Фосфомицин: эффективное лечение инфекций мочевыводящих путей, вызванных полирезистентными возбудителями

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) – это одни из самых распространенных видов бактериальных инфекций во всем мире. В последнее десятилетие наблюдается быстрый рост и распространение устойчивых штаммов Enterobacteriaceae с формированием множественной и экстенсивной лекарственной резистентности, что резко сокращает количество эффективных препаратов для лечения ИМП. Предлагаем вашему вниманию обзор статьи S. P. Singh, M. Ranjan и S. Sen, в которой представлены результаты исследования восприимчивости к антибиотикам уропатогенов семейства Enterobacteriaceae и активности фосфомицина трометамола против этих бактерий.

ИМП относятся к группе наиболее рас­пространенных заболеваний, составляя почти треть в структуре причин обращений за медицинской помощью. Согласно оценкам специалистов, у 40­-50% женщин и 5-­10% мужчин хотя бы раз в жизни наблюдалась ИМП. Большинство из этих инфекций вызваются бактериями семейства Enterobacteriaceae, преимущественно Escherichia coli.

Как и при других системных инфекциях, при ИМП также зарегистрирован рост устойчивых к лекарственным средствам патогенов, не поддающихся элиминации обычно используемыми антибиотиками. Ситуация усугубляется появлением микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью, что обусловливает необходимость применения более дорогостоящих антибиотиков.

В 2011 г. эксперты Европейского центра по профилактике и контролю заболеваний (Euro­pean Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) и Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) сформулировали определение полирезистентных бактерий как микроорганизмов, нечувствительных к более чем одному препарату и в ≥ 3 классах антибиотиков. Также было дано определение экстенсивной лекарственной устойчивости и панрезистентности. Первое из этих понятий характеризуется как отсутствие чувствительности к более чем одному препарату и во всех (кроме двух) классах антибио­тиков, второе – как невосприимчивость ко всем антибактериальным агентам.

С учетом широкого распространения ИМП, вызванных полирезистентными энтеро­бактериями, приобрели актуальность исследования эффективности некоторых давно известных антибиотиков. В первую очередь это относится к антибиотику фосфомицин, который, несмотря на его открытие еще в 1969 г., использовался недостаточно в клинической практике. Фосфомицина трометамол одобрен в США и Европе в качестве препарата первой линии в терапии ИМП.

Целью исследования S.P. Singh et al. (2018), была оценка эффективности фосфомицина по сравнению с широким рядом известных, в т.ч. и парентеральных, антибиотиков в лечении ИМП, вызванных полирезистентными Enterobacteriaceae.

Материалы и методы

вверх

Дизайн. В проспективном наблюдательном исследовании изучали in vitro активность фосфомицина против полирезистентных уропатогенов семейства Enterobacteriaceae.

Объект исследования: неповторяющиеся изоляты полирезистентных энтеробактерий, выделенные из мочи. Полирезистентность микроорганизмов определяли в соответствии с консенсусом ECDC и CDC.

Была протестирована активность таких антибиотиков, как: ампициллин (10 мкг), амоксициллин/клавуланат (30 мкг), ампициллин-сульбактам (10/10 мкг), пиперациллин-тазобактам (100/10 мкг), цефазолин (30 мкг), цефтриаксон (30 мкг), цефотаксим (30 мкг), имипенем (10 мкг), эртапенем (10 мкг), азтреонам (30 мкг), гентамицин (50 мкг), амикацин (10 мкг), норфлоксацин (5 мкг), ципрофлоксацин (5 мкг), левофлоксацин (1 мкг), ко-тримоксазол (23,75/1,25 мкг), нитрофурантоин (200 мкг), фосфомицин (200 мкг).

Результаты

вверх

Всего за период исследования было получено 382 образца мочи, в которых обна­ружен значительный достоверный рост Enterobacteriaceae, в т.ч. 138 (36%) штаммов опре­делены как полирезистентные. Рас­пределение устойчивых изолятов в соответствии с количеством антибактериальных классов представлено в таблице.

Таблица. Распределение полирезистентных штаммов (n = 138)

В большинстве (60%) проб мочи была выделена E. coli, второй по частоте (24%) обнаружена Klebsiella pneumoniae. Другими преобладающими изолятами были Citrobacter spp. (9%), Proteus spp. (3%) (рис. 1).

Рис. 1. Частота обнаружения уропатогенов семейства Enterobacteriaceae в исследуемой выборке

 

Рис. 1. Частота обнаружения уропатогенов семейства Enterobacteriaceae в исследуемой выборке

Уровни резистентности к лекарственным препаратам, которые до последнего времени все еще рекомендовались в качестве первой линии терапии ИМП (нитрофурантоин, триметоприм-сульфаметоксазол, ципрофлоксацин, нор­флоксацин), составили 43,7; 67; 72 и 77,1% соответственно. Низкая (43 и 41,7%) чувствительность выделенных микроорганизмов была обнаружена даже к цефалоспоринам (цефазолин и цефтриаксон соответственно). Чувствительность к пиперацил­лину-тазобактаму составила лишь 46,9%.

