых направлено на ингибирование внутриклеточного синтеза тестостерона и снижение уровня АР (рис. 3).

Рис. 3. Схема участия тестостерона в стимуляции роста раковой клетки, сигнальных путей АР и точек приложения новых субстанций (Ohlmann C.H. et al., 2012) [9]

Основу третьей линии гормонального лечения КРРП составляют: абиратерона ацетат, MDV3100, TAK-700 и ТОК-001. Используется также ряд новых комбинаций с известными препаратами – кетоконазолом, дутастеридом.

Ингибиторы СYР 17А В начало статьи

СYР 17А – ключевой энзим на пути синтеза андрогенов, который функционирует в яичках и надпочечниках как катализатор соответствующего превращения прегненолона и прогестерона в слабые андрогены – дигидроэпиандростерон сульфат (ДГЭА) и андростенедион. Абиратерона ацетат первоначально разрабатывался как препарат перорального приема, альтернативный агонистам ЛГРГ. Однако добавление абиратерона к лечению с использованием аналогов ЛГРГ привело к длительному снижению концентрации как тестостерона, так и надпочечниковых андрогенов [10].

В исследованиях I фазы, направленных на определение дозы абиратерона у пациентов с КРРП, концентрации тестостерона, ДГЭА и андростенедиона в сыворотке крови снижались от исходного уровня до начала лечения – 0,25; 10,0 и1,2 нмоль/л соответственно до менее чем 0,03; 3,0 и 0,07 нмоль/л [11]. Это снижение поддерживалось в течение более 4 мес лечения без признаков тахифилаксии. В подавлении надпочечниковых андрогенов абиратерон является первым лекарственным средством, которое существенно снижает концентрацию тестостерона.

Абиратерона ацетат (Zytiga) используется в качестве основной субстанции антигормонального лечения 3-й линии. Препарат относится к классу абиратеронов, применяемых per os, которые необратимо ингибируют С-17,20-лиазу а также 17α-гидроксилазу в надпочечниках, яичках и опухолевых клетках. Эти важнейшие энзимы необходимы для синтеза тестостерона [12]. Препарат применяется ежедневно в дозе 1000 мг 1 раз вне приема пищи. Наряду со снижением синтеза андрогенов редуцируется также продукция кортизола, однако относительно повышаются секреция АКТГ и синтез минералокортикоидов. Одновременный прием преднизолона по 5 мг дважды в день снижает уровень АКТГ и редуцирует ряд побочных эффектов.

Во II фазе исследований у пациентов с КРРП и прогрессией после лечения доцетакселом использование абиратерона позволило снизить уровень ПСА более чем на 30; 50 и 90% у 68; 51 и 15% пациентов со средним интервалом беспрогрессивной выживаемости на протяжении 167 дней [13].

Во II фазе проводились отдельные исследования у больных КРРП, получавших химиотерапию, и у тех, которым химиотерапия не проводилась. Последние данные о лечении получены более чем у 100 пациентов, не проходивших химиотерапию, и более чем у 100 пациентов после химиотерапии, о которых сообщалось на ежегодном конгрессе Американской ассоциации клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) в 2008 г. Результаты исследования показали снижение уровней ПСА на 50% или более приблизительно у 60% пациентов, не проходивших химиотерапию, и у около 40% больных, которым проводилась химиотерапия. Средний период времени до прогрессирования в этих двух группах составлял 8 и 5,5 мес соответственно [14].

В аналогичных исследованиях III фазы показано отчетливое преимущество выживания при использовании абиратерона в сочетании с преднизолоном по сравнению с плацебо и преднизолоном. Новый препарат увеличивает продолжительность беспрогрессивной выживаемости на 4,6 мес [15]. В этом исследовании достоверно показано, что значения ПСА не являются идеальным маркером для оценки ответа на лечение при прогрессирующем РП. В качестве нового маркера в оценке лечения этого вида злокачественной опухоли является подсчет числа циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) в крови. При лечении абиратероном количество ЦОК < 5 в 7,5 мл крови или их уменьшение до этого показателя является лучшим фактором благоприятного прогноза, чем снижение уровня ПСА более чем на 50% [16].

В мультивариантном анализе подтверждено, что значения уровня ПСА не являются отчетливым фактором прогноза для оценки выживания, в то время как количество ЦОК, а также значения лактатдегидрогеназы могут быть независимыми факторами прогноза.

