Гострий неускладнений пієлонефрит. Нові підходи до діагностики та лікування


Застосовано комплексне дослідження біологічного матеріалу із сечових і статевих шляхів у 246 жінок на гострий неускладнений пієлонефрит. Встановлена інфікованість сечових (91,9%) і статевих (84,5%) шляхів класичними бактеріями та молікутами (M. hominis та/або Ureaplasma spp.). Діагностичний рівень IgG-антитіл до мікоплазм та уреаплазм документовано у 54,5% хворих. Інфікованість сечових і статевих шляхів мікст-інфекцією класичних бактерій та молікутів обтяжувала перебіг гострого неускладненого пієлонефриту у 86,3% хворих. Додаткове призначення доксицикліну, пробіотика біоспорин та імуноглобулінів людини проти мікоплазм та уреаплазм у хворих за наявності інфікування молікутами підвищувало ефективність лікування до 82,4%.

Ключові слова: гострий неускладнений пієлонефрит, мікробіологічна та серологічна діагностика, класичні бактерії, молікути, лікування.

Інфекції сечових шляхів, у т.ч. гострий неускладнений пієлонефрит (ГНП), є одними із найбільш поширених інфекційно-запальних хвороб у жінок репродуктивного віку. Проблема їх рецидивуючого перебігу залишається актуальною і невирішеною, незважаючи на сучасні знання з етіології, патогенезу та лікування хворих на дану патологію.

Етіологічними чинниками гострого неускладненого пієлонефриту найчастіше є умовно-патогенні мікроорганізми. Відомо також, що із сечі хворих виділяють, окрім класичних бактерій та грибів, молікути – мікоплазми та уреаплазми, які тропні до слизових оболонок як статевих, так і сечових шляхів. Останні відрізняються від «класичних бактерій» відсутністю клітинної оболонки та здатністю до внутрішньоклітинного паразитування, що є характерним для вірусів. Проте традиційно мікробіологічна діагностика гострого пієлонефриту (ГП) проводиться з визначенням лише класичних бактерій.

Відомо, що для попередження проникнення в організм та знешкодження інфекційних агентів існує система захисту слизових оболонок із залученням клітинних та гуморальних факторів вродженого імунітету. З’ясування порушень мукозального імунітету сечових і статевих шляхів у жінок, хворих на ГНП та супутній запальний процес геніталій, є важливим для того, щоб окреслити нові підходи до лікування.

Мета дослідження – з’ясувати питому вагу інфікованості біоматеріалу із сечових і статевих шляхів збудниками різного таксономічного положення у хворих на гострий неускладнений пієлонефрит, визначити їх вплив на стан місцевого імунітету та клінічний перебіг захворювання для подальшого обґрунтування персоніфікованої антибактеріальної терапії із впливом на всі джерела інфекції та корекції порушень локального мукозального імунітету.

Матеріали і методи дослідження

Дослідження проведено у відділі запальних захворювань і лабораторії мікробіології, вірусології та мікології ДУ «Інститут урології НАМН України». При обстеженні 246 жінок, хворих на ГНП, застосовано новий підхід до визначення джерел інфікованості біологічного матеріалу, що досліджувався. Крім забору середньої порції сечі, проводили відбір матеріалу із зішкребу слизової оболонки сечівника, цервікального каналу та мазків або змивів із піхви. Досліджували спектр аеробної мікрофлори статевих шляхів як нормальної, так і умовно-патогенної.

Важливо підкреслити, що хворі на ГНП були обстежені урологом та гінекологом до початку антибактеріальної терапії. У 85% обстежених діагностовано супутні інфекційно-запальні гінекологічні захворювання, такі як кольпіт, сальпінгіт, ендоцервіцит, ерозія шийки матки.

Для підвищення ефективності мікробіологічної діагностики застосовано комплекс сучасних методів визначення етіологічного чинника захворювання:

• культуральний – для ідентифікації класичних бактерій;
• культурально-ферментативний – для виявлення мікоплазм та уреаплазм;
• молекулярно-генетичний – для ампліфікації ДНК молікутів у полімеразно-ланцюговій реакції;
• серологічний – для визначення в сироватці крові рівня специфічних IgG-антитіл до виділених збудників.

Імунологічні дослідження включали визначення в сечі та змивах із піхви гуморальних факторів місцевого імунітету методом імуноферментного аналізу та функціонального стану нейтрофілів і моноцитів, виділених із зішкребу слизових оболонок сечівника та цервікального каналу.

