Оптимизация ведения больных урологического профиля: антибиотики против микроорганизмов

В статье рассмотрены современные данные касательно проблемы антибиотикорезистентности бактериальной микрофлоры. Представлены основные результаты отдельных клинических исследований применения фитопрепарата Канефрон H^® в качестве альтернативы антибиотикам.

Ключевые слова: антибиотикорезистентность, инфекции мочевых путей, мочекаменная болезнь, дренаж почек, Канефрон Н.

В настоящее время во всем мире возросла актуальность проблемы резистентности микроорганизмов к большинству антибактериальных препаратов. Проблема настолько серьезна, что она ставит под угрозу основные достижения современной медицины. Устойчивость к антибиотикам является последствием их широкого использования, а злоупотребление противомикробными препаратами усугуб­ляет риск ее возникновения. На сегодняшний день повсеместное распространение антибиотикорезистентности приблизило весь мир к ситу­ации, в которой летальные исходы будут возникать при инфекциях, ранее поддававшихся лечению.

Обеспокоенная этим кризисом ВОЗ приняла в мае 2015 г. глобальный план действий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам. В нем подчеркивается необходимость разработки эффективной концепции «единого здравоохранения», включая координацию среди многочисленных международных секторов и субъектов (медицина человека и ветеринария, сельское хозяйство, финансы, окружающая среда и хорошо информированные потребители) [1]. В данном документе отмечается, что в области борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам необходимы всеобщие усилия, и ВОЗ будет сотрудничать с ООН для принятия решений на политическом уровне.

В рамках этого взаимодействия в сентябре 2016 г. мировые лидеры собрались на сессию Генеральной ассамблеи ООН в Нью-Йорке, чтобы согласовать пути решения проблемы бактериальной резистентности. Впервые главы государств взяли обязательство предпринять масштабные и координированные действия по борьбе с первопричинами развития устойчивости к противомикробным препаратам сразу в целом ряде секторов, прежде всего в секторах здравоохранения, охраны здоровья животных и сельском хозяйстве [2].

Начиная с 1977 г., ВОЗ публикует перечень основных лекарственных средств, обновляемый каждые два года. В действующем (20-е издание, март 2017 г.) перечне антибактериальные препараты разделены на три категории: доступ (access), наблюдение (watch) и резерв (reserve) [3]. На данном этапе такая категоризация коснулась только антибиотиков, применяемых для лечения 21 наиболее распространенной инфекции. В Украине новая редакция Национального перечня основных лекарственных средств утверждена постановлением Кабинета Министров от 16.03.2017 г. № 180 [4].

Согласно указанному документу ВОЗ, в первую группу входят ключевые антибиотики (key access antibiotics) – препараты, которые должны быть широко доступны, иметь приемлемую стоимость и подтвержденное качество (β-лактамы, амикоцин, гентамицин, клиндамицин, доксициклин и др.).

Вторую группу составляют антибиотики группы наблюдения (watch antibiotics) – препараты, обладающие повышенным потенциалом развития у бактерий резистентности к ним, и поэтому рекомендованные в качестве первой/второй линии терапии только при специфических, довольно ограниченных показаниях (хинолоны/фторхинолоны, цефалоспорины 3-тьего поколения [с/без ингибитора β-лактамазы], макролиды, гликопептиды, карбапенемы, пенемы и др). Эта категория включает большинство лекарственных средств, относящихся к критически важным для человечества антибиотикам.

К третьей группе относятся антибиотики резерва (reserve group antibiotics), которые необходимо рассматривать в качестве «последней надежды». Они должны быть доступны, но назначать их рекомендуется с учетом особенностей пациента и условий, в которых проводится лечение; после того, как все альтернативные методы оказались неэффективными, в частности для лечения угрожающих жизни инфекций, вызываемых бактериями с множественной лекарственной устойчивостью (азтреонам, фосфомицин, цефалоспорины 4-го и 5-го поколений, оксазолидиноны, тайгециклин, полимиксины, даптомицин).

Следует отметить, что эксперты ВОЗ признают, что перспективы появления новых классов антибиотиков в ближайшем будущем невелики. Вместе с тем разработка новых противомикробных средств продолжается. Так, группой австралийских ученых разработан полимеризованный пептид, представляющий собой структуру повторяющихся цепей белков в форме звезды, который способен уничтожать шесть различных гипербактерий без помощи антибиотиков, разрушая их клеточные мембраны. Класс этих лекарственных средств получил название «структурно наноинженерные антимикробные пептидные полимеры» (structurally nanoengineered antimicrobial peptide polymers, SNАРРs) [5].