Наряду с улучшением и увеличением общей выживаемости при лечении абиратероном отчетливо увеличивается время до появления скелетных осложнений (патологические переломы, компрессия спинного мозга, необходимость облучения или проведения хирургического вмешательства), составляя от 15 до 301 дня [16]. В то же время отмечается редукция опухолезависимой боли более чем на 30% на протяжении 4 нед от начала лечения у 44,4% больных в сравнении с 27% при использовании плацебо. В целом абиратерон выявляет низкий профиль токсичности. Однако при высоких уровнях минералокортикоидов частота осложнений при его приеме возрастает, сопровождаясь гипокалиемией, отеками, артериальной гипертензией, рядом побочных кардиальных эффектов или возможным повышением печеночных трансаминаз.

В ряде публикаций последнего времени сообщается о рациональности использования абиратерона с преднизолоном у лиц с асимптоматическим течением либо минимальными проявлениями метастатического РП, которые не уменьшаются при лечении доцетакселом.

Несмотря на перспективную терапевтическую активность, у части пациентов, которых в I и II фазе лечили абиратероном, в конечном счете наблюдалось прогрессирование. Последнее, как правило, сопровождалось повышением концентраций ПСА в сыворотке крови, что дает основание предполагать повторную активацию АР. Возможным механизмом повторной активации рецептора является выделение усеченной, структурно активной формы АР. Установлено, что ряд стероидных субстанций – кортикостерон, альдостерон, прогестерон – активирует определенные мутантные протеины АР, изолированных в КРРП, и таким образом мутация рецепторов могла бы представлять собой еще один из механизмов «уклонения» от их связывания [17].

Полученные положительные результаты лечения КРРП абиратероном позволяют отнести его к 3-й линии гормонотерапии. Однако в ряде исследований указывается на возможность использования абиратерона для лечения метастатического РП с прогрессией после неэффективного лечения доцетакселом [12].

Учитывая сравнительно низкую токсичность и паллиативную направленность, следует считать, что в повседневной клинической практике цитотоксическая терапия доцетакселом либо кабазитакселом будет вытеснена в последнюю линию лечения.

ТАК-700 В начало статьи

ТАК-700 является еще одним ингибитором 17,20-лиазы и 17α-гидроксилазы. Селективная ингибиция при этом дозозависима. В низкой дозе (< 300 мг 2 раза ежедневно) препарат ингибирует 17α-гидроксилазу только незначительно. При высокой дозировке увеличивается ингибиция 17α-гидроксилазы с одновременной редукцией выработки кортизола и стимуляцией секреции АКТГ. В некоторых исследованиях III фазы показано, что дозировка 400 мг 2 раза в день свидетельствует о компенсаторной секреции АКТГ и поэтому предотвращает возникновение побочных эффектов. В III фазе исследования у пациентов с КРРП показано снижение уровня сывороточной концентрации тестостерона и ДГТ до кастрационных уровней при дозировке 400 мг 3 раза в день [18]. Онкологическая эффективность подтверждается снижением уровня ПСА более чем на 50% у 11 (70%) из 14 больных, причем у 4 (29%) из 11 отмечено падение ПСА более чем на 90%.

ТОК-001 В начало статьи

Это единственная субстанция, которая помимо ингибиции 17,20-лиазы и 17α-гидроксилазы снижает регуляцию экспрессии АР и непосредственно ингибирует синтез тестостерона.

В заключение следует отметить, что для лечения метастазирующего КРРП разрабатываются новые принципы лечебной тактики. Они основываются на возможности блокады внутриопухолевого синтеза андрогенов, их внутритканевого обмена и формирования последующих сигнальных путей. Все это создает возможность применить новые точки приложения медикаментов, лечебный эффект которых оказался исчерпанным в 1-й и 2-й линиях гормонального лечения. Основная задача состоит в том, чтобы новые виды лекарственных средств (абиратерона ацетат, MDV3100, ТАК-700 и ТОК-001) могли с успехом интегрироваться в новые концепции лечения РП.

Антагонисты и модуляторы АР В начало статьи

Один из механизмов, посредством которого антиандрогены трансформируются в клеточные агонисты, происходит в результате мутации в АР. Открыто более 70 мутаций в данном рецепторе, которые последовательно вызывают в нем повышенную базальную активность или в результате мутации они могут активироваться неандрогенными лигандами [19]. Мутации АР распространены в первичных опухолях, но могут в 30% случаев присутствовать в метастатических образцах [20, 21]. Чрезмерное выделение АР представляет наиболее распространенный механизм, посредством которого антиандрогены могут приобретать агонистическую активность. Протеин АР интенсивно выделяется в большинстве видов КРРП [22, 23].