У подальшому дослідженні взяли участь 93 жінки. На першому етапі лікування всіх хворих на ГНП проводилось в урологічному стаціонарі, яке передбачало емпіричну антибактеріальну терапію згідно з протоколом ведення хворих на ГП: цефтриаксон або інший цефалоспорин 3-го покоління, по 1,0 г/доб внутрішньом’язово протягом 5 діб і ципрофлоксацин або інший фторхінолон 3-го покоління перорально по 0,5 г, 2 рази на добу, протягом 10 діб. На другому етапі 34 пацієнтки, у яких виявили молікути в монокультурі та в асоціації з класичними бактеріями, отримували додаткове лікування у гінеколога і становили дослідну групу (група 1). Амбулаторне лікування у гінеколога було наступним: доксициклін по 0,1 г перорально, 2 рази на добу, протягом 9 діб; пробіотик біоспорин – після закінчення курсу доксицикліну – інтравагінально 2 дози на ніч, а також перорально по 1 дозі 2 рази на добу, протягом 10 діб; імунотерапія імуноглобулінами людини уреаплазма-імун або мікоплазма-імун по 3,0 мл внутрішньом’язово 1 раз на 2 доби протягом 14 діб. Після курсу біоспорину призначали лактобактерин 1 дозу інтравагінально 1 раз на добу на ніч курсом 5 діб.

Хворі, які не отримували специфічного гінекологічного лікування, були розподілені на дві групи порівняння. Пацієнтки, сечові шляхи яких були інфіковані молікутами, відносились до групи 2 (n = 31), а пацієнтки, в сечових шляхах яких молікути виявлені не були, – до групи 3 (n = 28).

Для оцінки ефективності антибактеріальної терапії (АБТ), призначеної урологом (відносно сечової інфекції) та надалі гінекологом (відносно молікутів), проводилось контрольне обстеження через 2-4 тиж після закінчення прийому антибіотиків із застосуванням культурального та культурально-ферментативного методів.

Результати та їх обговорення

Комплексна мікробіологічна діагностика дозволила виявити високу інфікованість сечових шляхів у 226 хворих (91,9 ± 4,0%) та статевих – у 208 осіб (84,5 ± 2,3%).

Класичні бактерії були ідентифіковані в сечових шляхах у двох третин пацієнтів (67,5 ± 3,6%, n = 166) i лише у однієї третини – в статевих шляхах (37,0 ± 5,1%, n = 91).

Частота виявлення молікутів була однаково високою як в сечових (69,5%, n = 171), так і в статевих шляхах (67,5%, n = 166) і дорівнювала понад двом третинам хворих зі значною перевагою над бактеріями у статевих шляхах. Слід зазначити, що молекулярно-генетичні дослідження біологічного матеріалу значно підвищували показник інфікованості сечових і статевих шляхів молікутами.

Важливо, що молікути в сечових шляхах частіше виявлялись в асоціації з бактеріями (45,1%), а в статевих – у монокультурі (44,7%).

Серед молікутів перевагу мали уреаплазми. Уреа­плазми зустрічались частіше, ніж мікоплазми майже в 2 рази і однаковою мірою в сечових і статевих шляхах (63,8%, n = 157 проти 35,8%, n = 88) та (62,6%, n = 154 проти 31,7%, n = 78).

Ампліфікація ДНК уреаплазм довела, що переважала U. parvum – 50,4% випадків проти 17,0% U. urealyticum у сечових шляхах, та 46,7 проти 15,6% – в статевих.

За питомою вагою серед 226 інфікованих жінок виділені збудники розподілились наступним чином – виявлення бактерій перевищувало в сечових шляхах, молікутів – в однаковій мірі в сечових та статевих шляхах. Збіг показників інфікованості молікутами сечових і статевих шляхів констатували у 71,7% пацієнток (n = 162). Даний факт підтверджує наявність джерела цієї інфекції у статевих шляхах.

Згідно з результатами серологічної діагностики, у 54,5 ± 3,2% обстежених виявлено діагностично значущі титри IgG-антитіл до молікутів, що було підтверджено наявністю мікоплазм та уреаплазм в сечових і статевих шляхах у 40,9 та 39,6% хворих відповідно.

