Эректильная дисфункция как предиктор прогноза острого инфаркта миокарда

Известно, что эректильная дисфункция (ЭД) является предиктором и маркером развития ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов высокого кардиального риска. Предлагаем вашему вниманию обзор исследования S. Apostolovic, D. Stanojevic, R. Jankovic-Tomasevic et al., в котором авторы изучали распространенность ЭД среди больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) и через 2 года наблюдения. Целью данного исследования также являлось определение связи между ЭД и концентрацией маркеров воспаления, эндотелиальной дисфункцией и оксидативным стрессом.

ЭД определяется как неспособность мужчин достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для обеспечения удовлетворительного полового акта. Это патологическое состояние является частой причиной низкого качества их жизни и психологических расстройств. Согласно результатам Массачусетского исследования старения мужчин – первого популяционного исследования, направленного на изучение этой проблемы, – ЭД наблюдается у 52 % мужского населения в возрасте 40-70 лет.

Причинами ЭД могут быть преимущественно либо органические, либо психогенные факторы, а также их сочетание. Наиболее частые органические причины можно разделить на сосудистые, гормональные и нейрогенные.

Эрекция полового члена – процесс в основном сосудистого характера. Эндотелий и гладкомышечные клетки пенильных артерий очень чувствительны к структурным и функциональным изменениям. Васкулогенная ЭД возникает вследствие нарушения эндотелийзависимой релаксации гладких мышц (функциональная сосудистая ЭД, инициальная стадия); окклюзии кавернозных артерий атеросклеротической бляшкой (структурная сосудистая ЭД, поздняя фаза) или сочетания этих факторов.

Согласно результатам недавних исследований (Vlachopoulos C. et al., 2013), можно утверждать, что этиология ЭД представляет комплексное взаимодействие таких факторов как эндотелиальная дисфункция, воспаление и субклинический андрогенодефицит.

ЭД является предиктором и маркером ИБС у пациентов с высоким риском развития сердечно-­сосудистых заболеваний (ССЗ). Cубанализ результатов исследований Ongoing Telmisartan Alone and in Сombination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) и Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE-intolerant subjects with cardiovascular disease (TRANSCEND) свидетельствует о том, что у мужчин с ЭД повышен риск смертности вследствие кардиоваскулярных причин, ОИМ и общей смертности по сравнению с лицами без ЭД.

В систематическом обзоре Guo et al. (2010) показано, что у пациентов с ЭД по сравнению со здоровыми мужчинами относительный риск кардиоваскулярного события выше на 47 %, а риск развития ССЗ – на 41 %. Согласно результатам метаанализа Vlachopoulos et al. (2013), ЭД связана с повышением риска всех ССЗ на 44 %, ОИМ – на 62 %, цереброваскулярных событий – на 39 % и смерти от всех причин независимо от наличия других факторов – на 25 %.

Точный механизм, благодаря которому осуществляется такая связь, остается до конца не выясненным. Наиболее распространенной гипотезой, объясняющей ассоциацию между ЭД и кардиоваскулярной патологией, является «гипотеза размера артерии».

Согласно такому предположению, артерии пениса поражаются атеросклерозом одновременно и в одинаковой степени с коронарными артериями, однако в силу их меньшего диаметра, клинические проявления их поражения возникают раньше, чем таковые сосудов сердца.

Поэтому ЭД предшествует ИБС и может быть ранним маркером этой сердечной патологии. Некоторые авторы также предполагают, что систолическая гипертензия и артериальная ригидность приводят к дегенерации стенок пенильных артерий в пожилом возрасте, вследствие чего развивается ЭД. Кроме того, в нескольких исследованиях установлена ассоциация между наличием у пациента депрессии и развитием ИБС, а также ЭД.

С учетом результатов последних испытаний (Szymański F. M. et al., 2015; Brown R. A. et al., 2015) ЭД признана маркером протромботического состояния. Поэтому возникновение таковой у пациентов с фибрилляцией предсердий можно рассматривать как следствие микротромбоза, который может поражать артерии полового члена помимо других механизмов, таких как эндотелиальная дисфункция, воспаление и оксидативный стресс.

