Разделы: Урология

Силодозин в лечении симптомов нижних мочевых путей: максимальная фармакологическая селективность

страницы: 13-17

С.П. Пасечников, д.мед.н., профессор, заведующий кафедрой урологии НМУ им. А.А. Богомольца, заведующий отделом воспалительных заболеваний ГУ «Институт урологии НАМН Украины»

В статье представлен обзор литературы относительно эффективности селективного αдреноблокатора силодозина в устранении симптомов нижних мочевых путей, обусловленных доброкачественной гиперплазией простаты.

Ключевые слова: симптомы нижних мочевых путей, инфравезикальная обструкция, α1-адреноблокаторы, селективность, силодозин.

В последнее десятилетие во всех странах наблюдается существенный рост заболеваемости и распространенности доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и связанных с ней симптомов нижних мочевых путей (СНМП). Частота этих патологических состояний повышается по мере старения мужского населения. СНМП представляют собой хроническое расстройство мочеиспускания, которое возникает у 15-60 % мужчин старше 40 лет. Согласно результатам эпидемиологических исследований, наиболее частой причиной СНМП у мужчин является ДГПЖ [1].

Рис. 1. Патогенез расстройств мочеиспускания при ДГПЖ (Fusco F.)

Гистологические изменения простаты появляются у мужчин после 40 лет в виде стромальных узелков в периуретральной области переходной зоны. Вслед за изменениями соединительной ткани следует железистая гиперплазия. При исследованиях аутопсийного материала обнаружено, что морфологические признаки ДГПЖ наблюдаются у 50 % лиц мужского пола в возрасте от 40 до 50 лет и у 90 % – после 80 лет. Клинически заболевание также имеет достаточно широкое распространение, при этом признаки нарушенного мочеиспускания определяются у 60 % мужчин в возрасте старше 60 лет.

В патогенезе нарушений мочеиспускания при ДГПЖ различают механический (статический) и динамический (функциональный) компоненты (рис. 1).

Вследствие разрастания фиброзно-мышечной ткани переходной зоны предстательной железы просвет мочеиспускательного канала постепенно сужается, что приводит к затруднению оттока мочи из мочевого пузыря. При этом компенсаторно повышается активность симпатической нервной системы, которая опосредуется через α1-адренергические рецепторы простаты и шейки мочевого пузыря. В результате развивается гипертонус гладкомышечных элементов этой анатомической зоны. Кроме того, у 25 % мужчин, страдающих ДГПЖ, также обнаруживается снижение сократительной активности стенки мочевого пузыря и появляются признаки нестабильности детрузора, что особенно характерно для больных пожилого и старческого возраста. Инфравезикальная обструкция (ИВО) и дальнейшая дезадаптация детрузора становятся причиной функциональных нарушений мочеиспускания и обусловливают возникновение СНМП. Осложнения ДГПЖ характеризуются возникновением инфекционно-воспалительных заболеваний мочевыводящих путей, формированием камней мочевого пузыря, развитием острой и хронической задержки мочеиспускания и почечной недостаточности, появлением макрогематурии [3].

Клинические симптомы расстройств мочеиспускания при ДГПЖ можно разделить на две группы:

  • обструктивные (вялая струя мочи, необходимость напряжения в начале акта моче­испускания, увеличение продолжительности и прерывистость мочеиспускания, выделение мочи по каплям, неполное опорожнение мочевого пузыря, парадоксальная ишурия);
  • ирритативные (учащенное, императивное мочеиспускание малыми порциями, невозможность удержать мочу при возникновении позыва, ноктурия).

В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологии в качестве первичного исследования для диагностики СНМП у мужчин до назначения какого-либо лечения должна быть выполнена урофлоуметрия [4].

Согласно стандартам ведения пациентов с СНМП, для верификации диагноза простатической обструкции необходимо проведение инвазивного уродинамического исследования давление/поток. При этом определяются максимальная скорость потока мочи (Qmax) и давление детрузора при ее достижении (PdetQmax), показатели, которые используются для расчета индекса ИВО. Индекс ИВО комплексно описывает степень затруднения оттока мочи из мочевого пузыря. Этот показатель выражает соотношение между Qmax и PdetQmax и рассчитывается по формуле: ­индекс ИВО = PdetQmax – 2Qmax [5].