Более высокие показатели чувствительности были отмечены к препаратам второго ряда, таким как амикацин, эртапенем и имипенем (78,9; 77,8 и 84,0% соответственно). Показатели чувствительности полирезистентных штаммов энтеробактерий к исследуемым антибиотикам представлены на рис. 2.

Рис. 2. Чувствительность выделенных полирезистентных штаммов Enterobacteriaceae (n = 138) к исследуемым антибиотикам

 

Рис. 2. Чувствительность выделенных полирезистентных штаммов Enterobacteriaceae (n = 138) к исследуемым антибиотикам

Наиболее высокую чувствительность выде­ленные полирезистентные штаммы Entero­bacteriaceae проявляли к фосфомицину – 94,8% (95% доверительный интервал: 91-98,8). Чувствительность изолятов E. coli составила 93,2%, а чувствительность K. pneumoniae – 100%.

Следует отметить, что из 17 штаммов, которые были признаны устойчивыми к имипенему, 14 (82%) – оказались восприимчивыми к фосфомицину. Аналогично из 27 изолятов, устойчивых к амикацину, 24 (89%) – проявляли чувствительность к фосфомицину.

Обсуждение

вверх

В последнее десятилетие отмечается значи­тельный рост множественной лекарственной устойчивости возбудителей ИМП. До 2010 г. в медицинском сообществе не было четких критериев опреде­ления полирезистентности микроорганизмов. Согласованные рекомендации по этой проблеме были разработаны в 2011 г. Для лечения инфекций, вызванных полирезистентными штаммами бактерий, обычно использовались препараты группы карбапенемов. С появлением устойчивых к этому классу антибиотиков энтеробактерий возникла необходимость вновь оценить антибактериальную активность хорошо известного средства фосфомицина трометамола.

Фосфомицин представляет собой низкомолекулярное производное фосфоновой кислоты, выделенное из Streptomyces spp. Он действует путем ингибирования первой стадии синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Этот антибиотик проявляет широкий спектр бактерицидной активности. В исследованиях in vitro продемонстрирована высокая активность фосфомицина в отношении полирезистентных микроорганизмов, в частности устойчивого к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), устойчивых к ванкомицину энтерококков и продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) энтеробактерий.

Фосфомицина трометамол одобрен в США и Европе для лечения ИМП. Американским обществом по изучению инфекционных заболеваний (Infectious Diseases Society of America, IDSA) и Европейским обществом клинической микробиологии и инфекционных заболеваний в 2011 г. фосфомицин рекомендован в качестве препарата первой линии в лечении острых неосложненных ИМП и пиелонефрита у взрослых женщин. В нескольких исследованиях (Michalopoulos A. et al., 2010; Sastry S. et al., 2015; Vardakas K. Z. et al., 2016) также получены многообещающие результаты в отношении его применения в моно- или комбинированной терапии тяжелых инфекций, требующих интенсивного лечения.

В литературных источниках имеются доказательства высокой активности фосфомицина против БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli, а также против микроорганизмов, продуцирующих карбапенемазу. Кроме того, доказана высокая эффективность фосфомицина в элиминации устойчивых к карбапенемам Enterobacteriaceae (Pontikis K. et al., 2014) и резистентных к аминогликозидам уропатогенам (Patwardhan V., Singh S., 2017). Sahni et al. (2013) обнаружили восприимчивость к фосфомицину у 81% БЛРС-продуцирующих E. coli. Согласно результатам систематического обзора (Vardakas K. Z. et al., 2016), чувствительность к фосфомицину БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli и K. pneumoniae составила 95,1 и 83,8% соответственно. A. S. Michalopoulos et al. (2011) также обнаружили, что 73,5% резистентных к карбапенемам штаммов K. pneumoniae восприимчивы к действию фосфомицина.

Выводы

вверх

Результаты представленного в данной статье исследования демонстрируют самую высокую (94,6%) среди всех исследованных антибиотиков эффективность фосфомицина in vitro в отношении изолятов Enterobacteriaceae с множественной лекарственной устойчивостью. Особенно интересен тот факт, что все 100% штаммов K. pneumoniaeae, устойчивых к имипенему (высокоэффективному парентеральному антибио­тику, успешно применяемому даже при тяжелых полирезистентных инфекциях), проявили чувствительность именно к фосфомицину.

Таким образом, фосфомицина трометамол рекомендуется в качестве важнейшего высокоэффективного антибиотика в лечении инфекций, вызванных полирезистентными Enterobacteriaceae.

ОТ РЕДАКЦИИ.

На рынке Украины представлен новый препарат фосфомицина – ЭСПА-ФОЦИН, производства компании «Эспарма», Германия. ЭСПА-ФОЦИН обладает рядом неоспоримых преимуществ: однократный пероральный прием и наиболее высокая эффективность, особенно в отношении полирезистентных штаммов.

ЭСПА-ФОЦИН наряду с традиционно высоким немецким качеством имеет еще одно существенное достоинство – самую низкую стоимость среди аналогов, представленных на рынке Украины.

ЭСПА-ФОЦИН занимает заслуженное место в первой линии терапии ИМП.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: S. P. Singh, M. Ranjan, S. Sen.

Fosfomycin: an effective treatment modality for multidrug

Resistant enterobacteriaceae urinary tract infection.

International Journal of Scientific Research.

Volume-7, Issue-3, March-2018.