Сучасні підходи до діагностики та лікування онкоурологічних захворювань

Такою була тема науково-практичної конференції з міжнародною участю, що пройшла у Києві 16-17 листопада поточного року. Організаторами заходу виступили Спілка онкоурологів України та Національний інститут раку. Мета конференції полягала у підвищенні рівня знань і досвіду клініцистів щодо діагностики та лікування найбільш розповсюджених онкоурологічних захворювань. У рамках конференції проводилась пряма трансляція з операційної та обговорення хірургічних втручань на нирці, сечовому міхурі, передміхуровій залозі.

Пропонуємо до вашої уваги огляд окремих доповідей.

Е.О. Стаховський, д.мед.н., професор, керівник відділу  пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку представив доповідь «Збереження нирок – шлях до зменшення інвалідизації населення».

З огляду на інвазивний та інвалідизуючий характер нефректомії фахівцями з онкоурології останніми роками обрано курс на зниження частоти її проведення.

Функція та морфологія нирки змінюються з віком: зменшуються загальний об’єм і товщина кортикального шару, натомість компенсаторно збільшується товщина медулярного; поступово падає швидкість клубочкової фільтрації. Наявність різноманітних розладів (цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, атеросклероз тощо) чинять шкідливий вплив на нирки, додатково знижуючи їхню функцію, що врешті решт призводить до розвитку хронічної ниркової недостатності (ХНН). Зміни, що відбуваються з віком, мають важливі наслідки не лише для індивідуального гомеостазу, але й для застосування медикаментозної терапії.

У основі порушень функції нирок, спричинених хронічними захворюваннями, є такі: підвищення рівня прозапальних цитокінів (інтерлейкіну, лептину, фактора некрозу пухлин α); збільшення росту сполучної тканини та/або факторів фіброзу; збільшення ішемії і мікросудинної травми нирок; пошкодження, викликані тригліцеридами та вільними жирними кислотами; оксидативний стрес тощо.

Метою оперативного лікування є усунення захворювання поряд з максимальним збереженням функції нирок.

Принципи стратегії хірургічного лікування захворювань нирок:

• доопераційна оцінка ризиків:
  • швидкість клубочкової фільтрації та наявність ХНН, ризик прогресії захворювання;
  • визначення об’єму паренхіми нирок до та після операції, прогнозування відповіді на об’єм видаленої паренхіми, ішемію, функцію нирок тощо;
• чим більше паренхіми, тим краща робота нирок;
• чим менша ішемія, тим краща функція нирок.

Доведено, що використання часткової нефректомії (резекції нирки) при раку нирки сприяє зниженню ризику післяопераційної хронічної хвороби нирок у порівнянні з радикальною нефректомією. У ряді досліджень продемонстровано, що резекція нирки має еквівалентні онкологічні результати порівняно з нефректомією одночасно зі збереженням післяопераційної функції нирок. Згідно з наявними у літературних джерелах даними, після радикального видалення нирки швидкість клубочкової фільтрації знижується на 25-40 мл/хв, у той час як після резекції органу – на 2-10 мл/хв; 3-тя стадія ХНН розвивається у 30-60 і 10-25% випадків відповідно.

Заходи інтраопераційної стратегії максимального збереження нирок:

• мінімізація відстані між хірургічним краєм і пухлиною зберігає навколишню здорову паренхіму нирки, теоретично покращуючи результати ниркової функції;
• шви на паренхіму нирки мають накладатися на краї рани, не викликаючи масивну ішемію;
• теплова ішемія, ішемія/реперфузія призводить до гострого трубчастого некрозу (інфаркт нирки).

Вимоги до операції резекції нирки: належна експозиція нирки; добра візуалізація краю резекції; візуалізація та контроль судин нирки, а також краю здорової паренхіми; відсутність центральної ішемії нирки.

На закінчення доповіді професор Е.О. Стаховський акцентував увагу аудиторії на тому, що 2017-2018 рр. оголошені роками боротьби з нефректоміями, що проходять під гаслом «Збережемо нирки – попередимо інвалідизацію».

Шляхи зниження частоти проведення радикальних нефректомій:

• скринінг раку нирки та аномалій розвитку (УЗД);
• використання системи оцінки пухлинного ураження, створеної Національним інститутом раку України (NCIU-нефрометрії);
• застосування неоад’ювантної таргетної терапії + резекції нирки;
• впровадження циторедуктивної резекції нирки;
• виконання резекції нирки без центральної ішемії;
• травма сечоводу не є показанням до нефректомії;
• рішення про проведення нефректомії має прийматися у високоспеціалізованому закладі, за виключенням невідкладних станів;
• підвищення рівня знань та досвіду урологів та суміжних спеціалістів.

