Екстракт Serenoa repens як альтернатива синтетичним інгібіторам 5-альфа-редуктази у лікуванні доброякісної гіперплазії передміхурової залози

У статті представлено огляд літератури стосовно патогенетичного лікування доброякісної гіперплазії простати. Наведено результати досліджень щодо ризиків при застосуванні інгібіторів 5α-редуктази. Обґрунтовано доцільність призначення препаратів Serenoa repens пацієнтам із ризиком прогресування захворювання.

Ключові слова: доброякісна гіперплазія простати, рак простати, фітотерапія, андрогени.

Доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ДГПЗ) традиційно розглядається як асоційоване з віком хронічне прогресуюче доброякісне захворювання. Зазвичай розгорнута симптоматика ДГПЗ з’являється у чоловіків після 60-65 років. Етіологія цієї патології залишається остаточно не визначеною. Відповідно до сучасних уявлень розвиток ДГПЗ пов’язаний з віковим гормональним дисбалансом. У здоровій передміхуровій залозі процеси проліферації, життєдіяльності й апоптозу клітин перебувають у динамічній рівновазі та підтримуються необхідним рівнем андрогенів. Перші гістологічні ознаки ДГПЗ виникають у чоловіків старших за 40 років і проявляються появою стромальних вузлів у периуретральній ділянці перехідної зони простати. За утворенням вузлів настає залозиста гіперплазія.

У міру того, як минає п’яте десятиріччя життя чоловіка, відбуваються значні гормональні зміни в його організмі: рівень сироваткового тесто­стерону знижується, а рівень естрогена (а також пролактину, лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів) зростає. Варто зазначити, що сама по собі ДГПЗ не є небезпечною для життя, проте прогресуючий характер і супутні порушення сечовипускання істотно погіршують якість життя чоловіків.

Основні критерії прогресування ДГПЗ [1]:

• ступінь зниження максимальної швидкості потоку сечі;
• збільшення об’єму залишкової сечі;
• збільшення об’єму передміхурової залози;
• вік пацієнта;
• рівень простатичного специфічного антигена (ПСА).

Суб’єктивна оцінка хворими погіршення їхнього стану, що визначається за шкалою International Prostate Symptom Score (IPSS), також є важливою ознакою прогресування ДГПЗ, оскільки сприяє об’єктивізації вибору варіанта лікування.

Ключовими факторами патогенезу ДГПЗ вважаються підвищення активності ферментів 5α-редуктази епітелію й ароматази строми, а також гіперактивність α-адренорецепторів і М-холінорецепторів нижніх сечовивідних шляхів і простати, що призводить до появи та прогресування обструктивних і/або іритативних симптомів нижніх сечових шляхів. Стероїдна 5α-редуктаза – це локалізований в ядрах стромальних і епітеліальних клітин простати фермент, що каталізує необоротну трансформацію тестостерону у більш активну форму – дигідротестостерон. Дигідротестостерон зв’язується з ядерним андрогенним рецептором у стромальних клітинах передміхурової залози й призводить до секреції факторів росту, які стимулюють проліферацію та диференціювання клітин. Натепер виявлено дві ізоформи 5α-редуктази, що розрізняються за експресією в тканинах і біохімічною активністю. Обидва ізоензими визначаються в нормальній простатичній тканині, проте при ДГПЗ відзначається їх гіпер­експресія, що зумовлює гіперплазію стромальних і епітеліальних клітин у транзиторній зоні й парауретральних залозах. При ДГПЗ, на відміну від раку простати, спостерігається в основ­ному гіперекспресія 5α-редуктази 2-го типу [2].

З урахуванням вищевикладеного, патогенетично виправданим для лікування ДГПЗ є призначення інгібіторів 5α-редуктази. Ці препарати, блокуючи 5α-редуктазу, знижують концентрацію дигідротестостерону, індукують апоптоз епітеліальних клітин простати, при тривалому застосуванні зменшують її об’єм у середньому на 15-25% і сприяють підвищенню максимальної швидкості потоку сечі. На даний час на фармацевтичному ринку заре­єстровано два інгібітори 5α-редуктази – фінастерид і дутастерид. Протягом багатьох років застосування накопичено значний матеріал стосовно ефективності й безпечності тривалої терапії цими препаратами. Проте останніми роками у літературі з’явились повідомлення про підвищення ризику розвитку тяжкої патології на фоні прийому інгібіторів 5α-редуктази [3, 4]. Так, у декількох короткотривалих дослідженнях (Upreti R. et al., 2014; Hazlehurst J. M. et al., 2015; Livingstone D. E. et al., 2015; 2017) продемонстровано, що дутастерид підвищує ризик розвитку цукрового діабету 2-го типу, знижуючи чутливість організму до інсуліну й викликаючи стеатоз. Разом із тим L. Wei et al. (2019) виявили однаковий ризик розвитку даного захворювання у чоловіків, які приймали і дутастерид, і фінастерид [3].

Вкрай важливими є дані, отримані R. R. Sarkar et al. (2019), стосовно зв’язку між застосуванням інгібіторів 5α-редуктази і часом до встановлення діагнозу раку простати (РП). У масштабному популяційному дослідженні (n = 80 875), проведеному цими вченими, було доведено, що у пацієнтів, які отримували інгібітори 5α-редуктази, діагностична біопсія простати виконувалась у більш віддаленому періоді від виявлення підвищеного рівня ПСА, ніж в осіб, які не застосовують вказані препарати. Крім того, у них при встановленні діагнозу раку були вищими рівень ПСА, показник Глісона і ризик канцер-специфічної смертності. Дослідники припустили, що зазвичай під час скринінгу не враховується індуковане інгібіторами 5α-редуктази пригнічення секреції ПСА. Це призводить до відтермінування діагностики РП і, як наслідок, до прогресування захворювання та погіршення клінічних результатів. Згідно з отриманими результатами, некоригований показник ПСА при встановленні діагнозу РП був еквівалентним в осіб, які приймали, і в тих, які не приймали інгібітори 5α-редуктази, проте у першої категорії хворих прояви захворювання були гіршими. На думку авторів дослідження, однією з причин того, що клініцисти не беруть до уваги зниження ПСА на фоні прийому інгібіторів 5α-редуктази є те, що сучасні гайдлайни нечітко визначають оптимальний спосіб корекції даних з урахуванням цього аспекту. У рекомендаціях National Comprehensive Cancer Network з ранньої діагностики РП зазначається, що інгібітори 5α-редуктази сприяють зниженню рівня ПСА приблизно на 50%, проте метод подвоєння визначеного показника ПСА, який зазвичай застосовується для отримання скоригованого значення, може призвести до недостовірної діагностики раку. Крім того, не встановлено діапазон рівнів ПСА у пацієнтів, які приймають інгібітори 5α-редуктази. Експерти Американського товариства клінічної онкології та Американської урологічної асоціації констатують, що вони не можуть вказати конкретне порогове значення рівня ПСА, після досягнення якого можна рекомендувати біопсію простати у чоловіків, які використовують інгібітори 5α-редуктази [4].

З огляду на нові знання стосовно впливу синтетичних інгібіторів 5α-редуктази на організм, все більшої актуальності набуває застосування альтернативних методів лікування ДГПЗ, зокрема препаратів рослинного походження. Незважаючи на популярність фітопрепаратів серед пацієнтів та клініцистів, європейські гайдлайни не дають жодних конкретних рекомендацій з використання фітотерапії для лікування симптомів нижніх сечових шляхів, спричиненних ДГПЗ. А втім їхня ефективність вивчається багатьма вченими, і їх призначення за наявності симптомів легкого та помірного ступеня вважається доцільним.

Екстракти з різних частин рослин вживалися для полегшення симптомів утрудненого сечовипускання з прадавніх часів. Використання терапевтичного потенціалу рослин у сучасних умовах не є простим виявом цікавості до альтернативної медицини; це обґрунттовано реальним багаторічним досвідом як вчених, так і клініцистів. Численні дослідження сприяли кращому розумінню біохімічної природи та фармакологічних ефектів фітотерапевтичних препаратів. Сьогодні у багатьох країнах, включаючи Європу та Далекий Схід, фітотерапія разом із синтетичними фармакологічними засобами посідає важливе місце в лікуванні ДГПЗ. Зазвичай показаннями до застосування засобів рослинного походження є наявність симптомів легкого та помірного ступеня тяжкості. У ході рандомізованих клінічних випробувань було продемонстровано значну ефективність фіто­препаратів у поліпшенні симптомів порушеного сечовипускання й незначну кількість побічних ефектів, переважно легких [5-7].