С целью выбора эффективного препарата для лечения инфекции представляется целесообразной стратификация риска обнаружения резистентных возбудителей:

• I тип – минимальный риск наличия устойчивых патогенов – пациенты молодого возраста без сопутствующей патологии, без предшествующей антибактериальной терапии;
• II – вероятное присутствие резистентных возбудителей – лица старше 65 лет с сопутствующей патологией, прошедшие антибактериальную терапию в ходе госпитализации, но без выполнения инвазивных процедур;
• III тип – высокий риск выделения поли­резистентных бактерий – больные с тяжелой сопутствующей патологией (нейтропения, иммунодефицитные состояния и др.); с антимикробной терапией в анамнезе; после длительной госпитализации или с развившейся инфекцией на фоне проведенных инвазивных процедур; с подозрением на инфицирование; начавшие эмпирическую антибактериальную терапию.

В соответствии с международными критериями по степени устойчивости к антибиотикам бактериальные агенты разделены на три категории [6]:

• множественно-резистентные (multidrug-resistance, MDR) – нечувствительны по меньшей мере к одному из применяемых для лечения данной инфекции антибиотику из трех функциональных классов;
• экстремально-резистентные (extensively drug-resistant, XDR) – нечувствительны как минимум к одному антибиотику из всех функциональных классов, кроме одного или двух;
• панрезистентные (pandrug-resistance, PDR) – нечувствительны ко всем антибиотикам из всех классов.

Инфекционные заболевания были и остаются важнейшей проблемой медицины в целом и хирургии в частности. С инфекциями связаны высокие показатели летальности, ежегодные экономические потери, неудовлетворительные результаты лечения, увеличение сроков пре­бывания больных в стационаре.

Согласно определению ВОЗ, внутрибольничная (госпитальная, нозокомиальная) инфекция (ВБИ) – это любое клинически распознаваемое инфекционное заболевание, которое поражает больного в результате его госпитализации (после 48 ч) либо в течение 30 дней после выписки из стационара, а также инфекционное заболевание медицинского работника вследствие его работы в данной больнице.

Факторы риска развития ВБИ:

• персистенция в стационарах высоковирулентной, полиантибиотикорезистентной бактериальной и грибковой микрофлоры;
• несоблюдение правил асептики (стационары хирургического профиля и отделения реанимации и интенсивной терапии);
• врожденные или приобретенные иммуно­дефицитные состояния;
• нерациональная антибиотикотерапия, ведущая к антибиотикорезистентности;
• нерациональное использование катетеров и дренажных систем, имплантатов и других конструкций.

Выделяют четыре основные группы ВБИ:

• инфекции мочевых путей (40-45%);
• раневые инфекции (25-30%);
• респираторные инфекции, главным образом нозокомиальная пневмония (15-20%);
• катетер-ассоциированные инфекции кровотока (5-7%).

Причинами большинства (80-95%) госпитальных инфекций мочевых путей являются инструментальные эндоскопические манипуляции на мочевых путях, наружные и внутренние дренажные системы; медицинские имплантаты; сложные варианты мочекаменной болезни или аномалий мочевыводящей системы.

В структуре возбудителей ВБИ мочевых путей 49,0% занимает Escherichia coli. Среди патогенной микрофлоры также выделяют Enterobacter spp. (10,6%), Morganella morganii (4,3%), Enterococcus faecalis (6,4%), Klebsiella spp. (10,6%), Proteus spp. (10,6%), другие бактерии (8,5%).

К факторам, способствующим возникновению нозокомиальных инфекций мочевых путей, относятся массивная антибиотикотерапия; химио- и гормональная терапия; иммуносупрессивная терапия, подавляющая эндогенную флору. Все это обусловливает развитие дисбиоза, ведущего к селективной пролиферации и транслокации патобио­тических штаммов Е. соli. Эта бактерия обладает специфическим патоадаптивным механизмом, который заключается в том, что при превышении концентрации она быстро реагирует на изменения условий жизни. Такое свойство вызывает постоянное стремление эшерихий мигрировать в зоны обитания, содержащие кислород.

Усиление миграции Е. соli способствует инфицированию паренхиматозных органов (печень, почки, селезенка, мозг, легкие); развитию многочисленных экстраинтестинальных инфекций (сепсис, менингит, цистит, пиелонефрит, перитонит и др.). В результате, колонизировав новое место обитания (например урогенитальный тракт), E. coli меняет свою антигенную специфичность, приобретая уропатогенные свойства.

При проникновении патогенного возбудителя в организм включаются механизмы защиты от инфекции. Главным из них является иммунная реакция, представляющая сложный многоступенчатый процесс. Первая линия противоинфекционной защиты – это система врожденного иммунитета, нацеленная на разрушение клеточной мембраны чужеродной клетки. Вторая линия – адаптивный, или приобретенный, иммунитет – включается, если бактерии удается прорвать «первую линию обороны» и избежать уничтожения макрофагами или гранулоцитами. Дендритные клетки – фагоциты в тканях, которые соприкасаются с внешней средой, – являются посредниками между врожденным и приобретенным иммунитетом («первая линия» подает через них сигнал, который активирует Т-клетки и запускает каскад выработки антител В-клетками).

При колонизации микроорганизмами моче­выводящих путей в качестве механизмов защиты организма выступают барьеры из слизистой оболочки, поток мочи и неадаптивная воспалительная реакция.

Согласно статистическим данным, на сегодняшний день наиболее часто антибиотикотерапия назначается врачами-урологами как на амбулаторном приеме, так и в стационаре. С учетом вышесказанного об антибиотикорезистентности решение проблемы может заключаться в применении препаратов, обладающих противомикробными свойствами, но в то же время не вызывающими формирование бактериальной устойчивости. К таким препаратам относится Канефрон Н^® (компания «Бионорика СЕ», Германия). Активная субстанция этого лекарственного средства – специальный экстракт BNO 1040, стандартизованный по содержанию биологически активных веществ лекарственных растений. В состав препарата Канефрон Н входят Herba Centaurii (трава золототысячника), Radix Levistici (корень любистка), Folia Rosmarini (листья розмарина). Растительные компоненты препарата обеспечивают его комплексную активность, проявляющуюся противовоспалительным, спазмолитическим, диуретическим, антибактериальным и нефропротекторным действием.

Диуретический эффект препарата достигается сочетанием различных точек приложения его компонентов. Эфирные масла расширяют сосуды почек, что способствует улучшению кровоснабжения почечного эпителия, а также оказывают влияние на процессы обратного всасывания клетками почечных канальцев. Это проявляется главным образом в уменьшении реабсорбции ионо­в натрия и соответствующего количества воды. Диуретическое действие фенолкарбоновых кислот объясняется осмотическим эффектом. Таким образом, увеличение выведения воды происходит без нарушения ионного баланса (калийсберегающий эффект).

Спазмолитическое действие обусловлено в основном флавоноидной составляющей препарата. Вместе с тем аналогичное действие проявляют фталиды (любисток) и розмариновое масло.

Противовоспалительный эффект обеспечивается наличием розмариновой кислоты, которая блокирует неспецифическую активацию комплемента и липоксигеназы с последующим угнетением синтеза лейкотриенов. Как и другие фенольные соединения, розмариновая кислота проявляет антиоксидантное действие и прерывает свободнорадикальные цепные реакции.

Все лекарственные растения, входящие в состав Канефрона Н, содержат вещества, обладающие широким антимикробным спектром действия.

Это обеспечивает активность препарата даже в отношении устойчивой к синтетическим средствам микрофлоры. Кроме того, улучшение кровоснабжения почек и лоханок приводит к возрастанию концентрации антибактериальных препаратов в паренхиме почек и моче, что повышает эффективность антибактериальной терапии.

Неоспоримым достоинством Канефрона Н является сочетание противомикробного и противовоспалительного эффектов, что особенно ценно при хронических процессах в мочевыводящих путях. Кроме того, выделение органических фенолкарбоновых кислот и их глюкуронидированных и сульфатированных метаболитов с мочой приводит к изменению ее кислотности, что противодействует росту бактерий.

Сегодня в исследованиях in vitro и in vivo доказано антиадгезивное действие препарата Канефрон Н. Так, в исследовании in vitro Г. Кюнсте и соавт. (2013) было продемонстрировано снижение адгезии E. coli к клеткам мочевого пузыря на 61% под воздействием данного препарата.

Установлено, что Канефрон Н усиливает выведение солей мочевой кислоты, что препятствует выпадению в мочевыводящих путях кристаллов, росту имеющихся конкрементов и формированию новых. Также было отмечено, что данный препарат способствует нормализации кислотности мочи и поддержанию значения рН в пределах 6,2-6,8, что предотвращает образование уратных камней. Кроме того, при его применении ускоряется отхождение мелких конкрементов.

Фармакологически доказанное действие Канефрона Н (за счет флавоноидов) на тубулярный аппарат почки уменьшает проницаемость капилляров почек, оказывая тем самым нефропротекторное (антипротеинурическое) действие (Иванов Д.Д., 2005; Семидоцкая Ж.Д., 2012).

Клиническая эффективность Канефрона Н в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний мочевых путей, мочекаменной болезни, а также при хирургических урологических вмешательствах подтверждена рядом авторов. В исследовании М.И. Ухаль (2013) при добавлении Канефрона Н к терапии больных уролитиазом с персистирующей инфекцией почек и мочевых путей отмечено улучшение клинических результатов. Частота высевания грам­отрицательной флоры в процессе лечения была существенно ниже в группе пациентов, получавших Канефрон Н (основная). В этой группе также значительно снизилась частота дизурии и лейкоцит­урии через 6 нед лечения. В течение года наблюдения у больных основной группы по сравнению с контрольной отмечена значительно более низкая частота обострений хронического пиелонефрита (9 против 30%) и рецидивов мочекаменной болезни (0,5 против 10%) [7].

Е.Б. Мазо и соавт. (2007) использовали Канефрон Н для лечения больных с цистостомическим дренажом. Применение данного препарата привело к подавлению кристаллурии в 55% случаев, а также к эффективному снижению степени бактериурии и исчезновению лейкоцитурии у части (30%) пациентов. Авторы отметили, что больным с постоянным цистостомическим дренажом может быть рекомендовано применение Канефрона Н в интервалах между повторными курсами противомикробной терапии или вслед за назначением антибиотиков при долгосрочном лечении [8].

Еще в одном исследовании (Черненко В.В. и соавт., 2012) доказано, что применение Канефрона Н предотвращает солевую обтурацию катетеров, стентов и обеспечивает поддержание адекватного оттока мочи из почечной лоханки у больных с обструктивными нефропатиями. В ходе этой работы получены убедительные данные преимущества комплексной терапии с применением фитопрепарата Канефрон Н. Согласно результатам исследования, в экспериментальной группе отмечено снижение количества обтурации дре­нажей до 3% по сравнении с группой сравнения (53%), что продлевает функцию установленных дренажей, приносит определенный экономический эффект, снижает частоту острых пиелонефритов и улучшает качество жизни больных с длительным дренированием почек [9].

Следует отметить, что Канефрон Н в отличие от антибиотиков не влияет на количественные или качественные показатели кишечного микробиома. Так, группа исследователей под руководством Gessner изучала интестинальный микробиом мышей, получавших однократную дозу фосфомицина, семидневный курс нитрофурантоина, воду в качестве индифферентной основы без активных веществ, две разные дозировки фитокомбинации. В соответствии с полученными результатами лечение на основе фосфомицина или нитрофурантоина сопровождалось значительным смещением микробиома, тогда как фитокомбинация в основном не повлияла на бактериальную флору кишечника. Уровень альфа-разнообразия (показатель видового многообразия бактерий) в пробах кала мышей, получавших фитотерапевтическое лечение, был сопоставим с таковым в пробах кала мышей, которым давали только воду. Эти результаты сохранялись даже в случае приема комбинации активных веществ растительного происхождения в десятикратной дозировке, т.е. в дозе, рассчитанной на человека [10].

Весьма показательными являются результаты мультицентрового исследования Safety and Efficacy of Canephron N in the Management of Uncomplicated Urinary Tract Infections (CanUti2), в котором было продемонстрировано, что при неосложненном цистите Канефрон Н может быть альтернативой антибиотикотерапии. Так, 125 женщин с неосложненным циститом получали Канефрон Н в течение 7 дней. В случае отсутствия облегчения симптоматики к 3-му дню на фоне применения фитопрепарата им назначали антибиотик. Результаты исследования показали, что только 2,4% пациенток нуждались в применении антибиотика. Остальные (71,2% пациентов) на фоне применения Канефрона Н отмечали регрессию симптомов и полное их исчезновение к 7-му дню. Важно отметить, что при последующем наблюдении в течение месяца не наблюдалось ни одного случая повторного появления симптомов инфекций мочевыводящих путей.

На базе кафедры общей, детской и онкологической урологии Харьковской медицинской академии последипломного образования была проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности антибактериальной терапии с/без последующей фитотерапии у пациентов, подвергшихся транс­уретральной резекции предстательной железы. Участники исследования были распределены на две группы. Первая группа пациентов получала антибиотикотерапию + симптоматическое лечение; вторая – антибиотикотерапию + симптоматическую терапию + Канефрон Н в течение 12 нед. Бактерио­логический контроль мочи проводили через 6 и 12 нед после операции, оценку симптомов нижних мочевых путей – через 6; 12 и 24 нед.

Полученные результаты свидетельствовали о том, что сочетание антибактериальной терапии с Канефроном Н способствовало снижению микробного роста в моче в первые 12 нед после транс­уретральной резекции простаты (26,1% в первой группе и 8% во второй). Комбинированное лечение также существенно повлияло на выраженность симптомов нижних мочевых путей через 24 нед: ноктурия отмечена в 32,6 против 16% случаев, дневная поллакиурия – 28,2 против 18% соответственно.

Таким образом, в условиях возрастающей антибиотикорезистентности микроорганизмов целесообразен поиск альтернативных опций лечения инфекционных заболеваний. В этом аспекте заслуживает внимания Канефрон Н, эффективность которого доказана для различных урологических нозологий. Данный препарат может применяться при острых и хронических инфекциях мочевыводящих путей и почек как дополнение к антибактериальным средствам, как монотерапия на этапе профилактики, как альтернатива антибио­тикотерапии при неосложненных циститах; при мочекаменной болезни (лечение и метафилактика); при хронических обменных поражениях почек (при сахарном диабете, подагре, гипер­урикемии с ацетонемическим синдромом).

Удачная комбинация лекарственных растений, взаимодополняющих друг друга в препарате Канефрон Н, обусловливает его успешное при­менение в клинической практике на протяжении многих лет.

Список использованной литературы

1. Global action plan on antimicrobial resistance. URL: http://www.who.int/antimicrobial-resistance/global-action-plan.

2. Бюллетень Всемирной организации здравоохранения 2016; 94: 638-639. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.16.020916.

3. http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/20th_EML2017

4. Про внесення змін та визнання такими, що втратили чинність, деяких постанов Кабінету Міністрів України. Постанова КМ від 16.03.2017 № 180. URL: http://search.ligazakon.ua/l_doc2.nsf/link1/KP170180.html.

5. Lam S.J., O’Brien-Simpson N.M., Pantarat N., Blencowe A. et al. Combating multidrug-resistant Gram-negative bacteria with structurally nanoengineered antimicrobial peptide polymers. Nat Microbiol. 2016; 1 (11): 16162.

6. Magiorakos A.P., Srinivasan A., Carey R.B., Carmeli Y. et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance // Clin. Microbiol. Infect. 2012. Vol. 18, N 3. P. 268-281.

7. Ухаль М.И. Целесообразность сочетания питьевой бальнео- и фитотерапии в послеоперационном стабилизационном лечении больных уролитиазом, осложненным хроническим пиелонефритом. Здоровье мужчины. 2013. № 3.

8. Мазо Е.Б., Попов С.В. Канефрон Н в комплексной противовоспалительной терапии больных с цистотомическим дренажом // Здоровье мужчины. 2007. № 4. С. 50-53.

9. Черненко Д.В., Черненко В.В., Клюс А.Л., Шило В.Н. Шляхи покращання довготривалої функції дренажів при зовнішньому та внутрішньому дренуванні нирок у хворих з обструктивними нефропатіями. Здоровье мужчины. 2012. № 2. С. 156-160.

10. Gessner et al. Влияние на микробиом: фитотерапия в сравнении с антибиотиками. Phytoneering research and experience summit. Maliorca, 2016.

Оптимізація ведення хворих урологічного профілю: антибіотики проти мікроорганізмів

І.М. Антонян

У статті розглянуто сучасні дані щодо проблеми антибіотикорезистентності бактеріальної мікрофлори. Представлено основні результати окремих клінічних досліджень застосування фітопрепарату Канефрон H як альтернативи антибіотикам.

Ключові слова: антибіотикорезистентність, інфекції сечових шляхів, сечокам’яна хвороба, дренаж нирок, Канефрон Н.

Optimization of the management of urological patients: antibiotics against microorganisms

I.M. Antonian

In the article the modern data concerning the problem of antibiotic resistance of bacterial microflora are considered. The main results of clinical studies of the use of herbal formulation Canefron N as an alternative to antibiotics are presented.

Keywords: antibiotic resistance, urinary tract infections, urolithiasis, renal drainage, Canefron N.