Із доповіддю «Тактика хірургічного лікування локалізованого раку нирки» виступив провідний науковий співробітник відділення пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку, к.мед.н. О.А. Войленко.

Відповідно до гайдлайну (2007) з ведення хворих на нирково-клітинний рак (НКР) золотим стандартом лікування є радикальна нефректомія. В оновленій (2017) версії даного документа резекція нирки визначена як опція, якій надається перевага при І стадії захворювання, а також зазначається, що цей тип операції може бути виконано і при ІІ-ІІІ стадії, залежно від клінічних показань. Проте відсутність чіткої стандартизації анатомічних змін при НКР утруднює правильність вибору оперативного лікування. Ураження, які один лікар вважатиме неможливими щодо проведення резекції, можуть бути стандартом органозберігаючого лікування для іншого фахівця. Поряд із цим, точність і чіткість описання пухлинного ураження, його відношення до структур нирки є обов’язковими для остаточного визначення алгоритму ведення хворого.

У доповіді наведено існуючі на сьогодні основні системи оцінки пухлинного ураження нирки.

Preoperative Aspects and Dimensions Used for an Anatomical score (PADUA) – анатомічна система, що об’єднує найбільш важливі особливості розташування пухлини та її відношення до найважливіших структур нирок. Серед них: полярність розташування; медіальне чи латеральне розміщення; проростання в нирковий синус; проростання або дислокація порожнистої системи. Ця система, що створена для систематизації звітності, дозволяє передбачити ризик виникнення післяопераційних ускладнень у пацієнтів, яким планується резекція нирки, згідно з групами ризику. Однак суха цифра суми балів сама по собі не відображає всієї багатогранності анатомічних проявів НКР та не може стати критерієм вибору виду оперативного втручання.

Система Radius, Exophytic/endophytic, Nearness to collecting system or sinus, Anterior/posterior and Location relative to polar lines (RENAL), яка створена емпірично і на основі аналізу літератури, включає п’ять параметрів (об’єднано проростання в полярний синус та порожнисту систему). Також відрізняється розміщенням полярних ліній (проходять під лімбом).

Система C-index ґрунтується на визначенні діаметра пухлини і відстані від її центру до центру нирки. Дає можливість визначити властивості розміщення пухлини: С-індекс = 0 – пухлина розміщена безпосередньо у центрі нирки; 1 – пухлина своїм краєм прилягає до центру; > 1 – пухлина знаходиться подалі від центру нирки.

Система Diameter-Axial-Polar (DAP) – бальна система оцінки на основі вивчення трьох основ­них параметрів: розміру пухлини, відстані від центру та полярності розташування з відповідними недоліками бальної системи.

Mayo Adhesive Probability Score (МАР) – бальна система оцінки, що визначає вірогідність інвазії НКР в паранефральну клітковину, основана на двох параметрах: оцінці запалення на зображеннях комп’ютерної томографії (суб’єктивна) та товщині паранефральної клітковини.

Усі представлені системи розроблені з урахуванням ознак, що передбачають виникнення ускладнень під час резекції нирки, та жодна з них не аналізує риси, які впливають на вибір виду оперативного втручання.

Співробітниками відділу  пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку проведено науково-дослідну роботу, метою якої було визначення критеріїв, що впливають на вибір оперативної тактики у хворих на НКР, та розробка нефрометричної системи для оцінки анатомо-функціональних змін. У результаті дослідження було впроваджено нову нефрометричну систему NCIU, яка ґрунтується на визначенні локалізації пухлини та відсотку функціонуючої паренхіми. Застосування NCIU-нефрометрії дозволило оптимізувати та деталізувати показання до резекції нирки.

Таким чином, найбільш значимими показниками для вибору тактики оперативного лікування у хворих на НКР є об’єм збереженої паренхіми нирки, розмір та локалізація пухлини. На основі цих даних вперше розроблено нову систему оцінки пухлинного ураження нирки, яка дає змогу визначити показання до резекції нирки. За даними дослідження українських онкоурологів, при полярному чи латеральному розміщенні пухлини, пороговим значенням об’єму функціонуючої паренхіми нирки, при якій доцільно виконувати резекцію, є величина > 58%. При медіальному розташуванні пухлини основним показанням до проведення резекції нирки є розмір пухлини < 38 мм.