Повышенные уровни АР рассматриваются как молекулярная причина резистентности к лекарству, и имеющиеся в настоящее время антиандрогены проявляют свойства агонистов андрогенных рецепторов при их чрезмерном выделении.

MDV3100 В начало статьи

Новая субстанция MDV3100 представляет подобие антиандрогена бикалутамида (касодекса), однако с более высокой аффинностью к АР, связывая его с силой, в 8 раз большей, чем бикалутамид [24]. Препарат MDV3100 активен относительно опухолевых клеток РП, резистентных при использовании бикалутамида. MDV3100 подавляет опухолевый рост, действуя на три звенаАР-сигнального пути in vitro:

• блокирует АР более выраженно, чем бикалутамид;
• ингибирует транслокацию АР в ядро клетки;
• блокирует транслокацию ДНК, благодаря чему останавливается рост опухолевой клетки.

Связываясь с рецептором и последующей транслокацией в ядро, MDV3100 снижает активирование коактиваторов АР в комплексе с ДНК (рис. 4).

Рис. 4. Механизм действия препарата MDV3100

Исследование препарата MDV3100 в фазах 1/2 охватывало пациентов с КРРП, которые не проходили химиотерапию (типичное лечение), и лиц, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе доцетаксела и для которых не существовало стандартного терапевтического метода (нетипичное лечение). В последних публикациях ASCO (2009) сообщались данные о безопасности применения препарата у первых 140 пациентов и первоначальные данные об эффективности у первых 114 пациентов, которые были охвачены при уровнях 5 доз от 30 до 360 мг в день и наблюдались минимум 12 нед [25]. Лечение хорошо переносилось, однако наблюдался токсический эффект, выражающийся в повышенной утомляемости, и поэтому доза 240 мг была выбрана как максимально переносимая.

После 12 нед лечения MDV3100 у 36 (55%) из 65 пациентов, которые не проходили химиотерапию, и у 27 (36%) из 75 пациентов после химиотерапии наблюдалось снижение ПСА более чем на 50% от начального уровня. ЦОК были получены до и после лечения. Предельное число в 5 клеток на 7,5 мл крови оценивалось как благоприятное для выздоровления, а> 5 – как неблагоприятное [25]. У 92% пациентов с благоприятным количеством ЦОК до начала лечения таковое сохранилось после лечения. При этом важным является то, что у 53% лиц первоначально неблагоприятное число ЦОК после лечения стало благоприятным. Новые данные позволяют полагать, что изменение числа ЦОК может явиться более прогностически верным в отношении выживания, чем уровни ПСА, причем благоприятное число ЦОК после лечения сочеталось с выживаемостью в среднем 21 мес [26].

Еще в двух исследованиях при лечении КРРП MDV3100 отмечено снижение уровня ПСА более чем на 50% у 59 (52%) из 114 больных после 12 нед лечения. В этом временном промежутке констатирована стабилизация костных метастазов у 50 (62%) из 81 больного. Кроме того, доказана радиологическая стабилизация мягкотканных метастазов у 35 из 74 больных (74%). Еще одним из доказательств эффективности препарата явилась динамика ЦОК. Их конверсия с более чем 5 к менее 5 в 7,5 мл крови подтверждена у 75% больных, в то время как такая же конверсия после химиотерапии доцетакселом отмечена только у 37% [27,28].

В одном из последних сообщений MDV3100 показал статистически достоверное улучшение общей выживаемости с медианой улучшения 4,8 мес [29]. Помимо этого, все вторичные цели получили достоверное преимущество в пользу MDV3100, а именно:

• медиана выживаемости без рентгенологической прогрессии (8,3 мес в группе MDV3100 по сравнению с 2,9 мес в группе плацебо);
• увеличение времени до прогрессирования ПСА (8,3 против 3,0 мес);
• снижение ПСА на 50% или более (54,0 против 1,5%)
• снижение ПСА на 90% и выше (24,8 против 0,9%) [30].

Оптимальная дозировка препарата составляет 240 мг ежедневно и может использоваться у ряда больных при безуспешности лечения доцетакселом.

Препарат можно назначать пациентам с прогрессией опухоли после лечения аналогами ЛГРГ либо тем, которым выполнена орхидэктомия.