Рис. 2. Номограмма ICS для характеристики состояния мочеиспускания в соответствии с показателем индекса ИВО [5]

Интерпретация результатов определения индекса ИВО проводится по номограмме, рекомендованной специалистами Международного общества по проблемам удержания мочи (International Continence Society, ICS) для использования у пожилых мужчин с СНМП вследствие доброкачественной простатической обструкции (рис. 2). Пациенты могут быть распределены на три группы в зависимости от величины индекса ИВО:

  • > 40 – обструкция;
  • 20-40 – сомнительное состояние;
  • ≤ 20 – отсутствие обструкции.

Расчет индекса ИВО не используется в повсе­дневной практике уролога, так как его определение является сложной в техническом отношении, дорогостоящей и, главное, инвазивной процедурой, которая предусматривает помещение датчиков в прямую кишку и мочевой пузырь. Тем не менее он рассчитан для всех существующих α1-адреноблокаторов на основании результатов большого количества клинических исследований.

При назначении лечения пациентам с гиперплазией простаты преследуются следующие цели:

  • улучшение качества жизни больного, страдающего от расстройств мочеиспускания, обусловленных ДГПЖ;
  • предотвращение прогрессирования ДГПЖ;
  • продление/спасение жизни на современном этапе осуществляется только у относительно небольшой группы пациентов с осложненными формами заболевания.

В настоящее время тактика ведения больных с ДГПЖ включает динамическое наблюдение, медикаментозную терапию и оперативные вмешательства.

Золотым стандартом лечения ДГПЖ сегодня является хирургический метод (трансуретральная резекция простаты). В то же время для купирования СНМП все большее распространение получает медикаментозная терапия. Основными показаниями к применению лекарственных средств при ДГПЖ являются:

  • наличие симптомов любой степени выраженности, причиняющих пациенту беспокойство и, соответственно, снижающих качество его жизни;
  • присутствие факторов риска прогрессирования ДГПЖ;
  • необходимость подготовки больного к оперативному лечению для снижения риска и степени выраженности осложнений.

Поскольку сокращение гладкой мускулатуры простаты вызвано симпатической стимуляцией α1-адренорецепторов, их блокаторы широко используются в качестве препаратов первой линии терапии. В основе механизма действия α-­адреноблокаторов лежит универсальное влияние на симпатическую нервную систему и, следовательно, на динамический компонент ИВО. Проявляя антагонизм к α1-­адренорецепторам, препараты данной группы оказывают расслабляющее влияние на гладкую мус­кулатуру нижних мочевых путей, уменьшая обструкцию и облегчая выраженность симптомов ДГПЖ.

Во всех последних международных руководствах α1-­адреноблокаторы названы препаратами выбора для лечения СНМП у мужчин ввиду их высокой эффективности, быстроты наступ­ления эффекта, низкого риска развития побочных реакций. Согласно результатам плацебо-контролируемых исследований, медикаментозное лечение этими препаратами позволяет снизить суммарную оценку по Международной шкале простатических симптомов (International Prostatic Symptom Score, IPSS) в среднем на 30-40 % и повысить Qmax в среднем на 20-25 % по сравнению с исходными значениями. В открытых испытаниях было доказано, что эти показатели улучшаются на 50 и 40 % соответственно. При этом установлено, что α1-адреноблокаторы ослабляют СНМП как накопления, так и опорожнения, существенно не влияя на размеры предстательной железы. Следует отметить, что достигнутый эффект по снижению показателя IPSS и улучшению Qmax удерживается как минимум на протяжении 4 лет [6].