Друга частина доповіді О.А. Войленка була присвячена ефективності неоад’ювантної таргетної терапії в лікуванні хворих на локалізований НКР.

Завданням таргетної терапії в лікуванні хворих на НКР є повна регресія пухлини; подовження тривалості та підвищення якості життя пацієнтів.

Аргументи на користь проведення нео­ад’ювантної таргетної терапії (з літературних джерел):

• «лакмус-тест» відбору кандидатів для циторедуктивної хірургії або метастазектомії при метастатичному НКР (невеликі ретроспективні дослідження, рандомізовані клінічні дослідження тривають);
• підвищення виживаності хворих на НКР високого ризику за рахунок знищення мікрометастазів (клінічні дослідження не проводяться через необґрунтованість);
• зменшення розмірів пухлини для зниження стадії та створення можливості проведення оперативного лікування у пацієнтів з локально-роз­повсюдженим процесом (клінічні випадки, невеликі ретроспективні дослідження);
• зменшення розмірів пухлинних тромбів (клінічні випадки, невеликі ретроспективні дослідження);
• зменшення розмірів пухлини з метою проведення органозберігаючого лікування (клінічні випадки, невеликі ретроспективні дослідження).

У відділенні пластичної та реконструктивної онкоурології було проведено дослідження (2008-2016) з метою оцінки безпечності та ефективності неоад’ювантної таргетної терапії у зменшенні розміру пухлини нирки для створення подальшої можливості органозберігаючого хірургічного лікування хворих на локалізований НКР. Протягом періоду дослідження було проведено 1727 операцій з приводу первинного НКР; 51 пацієнту з локалізованою формою та високим ризиком проведення нефректомії через центральну локалізацію або великі розміри пухлини проведено два курси неоад’ювантної таргетної терапії пазопанібом (n = 37) або сунітинібом (n = 14).

У результаті виконаної роботи встановлено, що застосування неоад’ювантної таргетної терапії у хворих на локалізований НКР призвело до регресії пухлини у середньому на 20,6 ± 15,1%, що забезпечило можливість проведення органозберігаючого оперативного лікування у 71,9% випадків. Частота ускладнень при здійсненні резекції нирки після таргетної терапії була порівнянна з групою без такої, за винятком незначного збільшення тривалості операції.

Таким чином, отримані попередні позитивні результати є обнадійливими. Проте необхідно продовжити дослідження, щоб остаточно оцінити ефективність таргетної терапії у зменшенні пухлини нирки для подальшого проведення органозберігаючого лікування.

Підсумовуючи свій виступ, О.А. Войленко зазначив, що вибір виду оперативного лікування локалізованого НКР передбачає максимальне збереження об’єму функціонуючої паренхіми нирки (виконання резекції при найменшій технічній можливості за умови збереження > 55%) та максимальну відмову від центральної ішемії нирки на користь локальної ішемії.

У доповіді старшого наукового співробітника відділення пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку, к.мед.н. О.Е. Стаховського були представлені результати лікування хворих на рак передміхурової залози високого ризику.

Останніми роками в Україні щорічно діагностується майже 7 тис. нових випадків раку передміхурової залози (РПЗ).

Згідно з міжнародними гайдлайнами, виділяють п’ять ступенів ризику РПЗ (табл. 1).

Можлива терапевтична тактика для РПЗ високого ризику відповідно до рекомендацій Європейської асоціації урології представлена у таблиці 2.

Для пацієнтів високого ризику ефективними опціями є і оперативне втручання, і променева терапія. Проте тактика ведення хворих дещо відрізняється залежно від того, який з цих методів застосований першочергово. При виконанні радикальної простатектомії до призначення ад’ювантної терапії існує час для проведення патологічного стадіювання і визначення ризику. Саме тому хірургічне втручання є більш доцільним на першому етапі лікування.

Щодо ролі радикальної простатектомії у лікуванні осіб з олігометастатичним РПЗ натепер не існує доказової бази, і цей метод не є стандартом лікування. Операція з видалення простати показана хворим з кількістю метастазів не більше трьох, без вісцеральних метастазів, з низьким надіром ПСА після системної терапії.

Доповідач навів дані з власного досвіду клініки пластичної та реконструктивної онкоурології. Протягом 2012-2017 рр. було проведено 351 операцію простатектомії. Із загальної кількості хворих особи з РПЗ високого ризику становили 56%.