Хотя применение MDV3100 является высокоперспективным методом лечения КРРП, не у всех больных наблюдается эффект лечения данным препаратом; резистентность развивается у многих пациентов, которые первоначально реагировали на его прием, как и при любой другой терапии, направленной на АР. Прогрессирование заболевания наиболее часто соотносится с повышением концентрации ПСА, указывая на возобновление активации рецептора. Открытие механизмов резистентности поможет не только в разработке антиандрогенов следующего поколения, но также и в дальнейшем разъяснении функции АР. Возможным механизмом «уклонения» могло бы стать появление рецепторов-мутантов, резистентных к лекарству, в то время как еще один механизм мог бы возникнуть из недавнего открытия дополнительных форм соединения AP. Это может привести к возникновению конструктивно активных рецепторов, усеченных непосредственно перед лиганд-связанными доменами. Выделение этих усеченных транскриптов и протеинов повышается в опухолях КРРП в сравнении с локализованным заболеванием [31, 32].

Кетоконазол, дутастерид В начало статьи

Подобно абиратерону и ТАК-700 кетоконазол в высоких дозах неспецифически ингибирует СУР17,20-лиазу и 17α-гидроксилазу и энзим Р450, вызывая торможение синтеза тестостерона и кортизола в надпочечниках. Одновременно кетоконазол снижает 11β-гидроксилазу, тем самым тормозя синтез альдостерона. Дополнительно описывается прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки [30].

В клинической практике находит использование комбинация кетоконазола и дутастерида, который путем блокирования изоэнзима 1-го и 2-го типов 5α-редуктазы предупреждает конверсию тестостерона в его биологически активный метаболит ДГТ. Эта субстанция в лечении РП играет определяющую роль. Рядом исследований доказана эффективность комбинированного использования кетоконазола, гидрокортизона и дутастерида в ингибиции биосинтеза андрогенов [30]. Однако в ряде клинических испытаний отмечается ограниченная активность дутастерида у пациентов с КРРП [33].

Выводы В начало статьи

В заключение отметим, что андрогены остаются основным фактором прогрессии опухоли при КРРП. Опухолевые клетки генерируют «приспособительные механизмы», сохраняются для продолжения злокачественного роста даже при кастрационном уровне тестостерона. Самые минимальные концентрации андрогенов могут провоцировать рост опухоли. Подавление синтеза андрогенов до минимально возможного уровня является регламентирующим условием успешного лечения КРРП.

Необходимо остановиться на дальнейших перспективах лечебной тактики КРРП. Так, в качестве таргетной терапии могут использоваться ингибиторы тирозинкиназы – сунитиниб (сутент), сорафениб (нексавар), блокаторы ангиогенеза – бевацизумаб (авастин), талидомид; антагонисты эндотелина-1 (атразентан), а также ингибиторы mTOR (mammalian target of rapamycin – белок, киназная субъединица внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов) – рапамицин и антиопухолевая вакцина GVAX.

И хотя лечение метастатического КРРП можно сравнить с шахматной игрой любителя против Гарри Каспарова, при грамотном планировании лечебных приемов можно надолго отсрочить неизбежный финал.

Литература

1. Morote J., Orsola A., Planas J. et al. Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving continuous androgen deprivation therapy. J Urol. 2007; 178 (4 Pt 1): 1290-5.

2. Mottet N., Bellmunt J., Bolla M. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. Eur. Urol., 2011; 59: 572-583.

3. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004; 351(15): 1502-12.

4. Petrylak D.P., Tangen C.M., Hussain M.H. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer N Engl J Med. 2004; 351(15): 1513-1520.

5. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010 2; 376(9747): 1147-54.

6. Chen Y., Clegg N.J., Scher H.I. Anti-androgens and androgen-depleting therapies in prostate cancer: new agents for an established target. Lancet Oncol. 2009; 10(10): 981-91.

7. Scher H.I., Halabi S., Tannock I., Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol. 2008; 26(7): 1148-59.

8. Attard G., Belldegrun A.S., de Bono J.S. Selective blockade of androgenic steroid synthesis by novel lyase inhibitors as a therapeutic strategy for treating metastatic prostate cancer. BJU Int. 2005; 96(9): 1241-6.

9. Ohlmann C.H., Kamradt J., Stockle M. Antihomonelle Therapie des Prostatakarzinoms der 3. Generation. Urologе, 2012; 51: 522-526.