Незначна кількість пацієнток (13,6% в сечових шляхах і 14,9% в статевих) демонструвала наявність анамнестичних специфічних антитіл за відсутністю молікутів у біологічному матеріалі. У кожної четвертої хворої (27,6% – в сечових шляхах та 26,8% – в статевих) дані збудники виявлялись на фоні відсутності антитіл до них в сироватці крові, що може свідчити про недавній термін інфіку­вання – до 3 міс.

Таким чином, напруженість специфічного імунітету майже з однаковою інтенсивністю формується незалежно від локалізації мікоплазменої та уреаплазменої інфекції в сечових чи в статевих шляхах, що свідчить про причетність мікоплазм і уреаплазм до ініціації та розвитку запального процесу.

Оцінка інфікованості сечових та статевих шляхів хворих з різним перебігом захворювання вказує на суттєве підвищення (майже в 10 разів) частоти виявлення асоціацій бактерій з молікутами з 8,6 до 86,3% при зростанні ступеня тяжкості перебігу запального процесу. Навпаки, для пацієнток з легким клінічним перебігом пієлонефриту характерним було виявлення в біоматеріалі із сечових шляхів бактерій і молікутів в монокультурі – 33,3 та 42,8%, а мікстінфекція спостерігалась як виключення – 8,6% випадків.

Найвища інтенсивність місцевої імунологічної реакції на запалення виявлена при аналізі гуморальних факторів в сечі – відмічено достовірне зростання рівнів імуноглобулінів М, А, G, секреторного імуноглобуліну А, секреторного компоненту, лактоферину, мієлопероксидази, лізоциму, С3 компоненту комплементу та фактору некрозу пухлин і більшю мірою у хворих, інфікованих молікутами.

При дослідженні функціонального стану фагоцитуючих клітин – моноцитів та нейтрофілів, виділених із зішкребу слизових оболонок сечостатевих шляхів, було встановлено, що у жінок, інфікованих одночасно бактеріями і молікутами, спостерігалось зниження фагоцитарної активності нейтрофілів. Кількість фагоцитуючих моноцитів підвищилась на фоні зниження їх поглинальної здібності. Зміни фагоцитарної та бактерицидної активності нейтрофілів та моноцитів мали однакову спрямованість в сечових і статевих шляхах хворих за наявності однакового спектра збудників.

Таким чином, оскільки лікування хворих на ГНП згідно з протоколом МОЗ України не враховує високий ступінь інфікованості мікоплазмами та уреаплазмами сечових та статевих шляхів, подальша персистенція цих збудників призводить до погіршення стану місцевого імунітету, що є причинним фактором рецидивного перебігу пієлонефриту. Це підтверджено нами при подальшому спостереженні за хворими, які не отримували спрямованої протиуреаплазменої та протимікоплазменої терапії після атаки пієлонефриту.

Результати мікробіологічних та імунологічних досліджень науково обґрунтовують необхідність розробки та впровадження додаткової терапії, спрямованої на ерадикацію молікутів та корекцію порушень місцевого імунітету сечових і статевих шляхів, що нами виконано і запатентовано.

Запропоновано застосування, крім стандартної емпіричної антибактеріальної терапії, додаткової терапії: доксицикліном, що діє на бактерії без клітинної стінки і не застосовується в терапії гострого пієлонефриту; пробіотиком біоспорин інтравагінально та ентерально; імунотерапією специфічними імуноглобулінами людини мікоплазма-імун та уреаплазма-імун.

Серед критеріїв оцінки ефективності схем лікування (класичної та запропонованої) враховувалась відсутність протягом року рецидивів інфекцій сечових шляхів (ІСШ), в т.ч. ГНП, що є суттєвим клінічним критерієм якості допомоги. Відносно даних анамнезу та за результатами гінекологічного огляду простежено чіткі відмінності між групами хворих.

Так, майже три чверті пацієнток з групи 2 протягом періоду спостереження демонстрували рецидиви ІСШ (загострення неускладненого пієлонефриту та/або циститу) у середньому 1,16 випадку на рік. Відповідні дані для хворих з групи 3 становили 1,07 випадку на рік. Щодо пацієнток групи 1, то всі рецидиви ІСШ стосувались всього шести (17,6%) хворих з незадовільними результатами лікування запальних захворювань геніталій, за даними контрольного лабораторного обстеження та огляду гінеколога. Переважна більшість осіб цієї групи (82,4%) не виявила жодного рецидиву ІСШ протягом періоду спостереження.

У пацієнток групи 2 частіше виявлялись ознаки гінекологічної патології, ніж у жінок, які отримували додаткове лікування у гінеколога. Варто звернути увагу на інфекційно-запальну патологію статевих шляхів і відмітити, що у хворих групи 1 спостерігалось достовірне зниження випадків захворюваності на кольпіт з 85,3 ± 6,0 до 38,2 ± 8,3% та ерозії шийки матки (ЕШМ) з 50,0 ± 8,5 до 14,7 ± 6,6%. У двох третин хворих групи 2 на момент контрольного обстеження зберігався кольпіт, частими були хронічний сальпінгіт, ЕШМ та ендоцервіцит – без достовірного зниження їх частоти. Дещо кращі відповідні показники встановлено для хворих групи3, де була відсутня інфікованість молікутами, – відмічено достовірне зниження кількості жінок, у яких після лікування діагностували сальпінгіт та ЕШМ. Це можна пояснити позитивним впливом емпіричної АБТ, проведеної в урологічному стаціонарі, у т.ч. на запальні процеси геніталій, зумовлені неспецифічною бактеріальною інфекцією.

Підсумовуючи вищесказане, звернемо увагу, що жодна із пацієнток, які приймали біоспорин, не мала алергічних реакцій та побічних ефектів від застосування препарату.

Наведені дані опосередковано свідчать про те, що крім клінічної ефективності, застосування запропонованої схеми комплексного лікування жінок, хворих на ГНП, за наявності інфекції, зумов­леної молікутами, забезпечувало соціальний ефект завдяки зменшенню кількості рецидивів ІСШ та, відповідно, частоти звернень до уролога та гінеколога, відсутності госпіталізацій з втратою працездатності.

Висновки

Таким чином, проведене дослідження у хворих на ГНП із застосуванням додаткових методів мікробіологічної діагностики, таких як культурально-ферментативні, молекулярно-генетичні, імунологічні та серологічні дослідження, дало можливість:

• виявити наявність джерела інфекції, а саме молікутів, у статевих шляхах;
• встановити суттєві зміни стану місцевого імунітету слизових оболонок сечових і статевих шляхів за наявності супутнього запального процесу геніталій, зумовленого мікоплазмами та уреаплазмами;
• дозволило визначити шлях оптимізації лікування та запропонувати персоніфіковану двохетапну схему лікування хворих на ГНП, що мало значний клінічний ефект.

Острый неосложненный пиелонефрит. Новые подходы к диагностике и лечению

А.В. Руденко, С.П. Пасечников, Н.В. Митченко, О.Н. Бавина, В.В. Третяк

Проведено комплексное исследование биологического материала из мочевых и половых путей у 246 женщин с острым неосложненным пиелонефритом. Установлена инфицированность мочевых (91,9%) и половых путей (84,5%) классическими бактериями и молликутами (M. hominis и/или Ureaplasma spp.). Диагностический уровень IgG-антител к микоплазме и уреаплазме документировано у 54,5% больных. Инфицированность мочевых и половых путей микст-инфекцией классических бактерий и молликутов отягощала течение острого неосложненного пиелонефрита у 86,3% больных. Дополнительное назначение доксициклина, пробиотика биоспорин и иммуноглобулинов человека против микоплазм и уреаплазм у больных при нали­чии инфицированности молликутами повышало эффективность лечения до 82,4%.

Ключевые слова: острый неосложненный пиело­нефрит, микробиологическая и серологическая диагностика, классические бактерии, молликуты, лечение.

Acute uncomplicated pyelonephritis. The new fitting for diagnostic and treatment

A.V. Rudenko, S.P. Pasiechnikov, M.V. Mitchenko, E.N. Bavina, V.V. Tretyak

A complex research of biological material from the urinary and genital tracts was conducted in women with acute uncomplicated pyelonephritis (AUP). An infection of urinary (91,9%) and genital tract (84,5%) by classical bacteria (CB) and mollicutes (M. hominis and/or Ureaplasma spp.) was determined. The diagnostic level of IgG-antibodies to mycoplasma and ureaplasma has been documented in 54,5% of patients. Infection of the urinary and genital tracts with micstinfection of the CB and mollicutes burdened the course of AUP in 86,3% of patients. The additional use of doxycycline, the preparation of biosporin and human immunoglobulins against mycoplasmas and ureaplasmas in patients with the presence of infection by mollicutes increased the efficiency of treatment to 82,4%.

Keywords: acute uncomplicated pyelonephritis, microbiological and serological diagnostics, classical bacteria, mollicutes, treatment.