На сегодняшний день идентифицировано несколько подтипов α1-адренорецепторов: А, В и D. Установлено, что рецепторы подтипов А и D локализуются преимущественно в предстательной железе, уретре и шейке мочевого пузыря; подтипа В – в стенках кровеносных сосудов. Препараты антагонистов α1-адренорецепторов первого поколения, не обладающие селективностью к подтипам, вызывали побочные явления вследствие вазодилатации (головокружение, ортостатическая гипотензия, головная боль). В дальнейшем с целью нивелирования нежелательных реакций были разработаны средства второго поколения, такие как тамсулозин и нафтопидил, имеющие сродство к подтипам А и D. Наиболее новым препаратом класса α1-адреноблокаторов является силодозин, который характеризуется высокой селективностью к α1A-адренорецепторам. В соответствии с результатами ІІІ фазы клинического испытания силодозина (2006) он оказывает значительное положительное влияние на субъективные жалобы и Qmax у пациентов с ДГПЖ [7].

В открытом проспективном исследовании Y. Matsukawa et al. (n = 60) силодозин применяли в дозе 8 мг/сут в течение 4 нед. В качестве первичной конечной точки оценивали изменение функции мочевого пузыря и степень простатической обструкции по результатам исследования давление/поток. Вторичными конечными точками было купирование субъективных симптомов и показатель качества жизни по шкале IPSS. Также проводили объективную оценку изменения мочеиспускания путем определения при урофлоуметрии Qmax и объема резидуальной мочи. В результате применения силодозина у 58,3 % пациентов отмечено уменьшение гипер­активности детрузора. В фазе опорожнения мочевого пузыря значительно снизились среднее PdetQmax (с 72,5 до 51,4 см вод. ст.) и среднее значение индекса ИВО (с 60,6 до 33,8), что свидетельствовало о снижении степени обструкции. Авторами сделан вывод, что силодозин способствует ослаблению СНМП за счет улучшения функции накопления, а также уменьшению доброкачественной простатической обструкции [7].

Исследование влияния силодозина на состояние уродинамики у пациентов с ДГПЖ, требующих оперативного вмешательства, выполнено T. Yamanishi et al. (n = 36). Участникам испытания назначали силодозин по 4 мг дважды в сутки. По завершении лечения продолжительностью 1-12 мес отмечено достоверное снижение общей оценки IPSS и улучшение показателя качества жизни, а также достоверное повышение Qmax (во всех случаях р < 0,05). По результатам исследования уродинамики после лечения достоверно (р = 0,0027) увеличилась максимальная цистометрическая емкость мочевого пузыря. Устранение гиперактивности детрузора наблюдалось у 40 % больных и улучшение его состояния (увеличение емкости мочевого пузыря более чем на 50 %) у 35 % пациентов. Посредством исследования давление/поток выявлено снижение степени обструкции мочевого пузыря у 56 % испытуемых. Кроме того, на фоне применения силодозина отмечено достоверное снижение Pdet открытия и PdetQmax, а также индекса ИВО (во всех случаях р < 0,01). При обследовании пациентов, продолжавших прием силодозина спустя 1 год от начала исследования (44 %), обнаружена стабильность эффекта в отношении показателей IPSS и Qmax. Таким образом, в данном исследовании продемонстрирована эффективность силодозина в ослаблении или полном устранении гиперактивности детрузора и снижении степени обструкции у пациентов с ДГПЖ. Применение силодозина позволило контролировать СНМП на протяжении более одного года [8].

Рис. 3. Изменение индекса ИВО при применении различных α1-адреноблокаторов [10]

Согласно результатам недавно (2016) проведенного метаанализа исследований влияния α1-адреноблокаторов на состояние уродинамики, все препараты этой группы способствуют значительному снижению индекса ИВО, преимущественно за счет снижения PdetQmax. При этом доказано, что максимальное снижение данного показателя наблюдалось при применении силодозина (рис. 3) [2]. Такое свойство этого препарата объясняется его высокой уроселективностью в отношении подтипа α1A-адренорецепторов. В экспериментах in vitro показано, что сродство силодозина к α1A-адренорецепторам в 162 раза превосходит таковое к α-рецепторам (для тамсулозина это соотношение составляет 10:1) [9]. Фармакологическая селективность силодозина определяет его высокую уродинамическую эффективность при минимальном воздействии на сердечно-сосудистую систему. Снижение индекса ИВО на фоне применения силодозина обеспечивает быстрое и стойкое купирование СНМП, обусловленных ДГПЖ.