O’Donnell A., Judson I., Dowsett M. Hormonal impact of the 17alpha-hydroxylase/C(17,20)-lyase inhibitor abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer. Br J Cancer. 2004; 90(12): 2317-25.

11. Attard G., Reid A.H., Yap T.A. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4563-71.

12. Reid A.H., Attard G., Danila D.C. Significant and sustained antitumor activity in post-docetaxel, castration-resistant prostate cancer with the CYP17 inhibitor abiraterone acetate. J Clin Oncol. 2010; 28(9):1489-95.

13. de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer.N Engl J Med. 2011; 364(21): 1995-2005.

14. Ryan C., Smith M.R., Rosenberg J.E. Impact of prior ketoconazolе therapy on response proportion to abiraterone acetate, a 17-alpha hydroxylase C 17-20-lyase inhibitor in castration resistant prostate cancer (CRPC). Proc.Am.Coc.Clin.Oncol., 2008; 26 (15 Supple): 5018.

15. Scher H.I., Morris M.J., Basch E., Heller G. End points and outcomes in castration-resistant prostate cancer: from clinical trials to clinical practice. J Clin Oncol. 2011; 29(27): 3695-704.

16. Efstathiou E., Titus M., Tsavachidou D. Effects of abiraterone acetate on androgen signaling in castrate-resistant prostate cancer in bone. J. Clin. Oncol. 2012; 30(6): 637-43.

17. Ракул С.А., Галимов Р.Д. Гормональная рефрактерность при раке предстательной железы и ее развитие на фоне антиандрогенной терапии. Онкоурология, 2012; 2: 87-91.

18. Dreicer R. Safety, pharmacokinetics and efficacy of TAK-700 in castration-resistant metastatic prostate cancer: a phase I/II open label study. Genitourin. Cancer.Symp.Proc., 2010; 89: 103.

19. Bergerat J.P., Cеraline J. Pleiotropic functional properties of androgen receptor mutants in prostate cancer. Hum Mutat.2009 ; 30(2): 145-57.

20. Taplin M.E., Rajeshkumar B., Halabi S. Androgen receptor mutations in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol. 2003; 21(14): 2673-8

21. Steinkamp M.P,. O’Mahony O.A., Brogley M. Treatment-dependent androgen receptor mutations in prostate cancer exploit multiple mechanisms to evade therapy. Cancer Res. 2009; 69(10): 4434-42.

22. Holzbeierlein J., Lal P., LaTulippe E. Gene expression analysis of human prostate carcinoma during hormonal therapy identifies androgen-responsive genes and mechanisms of therapy resistance. Am J Pathol. 2004; 164(1): 217-27.

23. Stanbrough M., Bubley G.J. Ross K. Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res. 2006; 66(5): 2815-25.

24. Tran C., Ouk S., Clegg N.J. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science. 2009; 324(5928): 787-90

25. Scher H.J., Beer T.M., Higano C.S. Antitumoral activity MDV3100 in a phase 1/2 study of castration-resistant prostate cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2009; 27 (15 Supple): 5011.

26. de Bono J.S., Scher H.I., Montgomery R.B. Circulating tumor cells predict survival benefit from treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res. 2008; 14(19): 6302-9.

27. Scher H.J., Beer T.M., Higano C.S. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet. 2010; 375(9724): 1437-46.

28. Scher H.J. et al. Results from the phase 3 AFFIM study. Presented at ASCO-GU. 02 february 2012.

29. Taplin M.E., Regan M.M., Ko Y.J. Phase II study of androgen synthesis inhibition with ketoconazole, hydrocortisone, and dutasteride in asymptomatic castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res. 2009; 15(22): 7099-105.

f="#anc30">30. Small E.J., Halabi S., Dawson N.A. Antiandrogen withdrawal alone or in combination with ketoconazole in androgen-independent prostate cancer patients: a phase III trial (CALGB 9583). J Clin Oncol. 2004; 22(6): 1025-33.

31. Dehm S.M., Schmidt L.J., Heemers H.V. Splicing of a novel androgen receptor exon generates a constitutively active androgen receptor that mediates prostate cancer therapy resistance. Cancer Res. 2008; 68(13): 5469-77.

32. Hu R., Dunn T.A., Wei S. Ligand-independent androgen receptor variants derived from splicing of cryptic exons signify hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res. 2009; 69(1): 16-22.

33. Montgomery R.B., Mostaghel E.A., Vessella R. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res. 2008; 68(11): 4447-54.

 

В начало статьи