Силодозин в лечении симптомов нижних мочевых путей: максимальная фармакологическая селективность

В статье представлен обзор литературы относительно эффективности селективного α1А-адреноблокатора силодозина в устранении симптомов нижних мочевых путей, обусловленных доброкачественной гиперплазией простаты.

Ключевые слова: симптомы нижних мочевых путей, инфравезикальная обструкция, α1-адреноблокаторы, селективность, силодозин.

В последнее десятилетие во всех странах наблюдается существенный рост заболеваемости и распространенности доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и связанных с ней симптомов нижних мочевых путей (СНМП). Частота этих патологических состояний повышается по мере старения мужского населения. СНМП представляют собой хроническое расстройство мочеиспускания, которое возникает у 15-60 % мужчин старше 40 лет. Согласно результатам эпидемиологических исследований, наиболее частой причиной СНМП у мужчин является ДГПЖ [1].

Рис. 1. Патогенез расстройств мочеиспускания при ДГПЖ (Fusco F.)

Рис. 1. Патогенез расстройств мочеиспускания при ДГПЖ (Fusco F.)

Гистологические изменения простаты появляются у мужчин после 40 лет в виде стромальных узелков в периуретральной области переходной зоны. Вслед за изменениями соединительной ткани следует железистая гиперплазия. При исследованиях аутопсийного материала обнаружено, что морфологические признаки ДГПЖ наблюдаются у 50 % лиц мужского пола в возрасте от 40 до 50 лет и у 90 % – после 80 лет. Клинически заболевание также имеет достаточно широкое распространение, при этом признаки нарушенного мочеиспускания определяются у 60 % мужчин в возрасте старше 60 лет.

В патогенезе нарушений мочеиспускания при ДГПЖ различают механический (статический) и динамический (функциональный) компоненты (рис. 1).

Вследствие разрастания фиброзно-мышечной ткани переходной зоны предстательной железы просвет мочеиспускательного канала постепенно сужается, что приводит к затруднению оттока мочи из мочевого пузыря. При этом компенсаторно повышается активность симпатической нервной системы, которая опосредуется через α₁-адренергические рецепторы простаты и шейки мочевого пузыря. В результате развивается гипертонус гладкомышечных элементов этой анатомической зоны. Кроме того, у 25 % мужчин, страдающих ДГПЖ, также обнаруживается снижение сократительной активности стенки мочевого пузыря и появляются признаки нестабильности детрузора, что особенно характерно для больных пожилого и старческого возраста. Инфравезикальная обструкция (ИВО) и дальнейшая дезадаптация детрузора становятся причиной функциональных нарушений мочеиспускания и обусловливают возникновение СНМП. Осложнения ДГПЖ характеризуются возникновением инфекционно-воспалительных заболеваний мочевыводящих путей, формированием камней мочевого пузыря, развитием острой и хронической задержки мочеиспускания и почечной недостаточности, появлением макрогематурии [3].

Клинические симптомы расстройств мочеиспускания при ДГПЖ можно разделить на две группы:

• обструктивные (вялая струя мочи, необходимость напряжения в начале акта моче­испускания, увеличение продолжительности и прерывистость мочеиспускания, выделение мочи по каплям, неполное опорожнение мочевого пузыря, парадоксальная ишурия);
• ирритативные (учащенное, императивное мочеиспускание малыми порциями, невозможность удержать мочу при возникновении позыва, ноктурия).

В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологии в качестве первичного исследования для диагностики СНМП у мужчин до назначения какого-либо лечения должна быть выполнена урофлоуметрия [4].

Согласно стандартам ведения пациентов с СНМП, для верификации диагноза простатической обструкции необходимо проведение инвазивного уродинамического исследования давление/поток. При этом определяются максимальная скорость потока мочи (Q_max) и давление детрузора при ее достижении (P_detQ_max), показатели, которые используются для расчета индекса ИВО. Индекс ИВО комплексно описывает степень затруднения оттока мочи из мочевого пузыря. Этот показатель выражает соотношение между Q_max и P_detQ_max и рассчитывается по формуле: ­индекс ИВО = P_detQ_max – 2Q_max [5].

Рис. 2. Номограмма ICS для характеристики состояния мочеиспускания в соответствии с показателем индекса ИВО [5]

Рис. 2. Номограмма ICS для характеристики состояния мочеиспускания в соответствии с показателем индекса ИВО [5]

Интерпретация результатов определения индекса ИВО проводится по номограмме, рекомендованной специалистами Международного общества по проблемам удержания мочи (International Continence Society, ICS) для использования у пожилых мужчин с СНМП вследствие доброкачественной простатической обструкции (рис. 2). Пациенты могут быть распределены на три группы в зависимости от величины индекса ИВО:

• > 40 – обструкция;
• 20-40 – сомнительное состояние;
• ≤ 20 – отсутствие обструкции.

Расчет индекса ИВО не используется в повсе­дневной практике уролога, так как его определение является сложной в техническом отношении, дорогостоящей и, главное, инвазивной процедурой, которая предусматривает помещение датчиков в прямую кишку и мочевой пузырь. Тем не менее он рассчитан для всех существующих α₁-адреноблокаторов на основании результатов большого количества клинических исследований.

При назначении лечения пациентам с гиперплазией простаты преследуются следующие цели:

• улучшение качества жизни больного, страдающего от расстройств мочеиспускания, обусловленных ДГПЖ;
• предотвращение прогрессирования ДГПЖ;
• продление/спасение жизни на современном этапе осуществляется только у относительно небольшой группы пациентов с осложненными формами заболевания.

В настоящее время тактика ведения больных с ДГПЖ включает динамическое наблюдение, медикаментозную терапию и оперативные вмешательства.

Золотым стандартом лечения ДГПЖ сегодня является хирургический метод (трансуретральная резекция простаты). В то же время для купирования СНМП все большее распространение получает медикаментозная терапия. Основными показаниями к применению лекарственных средств при ДГПЖ являются:

• наличие симптомов любой степени выраженности, причиняющих пациенту беспокойство и, соответственно, снижающих качество его жизни;
• присутствие факторов риска прогрессирования ДГПЖ;
• необходимость подготовки больного к оперативному лечению для снижения риска и степени выраженности осложнений.

Поскольку сокращение гладкой мускулатуры простаты вызвано симпатической стимуляцией α₁-адренорецепторов, их блокаторы широко используются в качестве препаратов первой линии терапии. В основе механизма действия α-­адреноблокаторов лежит универсальное влияние на симпатическую нервную систему и, следовательно, на динамический компонент ИВО. Проявляя антагонизм к α₁-­адренорецепторам, препараты данной группы оказывают расслабляющее влияние на гладкую мус­кулатуру нижних мочевых путей, уменьшая обструкцию и облегчая выраженность симптомов ДГПЖ.

Во всех последних международных руководствах α₁-­адреноблокаторы названы препаратами выбора для лечения СНМП у мужчин ввиду их высокой эффективности, быстроты наступ­ления эффекта, низкого риска развития побочных реакций. Согласно результатам плацебо-контролируемых исследований, медикаментозное лечение этими препаратами позволяет снизить суммарную оценку по Международной шкале простатических симптомов (International Prostatic Symptom Score, IPSS) в среднем на 30-40 % и повысить Q_max в среднем на 20-25 % по сравнению с исходными значениями. В открытых испытаниях было доказано, что эти показатели улучшаются на 50 и 40 % соответственно. При этом установлено, что α₁-адреноблокаторы ослабляют СНМП как накопления, так и опорожнения, существенно не влияя на размеры предстательной железы. Следует отметить, что достигнутый эффект по снижению показателя IPSS и улучшению Q_max удерживается как минимум на протяжении 4 лет [6].

На сегодняшний день идентифицировано несколько подтипов α₁-адренорецепторов: А, В и D. Установлено, что рецепторы подтипов А и D локализуются преимущественно в предстательной железе, уретре и шейке мочевого пузыря; подтипа В – в стенках кровеносных сосудов. Препараты антагонистов α₁-адренорецепторов первого поколения, не обладающие селективностью к подтипам, вызывали побочные явления вследствие вазодилатации (головокружение, ортостатическая гипотензия, головная боль). В дальнейшем с целью нивелирования нежелательных реакций были разработаны средства второго поколения, такие как тамсулозин и нафтопидил, имеющие сродство к подтипам А и D. Наиболее новым препаратом класса α₁-адреноблокаторов является силодозин, который характеризуется высокой селективностью к α_1A-адренорецепторам. В соответствии с результатами ІІІ фазы клинического испытания силодозина (2006) он оказывает значительное положительное влияние на субъективные жалобы и Q_max у пациентов с ДГПЖ [7].

В открытом проспективном исследовании Y. Matsukawa et al. (n = 60) силодозин применяли в дозе 8 мг/сут в течение 4 нед. В качестве первичной конечной точки оценивали изменение функции мочевого пузыря и степень простатической обструкции по результатам исследования давление/поток. Вторичными конечными точками было купирование субъективных симптомов и показатель качества жизни по шкале IPSS. Также проводили объективную оценку изменения мочеиспускания путем определения при урофлоуметрии Q_max и объема резидуальной мочи. В результате применения силодозина у 58,3 % пациентов отмечено уменьшение гипер­активности детрузора. В фазе опорожнения мочевого пузыря значительно снизились среднее P_detQ_max (с 72,5 до 51,4 см вод. ст.) и среднее значение индекса ИВО (с 60,6 до 33,8), что свидетельствовало о снижении степени обструкции. Авторами сделан вывод, что силодозин способствует ослаблению СНМП за счет улучшения функции накопления, а также уменьшению доброкачественной простатической обструкции [7].

Исследование влияния силодозина на состояние уродинамики у пациентов с ДГПЖ, требующих оперативного вмешательства, выполнено T. Yamanishi et al. (n = 36). Участникам испытания назначали силодозин по 4 мг дважды в сутки. По завершении лечения продолжительностью 1-12 мес отмечено достоверное снижение общей оценки IPSS и улучшение показателя качества жизни, а также достоверное повышение Q_max (во всех случаях р < 0,05). По результатам исследования уродинамики после лечения достоверно (р = 0,0027) увеличилась максимальная цистометрическая емкость мочевого пузыря. Устранение гиперактивности детрузора наблюдалось у 40 % больных и улучшение его состояния (увеличение емкости мочевого пузыря более чем на 50 %) у 35 % пациентов. Посредством исследования давление/поток выявлено снижение степени обструкции мочевого пузыря у 56 % испытуемых. Кроме того, на фоне применения силодозина отмечено достоверное снижение P_det открытия и P_detQ_max, а также индекса ИВО (во всех случаях р < 0,01). При обследовании пациентов, продолжавших прием силодозина спустя 1 год от начала исследования (44 %), обнаружена стабильность эффекта в отношении показателей IPSS и Q_max. Таким образом, в данном исследовании продемонстрирована эффективность силодозина в ослаблении или полном устранении гиперактивности детрузора и снижении степени обструкции у пациентов с ДГПЖ. Применение силодозина позволило контролировать СНМП на протяжении более одного года [8].

Рис. 3. Изменение индекса ИВО при применении различных α1-адреноблокаторов [10]

Рис. 3. Изменение индекса ИВО при применении различных α1-адреноблокаторов [10]

Согласно результатам недавно (2016) проведенного метаанализа исследований влияния α₁-адреноблокаторов на состояние уродинамики, все препараты этой группы способствуют значительному снижению индекса ИВО, преимущественно за счет снижения P_detQ_max. При этом доказано, что максимальное снижение данного показателя наблюдалось при применении силодозина (рис. 3) [2]. Такое свойство этого препарата объясняется его высокой уроселективностью в отношении подтипа α_1A-адренорецепторов. В экспериментах in vitro показано, что сродство силодозина к α_1A-адренорецепторам в 162 раза превосходит таковое к α_1В-рецепторам (для тамсулозина это соотношение составляет 10:1) [9]. Фармакологическая селективность силодозина определяет его высокую уродинамическую эффективность при минимальном воздействии на сердечно-сосудистую систему. Снижение индекса ИВО на фоне применения силодозина обеспечивает быстрое и стойкое купирование СНМП, обусловленных ДГПЖ.

На фармакологическом рынке Украины силодозин представлен препаратом Урорек производства международной фармацевтической группы «Рекордати» (штаб-квартира в г. Милан, Италия). Это лекарственное средство выпускается в виде капсул, содержащих 4 или 8 мг силодозина. При пер­оральном приеме Урорек хорошо усваивается организмом, его абсолютная биодоступность составляет приблизительно 32 %. Поскольку консервативное лечение ДГПЖ проводится длительно, важным свойством является хорошая переносимость препарата Урорек и отсутствие значимых побочных эффектов, что обеспечивает пациентам высокое качество жизни.

Таким образом, среди доступных на сегодняшний день α_1А-адреноблокаторов силодозин ­(Урорек), обладая самой высокой фармакологической уроселективностью, обеспечивает наибольшее снижение индекса ИВО. Благодаря этому свойству данный препарат способствует достижению стойкого положительного эффекта в отношении СНМП у пациентов с ДГПЖ при минимальном риске развития побочных реакций.

Список использованной литературы

1. Parsons J. K. Benign Prostatic Hyperplasia and Male Lower Urinary Tract Symptoms: Epidemiology and Risk Factors. Curr Bladder Dysfunct ReP. 2010; 5 (4): 212-218.

2. Fusco F., Palmieri A., Ficarra V., Giannarini G., Novara G. et al. α₁-blockers improve benign prostatic obstruction in men with lower urinary tract symptoms: a systematic review and meta-analysis of urodynamic studies. Eur Urol. 2016; 69 (6): 1091-101.

3. Гориловский Л. М., Зингеренко М. Б. Добро­качественная гиперплазия предстательной железы // Лечащий врач. – 2003. – № 7. / Электронный ресурс: http://www.lvrach.ru/2003/07/4530505.

4. Gravas S., Bach T., Bachmann A. et al. Guidelines on the management of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms. Benign prostatic obstruction. European Association of Urology. Guidelines 2015; 3: 1-61.

5. Abrams P. Bladder outlet obstruction index, bladder contractility index and bladder voiding efficiency: three simple indices to define bladder voiding function. BJU Int. 1999; 84 (1): 14-15.

6. Gravas S., Bach T., Bachmann A. et al. Guidelines on the management of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms. Benign prostatic obstruction. European Association of Urology. Guidelines 2015; 3: 1-61.

7. Matsukawa Y., Gotoh M., Komatsu T. et al. Efficacy of silodosin for relieving benign prostatic obstruction: prospective pressure flow study. J Urol. 2009; 182 (6): 2831-2835.

8. Yamanishi T., Mizuno T., Tatsumiya K. Urodynamic effects of silodosin, a new α_1A-adrenoceptor selective antagonist, for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Neurourology and Urodynamics. 2010; Vol. 29, Is. 4: 558-562.

9. Rossi M., Roumeguère T. Silodosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Drug Des Devel Ther. 2010; 4: 291-297.

10. Электронный ресурс: http://www.umedp.ru

Силодозин у лікуванні симптомів нижніх сечових шляхів: максимальна фармакологічна селективність

С. П. Пасєчніков

У статті представлено огляд літератури щодо ефективності селективного α_1А-адреноблокатора силодозин в усуненні симптомів нижніх сечових шляхів, зумовлених доброякісною гіперплазією простати.

Ключові слова: симптоми нижніх сечових шляхів, інфравезікальна обструкція, α₁-адрено­блокатори, селективність, силодозин.

Silodosin in treatment of lower urinary tract symptoms: maximal pharmacological selectivity

S. P. Pasіechnikov

The article presents a review of the literature on the effectiveness of selective α_1A-blocker silodosin in the elimination of lower urinary tract symptoms caused by benign prostatic hyperplasia.

Keywords: symptoms of lower urinary tract, bladder outlet obstruction, α₁-blockers, selectivity, silodosin.