На фармакологическом рынке Украины силодозин представлен препаратом Урорек производства международной фармацевтической группы «Рекордати» (штаб-квартира в г. Милан, Италия). Это лекарственное средство выпускается в виде капсул, содержащих 4 или 8 мг силодозина. При пер­оральном приеме Урорек хорошо усваивается организмом, его абсолютная биодоступность составляет приблизительно 32 %. Поскольку консервативное лечение ДГПЖ проводится длительно, важным свойством является хорошая переносимость препарата Урорек и отсутствие значимых побочных эффектов, что обеспечивает пациентам высокое качество жизни.

Таким образом, среди доступных на сегодняшний день α-адреноблокаторов силодозин ­(Урорек), обладая самой высокой фармакологической уроселективностью, обеспечивает наибольшее снижение индекса ИВО. Благодаря этому свойству данный препарат способствует достижению стойкого положительного эффекта в отношении СНМП у пациентов с ДГПЖ при минимальном риске развития побочных реакций.

Список использованной литературы

1. Parsons J. K. Benign Prostatic Hyperplasia and Male Lower Urinary Tract Symptoms: Epidemiology and Risk Factors. Curr Bladder Dysfunct ReP. 2010; 5 (4): 212-218.

2. Fusco F., Palmieri A., Ficarra V., Giannarini G., Novara G. et al. α1-blockers improve benign prostatic obstruction in men with lower urinary tract symptoms: a systematic review and meta-analysis of urodynamic studies. Eur Urol. 2016; 69 (6): 1091-101.

3. Гориловский Л. М., Зингеренко М. Б. Добро­качественная гиперплазия предстательной железы // Лечащий врач. – 2003. – № 7. / Электронный ресурс: http://www.lvrach.ru/2003/07/4530505.

4. Gravas S., Bach T., Bachmann A. et al. Guidelines on the management of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms. Benign prostatic obstruction. European Association of Urology. Guidelines 2015; 3: 1-61.

5. Abrams P. Bladder outlet obstruction index, bladder contractility index and bladder voiding efficiency: three simple indices to define bladder voiding function. BJU Int. 1999; 84 (1): 14-15.

6. Gravas S., Bach T., Bachmann A. et al. Guidelines on the management of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms. Benign prostatic obstruction. European Association of Urology. Guidelines 2015; 3: 1-61.

7. Matsukawa Y., Gotoh M., Komatsu T. et al. Efficacy of silodosin for relieving benign prostatic obstruction: prospective pressure flow study. J Urol. 2009; 182 (6): 2831-2835.

8. Yamanishi T., Mizuno T., Tatsumiya K. Urodynamic effects of silodosin, a new α1A-adrenoceptor selective antagonist, for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Neurourology and Urodynamics. 2010; Vol. 29, Is. 4: 558-562.

9. Rossi M., Roumeguère T. Silodosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Drug Des Devel Ther. 2010; 4: 291-297.

10. Электронный ресурс: http://www.umedp.ru

Силодозин у лікуванні симптомів нижніх сечових шляхів: максимальна фармакологічна селективність

С. П. Пасєчніков

У статті представлено огляд літератури щодо ефективності селективного α-адреноблокатора силодозин в усуненні симптомів нижніх сечових шляхів, зумовлених доброякісною гіперплазією простати.

Ключові слова: симптоми нижніх сечових шляхів, інфравезікальна обструкція, α1-адрено­блокатори, селективність, силодозин.

Silodosin in treatment of lower urinary tract symptoms: maximal pharmacological selectivity

S. P. Pasіechnikov

The article presents a review of the literature on the effectiveness of selective α1A-blocker silodosin in the elimination of lower urinary tract symptoms caused by benign prostatic hyperplasia.

Keywords: symptoms of lower urinary tract, bladder outlet obstruction, α1-blockers, selectivity, silodosin.

Поделиться с друзьями: