Применение индукторов эндогенного интерферона в комплексном лечении пациентов с ИППП

В соответствии с оценками экспертов ВОЗ ежедневно около миллиона человек заражаются инфекциями, передающимися половым путем (ИППП). Как правило, эти заболевания имеют серьезные последствия, которые проявляются в развитии хронического воспаления органов мочеполовой системы, сексуальной дисфункции и бесплодия. Лекарственная устойчивость возбудителей ИППП представляет значительную угрозу для репродуктивного здоровья женщин и мужчин во всем мире.

В Украине распространенность ИППП также является серьезной медицинской, социальной и демографической проблемой. Предлагаем вашему вниманию обзор статьи украинских ученых Харьковского национального медицинского университета: иммунолога Т. Ю. Химич, к.мед.н., доцента кафедры пропедевтики внутренней медицины № 2 и медсестринства; А. В. Аркатова, к.мед.н., доцента кафедры урологии, нефрологии и андрологии; Т. И. Ермоленко, д.фарм.н., профессора, зав. кафедрой фармакологии и медицинской рецептуры. Статья посвящена применению индукторов эндогенного интерферона (Лавомакс) в лечении урогенитальных ­инфекций.

Проблема высокой заболеваемости ИППП является актуальной во всем мире. При этом за последние 30 лет представления об этой патологии претерпели существенные изменения. Несмотря на то что за минувшие 5-7 лет в США и Западной Европе отмечается стойкая тенденция к снижению распространенности урогенитальных инфекций в целом, по ряду нозологий ситуация продолжает быть близкой к эпидемии. Прежде всего это относится к заболеваниям, которые вызываются Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum, т.е. возрастает роль атипичных микроорганизмов с преимущественно внутриклеточной локализацией. Огромное значение также имеет Neisseria gonorrhoeae и Trichomonas vaginalis. Так, частота уро­генитального хламидиоза в некоторых регионах достигает 20 %, уреаплазмоза и микоплазмоза – 60 %, герпетической инфекции – 15 %.

В настоящее время в клинической картине многих ИППП отмечаются малосимптомность, отсутствие характерных проявлений, склонность к латентному течению. Так, для хламидийной инфекции характерно отсутствие патогномоничных клинических симптомов, склонность к затяжному, рецидивирующему течению, сочетание с другими инфекционными агентами (микоплазмами, уреаплазмами), что зачастую обусловливает сложность установления этиологического диагноза (Рюмин Д. В., 2009; Прилепская В. Н., 2006; Стрельников А. П. и соавт., 2005).

Трихомониазу свойственна широта клинических проявлений. Пик этого заболевания приходится на репродуктивный возраст пациентов. Для мужчин характерны поражения уретры, семенных пузырьков, предстательной железы, куперовых желез. Клиническая картина трихомониаза зависит как от вирулентности возбудителя, так и от реактивности организма человека. Различают заболевания с острым, подострым и торпидным течением, а также хронический и асимптомный трихомониаз.

Уреаплазмоз, микоплазмоз и генитальный герпес часто ассоциированны с дефицитом местного или системного иммунитета. Клиническая картина и эффективность терапии могут быть обусловлены различной степенью выраженности иммунных нарушений индивидуума.

Иммунная система человека – это сложно организованная многоуровневая структура, имеющая свой язык передачи информации внутри и вне системы (цитокины, хемокины и др.), постоянно и одновременно реагирующая на многочисленные экзогенные и эндогенные агенты, раздражения, сигналы. Следует подчеркнуть, что иммунная система функционирует в тесной связи с эндокринной, центральной и вегетативной нервной системами, с окружающими органами и тканями (купферовские клетки печени, эпителий сосудов, слизистых оболочек и др.). При сбоях в функцио­нировании иммунной системы страдают другие внутренние органы и системы, и, наоборот, расстройства или патология нервной, эндокринной и других систем и органов приводят к нарушению функционирования иммунной системы.

Современными исследованиями фундаментальной и клинической иммунологии доказано участие иммунной системы в развитии многих заболеваний и их осложнений. В результате повышенного воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, в т.ч. социальных, накопления в популяции точечных мутаций, приводящих к ослаблению тех или иных функций ферментов, клеточных структур (рецепторов), и других факторов, влияющих на функционирование иммунной системы, наблюдается значительное увеличение числа лиц с вторичными иммунодефицитными состояниями.

Изменение иммунологического статуса при таких состояниях характеризуется:

• подавлением фагоцитарной активности лейкоцитов, при этом фагоцитоз протекает по типу незавершенной реакции;
• снижением фагоцитирующей способности лейкоцитов (процент фагоцитирующих нейтрофилов от общего пула и количество микробных клеток, которые может фагоцитировать 1 моноцит);
• уменьшением количества и активности естественных киллеров (Natural killer, NK-клеток, Т-киллеров);
• уменьшением количества Т-хелперов и увеличением количества Т-супрессоров, в результате чего показатель их соотношения – иммунорегуляторный индекс – тоже становится низким;
• снижением уровня всех фракций иммуноглобулинов (Ig A, Ig G, Ig M) и цитокинов.

Изучение особенностей функционирования основных механизмов противовирусного иммунитета при вторичных иммунодефицитах показало наличие нарушения индуцированной продукции интерферонов (ИФН) – ИФН-α и ИФН-β – ­более чем в 90 % случаев. Снижение уровня продукции ИФН-γ как основного регулятора функций NK-клеток обусловливает иммунную недостаточность этих клеток. В основе функциональных сдвигов со стороны иммунной системы лежит нарушение продукции цитокинов лимфоцитами и другими клетками, участвующими в иммунном ответе.

На основании вышеизложенного следует вывод о том, что в решении проблемы патогенетически обоснованных методов диагностики и лечения ИППП актуальными являются исследования особенностей иммунных нарушений при этой патологии и выбор оптимальной иммунокорригирующей терапии.

Для лечения хронических вирусных инфекций, вызванных микроорганизмами с внутриклеточной локализацией, нередко требуется использование индукторов ИФН. Действительно, на фоне применения этих препаратов удавалось добиться восстановления иммунологической реактивности в пользу Т-хелперов 1-го типа (Th1-лимфоцитов). Препараты также были высокоэффективными в восстановлении функциональной активности NK-клеток (Нестерова И. А. и соавт., 2006; Cai W. et al., 2005).

При проведении лечения следует выбирать оптимальные препараты и продолжительность лечения, чтобы избежать других побочных эффектов ИФН-терапии – угнетения кроветворения, гемолитической анемии, лейкопении, тромбоцитопении. При длительном введении высоких концентраций рекомбинантных ИФН формируются антиинтерфероновые антитела, которые нейтрализуют вновь вводимые препараты ИФН, а также ингибируют фагоцитарную активность макрофагов.

Принимая участие в иммунных реакциях организма, ИФН стимулирует неспецифическую цито­токсичность иммуноцитов и экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости человека – Human Leucocyte Antigen (HLA) – в тех популяциях клеток, которые обычно не экспрессируют эти антигены. В свою очередь это может усугубить аутоиммунный ответ организма. Введение высоких доз рекомбинантного ИФН может привести к развитию заболеваний щитовидной железы, аутоиммунных синдромов (ревматоидный артрит, волчаночный синдром, тромбоцитопеническая пурпура). Применение индукторов ИФН позволяет «включить» в организме собственные системы синтеза ИФН-α, ИФН-β и ИФН-γ.

В отличие от рекомбинантных форм индукторы ИФН не обладают антигенностью, не вызывают гиперинтерферонемию, не стимулируют неспецифическую цитотоксичность, не усиливают аутоиммунный ответ организма.