На сегодняшний день оксид азота (NO) рассматривается как связующее звено между ЭД и ССЗ. Первоначальное нарушение эндотелийзависимой вазодилатации может привести к ряду структурных повреждений в сосудистой сети и атеросклерозу пенильных артерий, в результате чего в них уменьшается кровоток. Следовательно, состояние сосудов полового члена может быть чувствительным индикатором патологии всей системы кровообращения.

Субклиническое воспаление способствует нарушению эндотелиальной функции, что в свою очередь вызывает повышение склонности к тромбозу. В нескольких исследованиях показано, что развитие и степень тяжести ЭД ассоциируются с повышенной экспрессией маркеров воспаления. Воспаление может обусловить повышенный риск коронарных событий у лиц с ЭД даже в отсутствие обструкции венечных артерий.

Провоспалительное и протромботическое состояние при ЭД вызывает предрасположенность к разрыву нестабильной (необязательно обструктивной) бляшки коронарной артерии, вследствие чего возникает острый коронарный синдром.

Известно, что эндотелин-1 является сильным вазоконстриктором и способствует усилению в пенильных артериях оксидативного стресса, приводящего к эндотелиальной дисфункции и атеросклерозу.

Первичная цель данного исследования заключалась в изучении распространенности ЭД среди пациентов с ОИМ и спустя 2 года наблюдения, а также в определении связи между наличием ЭД и концентрацией маркеров эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и воспаления. В предыдущих испытаниях была установлена прогностическая роль маркеров эндотелиальной дисфункции (NO, эндотелина-1 и альбуминурии) в кардиоваскулярной заболеваемости и смерти в течение 72 ч после ОИМ.

Вторичная цель исследования состояла в определении влияния терапии после перенесенного ОИМ (в частности донаторов NO и модификации образа жизни) на ЭД.

Методы исследования

В проспективное исследование были включены 80 пациентов с ОИМ в возрасте от 40 до 84 лет (средний возраст 62,25 ± 10,47 года). Диагностика и лечение таких больных проводились в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов.

Из исследования были исключены лица с хроническими воспалительными заболеваниями (хроническая обструктивная болезнь легких; воспаление кишечника; заболевания соединительной ткани), коагулопатией и хронической почечной/дыхательной недостаточностью. У больных этих категорий повышение уровня маркеров воспаления, оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции является одним из проявлений основного заболевания. Также были исключены пациенты, получавшие лечение по поводу урогенитальных расстройств.

Наблюдения за больными проводили в течение 24 мес. Конечными точками являлись случаи повторной госпитализации по поводу кардиоваскулярной патологии и смерти. Контрольное обследование мужчин проводилось планово каждые 6 мес. Данные пациентов, умерших на протяжении периода наблюдения, обрабатывались на основании документации семейного врача и свидетельства о смерти.

Исследование крови (в т.ч. общий, биохимический анализ, уровни высокоспецифического тропонина I [TnI] и натрийуретического пептида типа В [BNP]) выполняли при поступлении больных в стационар. С целью определения уровня эндотелина-1 применяли метод иммуноферментного анализа.

Умеренное повышение уровня белка в моче (микроальбуминурия) определяли по соотношению альбумин/креатинин в диапазоне 3,4-34 мг/ммоль. Этот показатель измеряли на 3-й день госпитализации в первой порции утренней мочи. Рекомендуется использование именно утренней мочи, так как в это время минимально выражено влияние употребления пищи и воды, а также физической активности на альбумин­урию. Эхокардиографию выполняли спустя 24 ч после поступления в стационар.

Для оценки ЭД при выписке из стационара и при контрольном амбулаторном обследовании через 24 мес использовали опросник Sexual Health Inventory in Men. Эта анкета состоит из пяти вопросов, каждый из которых оценивается от 1 до 5 баллов. Более низкий показатель соответствует более слабой сексуальной функции. Возможный диапазон оценок по результатам данного анкетирования составляет от 1 до 25 баллов. Показатель > 21 балла трактуется как нормальная эректильная функция, а ≤ 21 балла – как ЭД. Согласно этой шкале, определяется степень тяжести ЭД в зависимости от общего количества баллов: тяжелая – 1-7 баллов; умеренная – 8-11; от легкой до умеренной – 12-16; легкая – 17-21; нормальная эректильная функция – 22-25 баллов.

Для статистического анализа использовались непараметрические методы после верификации распределения показателей в каждой группе. Сравнение между группами выполняли с применением теста Манна – Уитни или дисперсного анализа (ANOVA). Коэффициенты ранговой корреляции Спирмена и двумерной корреляции Пирсона были рассчитаны для определения взаимосвязи между двумя сопоставимыми переменными. Кроме того, линейный регрессионный анализ использовался для проверки уровня изучаемой связи. Исследуемые биомаркеры наряду с основными факторами риска ССЗ были включены в анализ логистической регрессии. Для оценки NO как прогностического фактора заболеваемости/распространенности ЭД были разработаны графики Receiver Operator Characteristic (ROC) с вычислением площади под кривой.

Результаты

У 61 мужчины из общего количества участников исследования диагностирован ИМ с ­подъемом сегмента ST (у 34,4 % из них наблюдалась ЭД), у 19 – ИМ без подъема сегмента ST (у 57,9 % из них ЭД отмечалась на протяжении минимум 6 мес до возникновения ОИМ). Таким образом, у 32 (40,1 %) больных ОИМ диагностирована ЭД какой-либо степени тяжести. Не отмечено существенной разницы в частоте ЭД у пациентов с разными типами ИМ.

В ходе исследования были обнаружены значительные различия степени тяжести ЭД при первичной госпитализации и спустя 2 года. Так, увеличилась доля пациентов без ЭД, в то время как количество лиц с тяжелой ЭД через 2 года значительно уменьшилось (табл. 1).

Частота кардиоваскулярных факторов риска или ССЗ у больных с/без ЭД при поступлении в стационар существенно не отличалась.

Характеристики клинических и биохимических параметров у мужчин с/без ЭД при госпитализации представлены в таблице 2.

Среди всех исследуемых клинических и биохимических показателей существенная разница обнаружена только в отношении величины концентраций NO и BNP у лиц без ЭД и с тяжелой степенью этой патологии (табл. 2).

Уровни NO и BNP, измеренные спустя 72 ч после начала ОИМ, значительно отличались у пациентов с/без ЭД во время госпитализации и через 2 года. У незначительно большего количества мужчин с ЭД (в стационаре и после двухлетнего наблюдения) выявлена протеинурия (микро- и макроальбуминурия).

При проведении унивариантного анализа обнаружена ассоциация между более высоким риском ЭД и возрастом пациентов, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), снижением ФВЛЖ < 45 %, а также низким уровнем NO. При мультивариантном анализе было определено, что эти показатели являются независимыми предикторами ЭД.

Путем ROC-анализа выявлено, что величина концентрации NO < 139,3 ммоль/л имеет чувствительность 75 % и специфичность 58,3 % для диагностики ЭД.

Доказано, что с возрастом, при длительном анамнезе артериальной гипертензии, повышенных концентрациях BNP и фибриногена, сниженном уровне NO, а также в случае повторной госпитализации в течение двухлетнего периода наблюдения, возрастает вероятность появления ЭД через 2 года после ОИМ.

У обследованных пациентов преклонный возраст и сниженный уровень NO во время пребывания в стационаре были независимыми прогностическими факторами наличия ЭД спустя 2 года после ОИМ. С помощью ROC-анализа авторы обнаружили, что чувствительность и специфичность значения уровня NO < 134,9 ммоль/л для диагностики ЭД через 2 года после ОИМ составило 73,68 и 55,7 % соответственно.

В течение двухлетнего периода 22 (27,5 %) больных были повторно госпитализированы в связи с кардиоваскулярными причинами, из них у 59,1 % диагностирована ЭД (р < 0,05). Лечение донаторами NO получали 59,4 % пациентов с ЭД и 47,9 % – без таковой. При повторном анализе через 2 года отмечено, что мужчины, у которых наблюдалось улучшение сексуальной функции, чаще лечились донаторами NO в отличие от тех, у кого улучшения не произошло (81,8 против 41,8 %; р = 0,046). Каких-либо различий в частоте применения других медикаментов больными с/без ЭД не наблюдалось. Никто из участников данного испытания не принимал ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа в течение 2 лет.

Обсуждение

При поступлении в стационар у 40 % лиц с ОИМ была выявлена ЭД. Через 2 года количество пациентов с ЭД значительно уменьшилось (до 26,5 %), также как и с тяжелой степенью этой патологии (с 17,5 до 2,8 %). Такое улучшение сексуальной функции может быть следствием как модификации образа жизни, так и приема лекарственных средств.

В настоящее время ЭД рассматривается как сосудистое расстройство, имеющее факторы риска, аналогичные таковым при ИБС. ЭД и ССЗ – это два разных проявления одного системного нарушения. В основе взаимосвязи между этими патологическими состояниями лежит сочетание кардиоваскулярных факторов риска, измененный уровень андрогенов и наличие хронического воспаления, приводящее к артериосклерозу и стенозу, что уменьшает артериальный кровоток. Появлением макроскопических невидимых изменений (например эндотелиальной дисфункции или автономной гиперреактивности) можно частично объяснить взаимосвязь между ЭД и ССЗ. Обычно ЭД предшествует развитию ИБС, и ее выявление способствует определению риска и профилактике заболевания сердца. В свою очередь предотвращение ИБС оказывает положительное влияние на эректильную функцию. В соответствии с результатами исследования AssoCiatiOn Between erectile dysfunction and coronary Artery disease (COBRA) у пациентов с хронической ИБС и диффузным атеросклерозом наблюдается более тяжелая ЭД, чем у лиц с поражением одного сосуда и острым коронарным синдромом.

В описываемом исследовании при проведении ангиографии была обнаружена корреляция между ЭД и количеством закупоренных коронарных артерий. В 16 % случаев у мужчин с тяжелой васкулогенной ЭД (диагностированной посредством дуплексной сонографии) выявляли тяжелую или бессимптомную форму ИБС. Доказано наличие изменений эндотелиального метаболического пути превращения L-аргинина в NO в пораженных атеросклерозом коронарных артериях, а также в пенильных и тазовых сосудах у пациентов с ЭД. Результатами ряда исследований подтверждена гипотеза об уменьшении биодоступности NO в сосудистой стенке как основной причины ССЗ и ЭД. Таким образом, изменения сосудов полового члена являются зеркальным отражением состояния коронарных артерий.

Согласно результатам данного исследования, больные с/без ЭД во время госпитализации не имели значительных различий в частоте выявления кардиоваскулярных факторов риска или ССЗ. Возможно, что дефицит тестостерона у пациентов этой группы более значим в патогенезе ЭД, чем атеросклероз и эндотелиальная дисфункция. По-видимому, лечение лиц с ССЗ или факторами риска их развития влияет на эректильную функцию. Отмечено, что мужчины с улучшением сексуальной функции чаще получали лечение донаторами NO.

Кроме того, имеется значительная разница между концентрацией NO и BNP во время первичной госпитализации и 2 года спустя. При ОИМ у больных с ЭД повышен уровень BNP и снижена концентрация NO по сравнению с пациентами без ЭД. Эти данные подтверждают факт, что гемодинамическая перегрузка левого желудочка и последующая нейрогуморальная активация приводят к снижению биодоступности NO при более тяжелых формах атеросклероза, когда поражаются и пенильные артерии. Оксидативный стресс является ключевым патогенетическим фактором сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертензия и атеросклероз. Он также развивается при ЭД. Поэтому при состояниях, сопровождающихся оксидативным стрессом, NO вовлекается в нитрозативный стресс.

Одинаковое количество пациентов с ЭД при первичном событии и 2 года спустя имели микро- или макроальбуминурию. Протеинурия у мужчин с артериальной гипертензией рассматривается как предиктор кардиоваскулярных событий. Микроальбуминурия является фактором кратко- и долгосрочного прогноза при ОИМ.

При проведении логистического регрессионного анализа обнаружено, что уровень NO < 139,3 ммоль/л, ФВЛЖ < 45 % и преклонный возраст являются независимыми факторами, ассоциированными с повышением риска ЭД.

Через 2 года после первоначального события независимыми предикторами развития ЭД были возраст и низкий уровень NO. ФВЛЖ не сохраняла независимости в качестве предиктора, что могло быть следствием улучшения функционального и, возможно, гормонального состояния через 2 года и применения лекарственных препартов (β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, статины и др.). Фактически до появления симптомов ОИМ у большего количества пациентов имелось ССЗ или факторы риска его развития. Авторы предполагают, что после перенесенного ОИМ больные тщательно придерживались рекомендаций, в т.ч. касающихся изменения образа жизни и регулярного приема препаратов. Риск наличия ЭД через 2 года усугублялся в случае повторной госпитализации, при длительном течении артериальной гипертензии, более высоком уровне BNP и фибриногена. У пациентов, госпитализированных повторно в течение периода наблюдения, кроме атеросклероза, на эректильную функцию могли повлиять психологические факторы.

Старение, состояние здоровья и гендерная принадлежность оказывают влияние на сексуальную функцию. В популяционных исследованиях доказано, что мужчины более сексуально активны и зависимы от удовлетворительной половой жизни. Гендерные различия увеличиваются с возрастом и наиболее выражены в период от 75 до 85 лет: приблизительно 39 % мужчин против 17 % женщин являются сексуально активными. Несмотря на сохранение половой активности, многие изменения, ассоциированные с возрастом, проявляются в нарушении сексуальной функции, в частности эрекции, снижении интенсивности и сокращении длительности оргазма, расстройстве эякуляции. Все указанные факторы могли влиять на исследуемых.

В физиологии эрекции NO играет большую роль. Его эффективность достигается путем активации гуанилатциклазы и последующей продукции циклического гуанозинмонофосфата. Снижение биодоступности NO имеет ключевое значение в патогенезе ЭД. В данном исследовании было обнаружено, что у пациентов с более тяжелой степенью ЭД отмечаются более высокие уровни продуктов распада NO и, возможно, более низкая его концентрация. Эта «измененная активность NO» может быть аналогична таковой, обнаруженной при других формах сосудистой патологии при наличии кардиоваскулярных факторов риска, когда снижена регуляция NO-синтазы.

В настоящее время ведутся дискуссии относительно значения ЭД как фактора риска при оценке первичного и вторичного рисков ИБС. Молодым пациентам с ЭД и промежуточным уровнем кардиоваскулярного риска рекомендуется дальнейшее обследование с целью выявления ИБС. Кроме определения биомаркеров, диагностические мероприятия должны включать неинвазивные и инвазивные методы визуализации.

Выводы

ЭД сама по себе является маркером неблагоприятного прогноза перенесенного ОИМ. Пациенты с ЭД, существующей до этого заболевания, подвергались повышенному риску 2-летней смертности и повторной госпитализации по поводу ССЗ. Старческий возраст и снижение концентрации NO, измеренные на 3-й день после ОИМ, были независимыми предикторами распространенности и заболеваемости ЭД даже через 2 года после такового. Лечение ЭД может улучшить прогноз после ОИМ (в основном за счет увеличения биодоступности NO) и повысить качество жизни пациентов.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: S. Apostolovic, D. Stanojevic, R. Jankovic-Tomasevic et al.

Erectile dysfunction as a predictor of 2-year prognosis in acute myocardial infarction. Cardiology Journal. Published online 2017.01.11