На основі отриманих результатів дослідники дійшли наступних висновків:

• для хворих на РПЗ високого ризику радикальна простатектомія залишається безпечною лікувальною методикою;
• у пацієнтів зі стадією Т3с (дуже високого ризику) радикальна простатектомія має бути початковою складовою мультимодального лікування з використанням ад’ювантної гормонотерапії та променевої терапії;
• роль радикальної простатектомії в умовах метастатичного захворювання залишається за межами стандартів лікування і повинна використовуватися за умови дослідження у високоселективних пацієнтів.

Із доповіддю «Тактика лікування хворих на рак простати низького ризику та можливості контролю прогресування при активному спостереженні» виступив завідувач відділення пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку, к.мед.н. Ю.В. Вітрук.

Відповідно до рекомендацій Європейської асоціації урології пацієнтам з РПЗ низького ризику можуть бути застосовані наступні опції:

• активне спостереження;
• радикальна простатектомія та променева терапія (при прогнозованій тривалості життя > 10 років);
• променева терапія (дозою 74-78 Гр);
• кріотерапія і фокальна терапія у рамках клінічних досліджень;
• очікувальне спостереження (особам, які не підлягають іншим методам локального лікування та з короткою прогнозованою тривалістю життя).

Критерії відбору хворих для активного спостереження (критерії Епштейна):

• клінічна стадія Т1;
• сума балів за шкалою Глісона ≤ 3;
• щільність ПСА 0,1 нг/мл/см³;
• два або менше позитивних біоптатів (при шеститочковій біопсії);
• < 50% ураження стовпчика біопсії;
• ураження раком < 3 мм (тільки в одному біоптаті при шеститочковій біопсії).

У ряді досліджень (2008-2015) продемонстровано, що активне спостереження є ефективною опцією ведення хворих на РПЗ низького ризику, завдяки якій можна досягти показників загальної виживаності до 90%, канцер-специфічної виживаності – до 99,7%. Клінічні результати негайного або відкладеного хірургічного лікування (простатектомія) у пацієнтів, які знаходяться під активним спостереженням, не відрізняються. Крім того, доведено, що у таких хворих значно кращою є якість життя порівняно з тими, хто переніс хірургічне втручання.

Фактори прогресії при активному спостереженні:

• зміни при пальцевому ректальному обстеженні;
• зміни показників ПСА (tPSA, PSA-V та PSA-DT);
• зміни результатів біопсії (у порівнянні з початковою біопсією підвищення показника Глісона > 6 і > 2 позитивних біоптатів, > 50% ураження біоптату).

Протокол обстеження при активному спостереженні включає:

1. Визначення рівня ПСА кожні 3-6 міс.

2. Щорічне пальцеве ректальне обстеження.

3. Трансректальну мультифокальну біопсію простати під контролем УЗД із 12-14 ділянок (включаючи передню поверхню) кожні 6-12 міс, потім серію біопсій щонайменше кожні 3-5 років.

4. До протоколу може бути включено МРТ, якщо клінічні дані не співпадають із гістологічними результатами, з метою ідентифікації змін, що можуть вказувати на прогресування захворювання.

Нові можливості моніторингу стану пацієнтів при активному спостереженні включають проведення мультипараметральної МРТ простати та визначення ізоформ ПСА.

У 2008 р. у відділенні розпочато проспективне дослідження впливу інгібіторів 5α-редуктази на перебіг захворювання при активному спостереженні за хворими на РПЗ. З метою зниження ризику прогресування захворювання, а також для зменшення симптомів нижніх сечових шляхів, усім пацієнтам призначали фінастерид дозою 5 мг/доб. Спостереження за хворими проводилось кожні 3 міс у перші два роки, надалі (якщо показники були стабільними) кожні 6 міс.

Відповідно до отриманих результатів прогресія показників ПСА спостерігалась у 19% випадків у період від 16 до 48 міс; гістологічна прогресія – у 12,5% хворих. Натепер 71,4% хворих продовжують знаходитись під активним спостереженням із середнім показником тривалості 64,2 міс. Методом УЗД було виявлено зменшення об’єму простати у порівнянні із вихідними величинами на 23%. Також значно знизився індекс за шкалою International Prostate Symptom Score (І-РSS) до рівня 0-11 балів та покращилась якість життя.

Таким чином, дослідження ефективності активного спостереження за хворими на РПЗ низького ризику продовжуються. Їхні результати свідчать про низькі показники смертності та помірну кількість випадків переходу до активної тактики протягом перших кількох років. Активне спостереження – це ефективний підхід до лікування локалізованого РПЗ низького ризику, однак чоловіки повинні бути заздалегідь поінформовані про необхідність постійного нагляду та можливість прогресії захворювання, що призведе до зміни тактики лікування. Призначення інгібіторів 5α-редуктази під час активного спостереження за хворими сприяє зменшенню об’єму передміхурової залози, покращенню акту сечовипускання та зменшенню удвічі прогресування пухлинного процесу.

Р.М. Молчанов, д.мед.н., професор кафедри хірургії № 1 ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України» представив доповідь «Роль андрогенної депривації у лікуванні кастраційно-резистентного РПЗ».

Відповідно до всіх сучасних міжнародних гайдлайнів андрогенна депривація є першою лінією гормональної терапії гормоночутливого, локально розповсюдженого та метастатичного РПЗ.

Кастраційно-резистентний РПЗ (КРРПЗ) визначається як прогресія захворювання на фоні кастраційного рівня тестостерону, досягнутого внаслідок андроген-деприваційної терапії (АДТ).

На сьогодні існує декілька значень кастраційного рівня тестостерону:

• традиційний поріг – < 50 нг/дл (< 1,7 нмоль/л);
• хірургічний рівень – 15 нг/дл (0,5 нмоль/л);
• поріг визначення ефективності терапії – 32 нг/дл (1,1 нмоль/л);
• рівень, рекомендований стандартами – < 20 нг/дл (0,7 нмоль/л).

Доведено, що нижчий кастраційний рівень тестостерону асоціюється зі збільшенням тривалості виживання пацієнтів без прогресії. Цей показник є прогностичним критерієм смерті від РПЗ та прогресії захворювання у кастраційно-резистентну форму. Низький надір тестостерону (0,7 нмоль/л, < 20 нг/дл) протягом першого року проведення андрогеної депривації корелює з канцер-специфічною виживаністю та тривалістю чутливості до даного виду терапії.

Критеріями діагностики КРРПЗ є кастраційний рівень тестостерону у поєднанні з:

• біохімічною прогресією (три послідовних підвищення рівня ПСА з інтервалом визначення не менше 1 тиж більше ніж на 50% від вихідного рівня [> 2 нг/мл]) або
• радіологічна прогресія (поява двох або більше кісткових вогнищ за результатами остеосцинтиграфії або збільшення вогнищ у м’яких тканинах, згідно з критеріями Response Evaluation Criteria in Solid Tumours [RECIST]).

Пацієнти із симптоматичною прогресією без зазначених проявів повинні бути ретельно обстежені. Тільки прогресування симптоматики не є достатнім для встановлення діагнозу КРРПЗ.

У дослідженнях, проведених останніми роками, продемонстровано, що не всі препарати, які застосовуються у лікуванні РПЗ (агоністи гонадотропін рилізинг-фактора [аГРФ]), сприяють досягненню кастраційного рівня тестостерону однаковою мірою. З метою встановлення різниці в ефективності аГРФ незалежною групою експертів з економіки охорони здоров’я Великобританії та спеціалістами National Institute for Health and Care Excellence (NICE) проведено широкомасштабне дослідження. На основі отриманих результатів експерти дійшли висновку, що припущення щодо еквівалентної ефективності між усіма аГРФ недостатньо обґрунтоване.

У дослідженні Van der Sluis T. (2012) показано, що аГРФ сприяють більш значному зниженню рівня тестостерону, ніж субкапсулярна орхідектомія.

Прогресування РПЗ від місцево розповсюдженого у кастраційно-резистентний представляє клінічну проблему, оскільки захворювання набуває резистентності до рівней кастрації тестостерону.

Метою АДТ є контроль андрогенної стимуляції. Основні клінічні дослідження ІІІ фази нових препаратів для лікування КРРПЗ (абіратерон, ензалутамід, sipuleucel-T, радій 223, кабазітаксел) проводяться на фоні базової андрогенної депривації з рівнем тестостерону < 50 нг/дл.

Згідно з результатами низки досліджень, припинення АДТ призводить до швидкого відновлення рівня лютеїнізуючого гормона (від 58 днів до 4,5 міс) навіть після тривалого періоду медикаментозної кастрації (Kobayashi T. et al., 2006). Пригнічення секреції тестостерону на фоні монотерапії абіратероном не підтримується у некастрованих чоловіків і припиняється при подальшому 2-3-кратному підвищенні рівня лютеїнізуючого гормона (Donnell O. et al., 2004).

З урахуванням вищесказаного усі керівництва рекомендують продовжувати АДТ при КРРПЗ протягом всього терміну лікування та на фоні призначення будь-якого з нових препаратів або хіміотерапії.

Огляд підготувала Вікторія Лисиця