В мозге ИФН синтезируется только в ответ на индукцию низкомолекулярными препаратами, которые способны проникать через гематоэнцефалический барьер. К таким препаратам относится Лавомакс. Основным действующим веществом этого препарата является тилорон – первый из описанных пероральный эффективный низкомолекулярный индуктор ИФН. Первые клинические исследования тилорона с определением его безопасности и способности стимулировать выработку ИФН провели З. В. Ермольева и соавт. (1973). В дальнейших исследованиях обнаружен широкий спектр фармакологической активности тилорона. Кроме способности индуцировать образование эндогенного ИФН и оказывать иммуномодулирующее действие, уже в 1977 г. P. Chandra и G. J. Wright выявили противоопухолевую и антивирусную активность данного соединения. Дальнейшими исследованиями определен еще более широкий спектр его активности.

Применение тилорона и сегодня сохраняет свою актуальность и перспективность и, безусловно, заслуживает пристального внимания специалистов.

Основные фармакологические эффекты тилорона

Индукция ИФН

D. Mayer и R. F. Krueger обнаружили и впервые описали индукцию синтеза ИФН после введения тилорона в опытах с сывороткой мышей. В дальнейшем были досконально изучены особенности его влияния на синтез ИФН in vivo и in vitro. В результате было выявлено, что однократное введение дозы тилорона вызывает образование у животных ИФН I типа, титры которого в определенных пределах пропорциональны концентрации препарата. После однократного введения тилорона ИФН определяется в сыворотке в течение 48-72 ч, поэтому его относят к индукторам «позднего» ИФН. Лавомакс также индуцирует синтез ИФН-γ T-лимфоцитами и NK-клетками. В культуре лимфоцитов периферической крови человека тилорон активирует синтез ИФН-α и ИФН-γ в соотношении 3:1.

Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев, показали, что уже через сутки после первого приема тилорона уровень ИФН в сыворотке возрастает более чем втрое, а через 3 нед – примерно в 10 раз.

Другие иммуномодулирующие свойства

Тилорон оказывает стимулирующее действие на первичный и вторичный гуморальный ответ, повышая продукцию иммуноглобулинов разных классов (М, G, А), даже после однократного введения накануне или одновременно с иммунизацией. Следует отметить, что при иммунодепрессивных состояниях различного генеза (введение иммунодепрессантов и канцерогенов, стрессы, облучение, оперативные вмешательства, чрезмерные физические нагрузки и т.п.) иммуномодулирующая активность тилорона (Лавомакс) наиболее выражена. При этом он подавляет реакции клеточного иммунитета туберкулинового типа, т.е. имеет избирательное влияние на гуморальный и клеточный иммунный ответ. Кроме того, тилорон оказывает стимулирующее действие на неспецифические иммунные реакции, в частности повышает синтез фактора, подавляющего миграцию макрофагов, а также активирует сами макрофаги. При этом возрастает не только их фагоцитирующая способность, но и выработка активных форм кислорода, оказывающих бактерицидный эффект (Нестерова И. А. и соавт., 2006; Кузнецова Ю. Н. и соавт., 2009).

Противовирусная активность

Одним из основных механизмов противовирусной эффективности тилорона (Лавомакс) является способность индуцировать выработку эндогенного ИФН, поскольку во многих случаях виростатическое действие данного вещества коррелирует с титрами ИФН в сыворотке. Однако такая зависимость наблюдается не всегда. Уже в ранних исследованиях было обнаружено прямое инактивирующее действие тилорона в отношении вируса герпеса при местном нанесении препарата на поврежденную кожу и конъюнктиву.

Антимикробная активность

Кроме антимикробной активности, обусловленной иммуномодулирующими эффектами Лавомакса, имеются данные и о его прямых бактериостатических свойствах в отношении некоторых микроорганизмов. Так, известно, что в концентрации 100 мкг/мл тилорон предотвращает спорообразование у клеток Bacillus subtilis, блокируя образование полифосфорилированных нуклео­тидов (Кузнецова Ю. Н. и соавт., 2009). В экспериментах с Salmonella typhimurium обнаружена способность тилорона элиминировать из бактерий различные плазмиды, в т.ч. и те, которые определяют резистентность к антимикробным препаратам (Медтец С. В., 2003).

Противоопухолевые свойства

В исследованиях in vitro и in vivo показана способность тилорона ингибировать метастазирование и рост опухолей различного генеза (индуцированных канцерогенами, вирусами и действием ультрафиолета, а также перевиваемых). Во всех случаях применения данного препарата было зарегистрировано повышение активности макрофагов и NK-клеток, которые играют ведущую роль в противоопухолевой защите организма. Противоопухолевое действие тилорона в отношении вирус-индуцированных опухолей связывают с его способностью ингибировать вирусные ДНК-полимеразы (Gallowitsch-Puerta M., 2007).

Противовоспалительная активность

Противовоспалительная активность тилорона (Лавомакс) проявляется независимо от стимуляции выработки ИФН. Он способен подавлять синтез провоспалительных цитокинов за счет активации холинергического противовоспалительного каскада. Кроме того, тилорон в дозе 10 мг/кг перорально оказывает и антипиретическое действие, эффективно предотвращая повышение температуры после введения пирогенов. По-видимому, этот эффект осуществляется за счет ингибирования синтеза простагландинов в головном мозге.

Таким образом, широкий спектр фармакологической активности тилорона объясняется не только множественностью эффектов ИФН, индуктором которого является данный препарат, но и некоторыми другими особенностями его фармакокинетики и механизмов действия.

Применение тилорона при хламидийной инфекции

Хламидийная инфекция представляет собой разнообразную группу болезней (более 20), вызванных представителями Chlamydiales.

По некоторым данным, хламидиоз является вторым по распространенности заболеванием после гриппа; легко переходит в хроническую форму, при которой не всегда эффективна современная антибактериальная терапия. Это обусловлено не только увеличением количества микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам, но и патологическими изменениями в иммунной системе. Последние индуцируются хламидиями и касаются как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета. Именно поэтому при лечении хронического урогенитального хламидиоза так важно применение иммуномодуляторов, оказывающих действие на нейтрофильно-фагоцитарное и Т-клеточное звенья иммунитета, а также индукторов ИФН обоих типов.

Так, в открытом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании (Лопаткин Н. А., 2006) эффективности и безопасности тилорона в комплексной терапии в сочетании с антибактериальными препаратами хронического урогенитального хламидиоза с участием 60 пациентов было обнаружено следующее. Применение данного лекарственного средства у этой категории больных способствует статистически достоверной, на 30 % более эффективной (по сравнению с лечением только антибактериальными препаратами) терапией, элиминации возбудителя (Ch. trachomatis). Эффективность лечения определялась по результатам исследования мазка из уретры на наличие Ch. trachomatis методом полимеразной цепной реакции и по динамике титра специфических антител к хламидиям (IgA и IgG) в сыворотке крови. Кроме того, применение тилорона оказало достоверное положительное влияние на ключевые параметры показателей гуморального и клеточного звеньев иммунитета: увеличилось число В-клеток (маркер CD20⁺), NK-клеток (CD16⁺), что свидетельствовало о повышении неспецифической резистентности организма, хелперов-индукторов иммунного ответа (CD4⁺), а также содержания цитотоксических лимфоцитов (CD8⁺). На фоне терапии тилороном достоверно возрастали уровни индуцированной продукции ИФН-α, ИФН-β и ИФН-γ с тенденцией к нормализации, причем положительные изменения сохранялись спустя некоторое время после окончания приема препарата. В целом сочетанная терапия хронического урогенитального хламидиоза, включающая тилорон и антибактериальные препараты, способствовала более выраженному и раннему положительному клиническому эффекту, нежели монотерапия антибактериальными препаратами первой линии.

Согласно результатам другого открытого сравнительного рандомизированного клинического исследования (Кулаков В. И. и соавт., 2006) с участием 30 пациентов, назначение тилорона в составе комплексной терапии привело к выраженному положительному клиническому эффекту и способствовало более быстрому исчезновению клинических признаков урогенитального хламидиоза по сравнению со стандартной терапией антибактериальными препаратами. Применение тилорона достоверно повышало уровень ИФН-α и ИФН-γ в крови, который сохранялся еще 23 дня после завершения лечения, что способствовало предотвращению рецидивирования урогенитального хламидиоза.

Во всех перечисленных исследованиях применения тилорона при хламидиозе препарат обладал хорошей переносимостью.

Применение тилорона при герпетической инфекции

Доказано, что тилорон (Лавомакс) обладает выраженным противовирусным действием по отношению к вирусу простого герпеса 1-го и 2-го типов и хорошо переносится лицами с герпесвирусной инфекцией. Так, в открытом сравнительном исследовании (Сельков С. А. и соавт., 2007) эффективности и безопасности тилорона в составе базисной терапии генитального герпеса у пациентов (n = 60) с хроническим течением этой инфекции отмечалась отчетливая тенденция к нормализации показателей интерферонового статуса. Индексы стимуляции ИФН-α/β и ИФН-γ существенно отличались от аналогичного показателя у больных, получавших монотерапию ацикловиром. Отмечалось также стимулирующее влияние тилорона на показатели окислительной способности фагоцитирующих клеток, что свидетельствовало об их вовлечении в механизмы противогерпетической активности. Таким образом, на фоне сочетанной терапии ацикловиром (или его аналогами) и тилороном в период обострения герпетической инфекции обнаружено существенно более быстрое купирование симптомов по сравнению с монотерапией ацикловиром: снижение интенсивности рецидивов наблюдалось у 15,4 % пациентов контрольной группы и у 96,8 % – основной группы. Кроме того, было доказано, что комбинированная терапия с использованием тилорона является эффективным способом профилактики рецидивов заболевания, решающим таким образом основную проблему генитальной герпетической инфекции. В процессе исследования зарегистрирована более выраженная статистически достоверная клиническая эффективность комбинированной терапии с использованием тилорона, оцениваемая по снижению частоты и длительности рецидивов, их интенсивности (у 90,3 % пациентов основной группы по сравнению с 11,5 % контрольной). Авторы пришли к выводу, что использование тилорона показано и в межрецидивный период заболевания с профилактической целью при возможности контроля интерферонового статуса.

Тилорон в терапии инфекций различной этиологии

В исследованиях in vivo показана эффективность тилорона не только при хламидиозе, инфекционно-­аллергических и вирусных энцефаломиелитах, но и при других различных бактериальных и грибковых инфекциях. Так, его введение защищало мышей от летальных доз Francisella tularensis, повышало выжива­емость при инфицировании сублетальными дозами Listeria monocytogenes, Mycobacterium bovis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium lepre и Salmonella enteritidis. В экспериментах доказана эффективность тилорона при системных микозах, вызванных дрожжевыми (Candida albicans) и плесневыми (Aspergillus) грибами. Применение этого препарата способствовало повышению резистентности мышей к инфицированию Trypanosoma cruzi. На модели экспериментальной хронической инфекции мышей, вызванной Salmonella enteritidis var. Isatchenko, была показана способность препарата снижать летальность животных и ускорять эрадикацию возбудителя.

К настоящему времени накоплен клинический опыт применения тилорона при папилломавирусной инфекции и уреаплазмозе, а также при неспецифических воспалительных заболеваниях гениталий.

Приведенные данные свидетельствуют о возможной перспективности дальнейших клинических исследований тилорона (Лавомакс) при различных заболеваниях инфекционной природы, особенно сопровождающихся иммунодефицитными состояниями.

Таким образом, тилорон (Лавомакс) является перспективным лекарственным средством для использования в широкой клинической практике. Данный препарат в настоящее время имеет достаточно обширную целевую аудиторию и при этом не исчерпал своих потенциальных фармакологических возможностей. Правильное применение иммунокорригирующей терапии позволяет минимизировать побочные эффекты и добиться максимальной терапевтической эффективности.

По материалам: Т. Ю. Химич, А. В. Аркатов, Т. И. Ермоленко.

Применение индукторов эндогенного интерферона при синдроме хронической усталости, обусловленном урогенитальной инфекцией.

Експериментальна і клінічна медицина. 2015. № 1 (66). С. 97-105.