Натепер існує декілька фітотерапевтичних сполук, які застосовуються у лікуванні ДГПЗ, проте найбільш вивченим є екстракт американської карликової пальми Serenoa repens. У США екстракти Serenoa repens застосовувались у клінічній практиці з початку XX ст., проте до 80-х років не було опубліковано результатів жодного клінічного дослідження їх ефективності у лікуванні захворювань передміхурової залози [8]. Перші дослідження (Champault G. et al., 1984; Cukier J. et al., 1985; Descotes J. L. et al., 1995) були обмежені незначною кількістю учасників і короткою тривалістю. Протягом останнього десятиріччя опубліковано декілька всебічних оглядів (Buck A. C., 2004; Habib F. K. et al., 2005; Gravas S. et al., 2018) результатів експериментальних і клінічних досліджень впливу екстракту Serenoa repens на симптоми, зумовлені ДГПЗ.

Вивчаючи механізм дії Serenoa repens на експериментальній моделі ДГПЗ, C. W. Bayne et al. (1999) з’ясували, що цей рослинний лікарський засіб є ефективним інгібітором обох ізоформ 5α-редуктази. При цьому фітопрепарат не впливає на секрецію ПСА навіть після андрогенної стимуляції. Результати цього експерименту узгоджуються з даними клінічного дослідження (Carraro J-C. et al., 1996), у якому при порівнянні екстракту Serenoa repens з фінастеридом не було виявлено значних змін рівня ПСА у групі фітопрепарату. Ґрунтуючись на цих фактах, можна припустити, що, незважаючи на пригнічення активності 5α-редуктази, Serenoa repens мало або зовсім не діє на інші андрогенозалежні процеси [9].

Вауnе et al. також вивчали селективність і специфічність впливу екстракту Serenoa repens на метаболізм тестостерону у культурі фібробластів і клітин епітелію гіперплазованої простати. Вчені виявили, що пригнічення активності 5α-редуктази під дією фітопрепарату відбувається тільки у клітинах передміхурової залози, у той час як впливу на фермент у непростатичних клітинах не спостерігалось [8].

Вочевидь, наявність у передміхуровій залозі людини двох ізоформ 5α-редуктази зумовлює можливість двох напрямків продукції дигідротестостерону з тестостерону. Тому для того, щоб досягти повного припинення проліферації тканини простати, необхідно заблокувати обидва шляхи метаболізму андрогенів. Оскільки у дослідженнях продемонстровано, що при монотерапії фінастеридом не відбувається повного пригнічення продукції дигідротестостерону, виникає потреба у застосуванні подвійних інгібіторів 5α-редуктази, якими є екстракти Serenoa repens. Як доведено у дослідженнях in vitro та in vivo, на відміну від інших інгібіторів 5α-редуктази, Serenoa repens проявляє ефект, не впливаючи на секрецію ПСА. Отже, цей фітопрепарат має велику клінічну перевагу, оскільки вимірювання рівнів ПСА може бути використане для скринінгу РП і для моніторингу прогресування пухлини [10].

Останніми роками увагу дослідників привернула проблема ролі запалення передміхурової залози у патогенезі ДГПЗ і РП. За даними дослідження REDUCE, ознаки хронічного запального процесу виявлено у біоптатах 77,4% хворих на ДГПЗ. Тому усунення запалення може бути однією з терапевтичних цілей при веденні пацієнтів із даною патологією. S. Gravas et al. вивчали вплив екстракту Serenoa repens на запальний процес у простаті [11]. Згідно з отриманими результатами, застосування екстракту Serenoa repens сприяло значному й статистично достовірному зменшенню вираженості запалення порівняно з контрольною групою (відсутність лікування).

Протизапальний ефект екстрактів Serenoa repens пов’язаний з пригніченням синтезу простагландинів, метаболітів 5-оксигенази та арахідонової кислоти у тканині передміхурової залози. У відкритому мультицентровому пілотному дослідженні R. Vela Navarrete et al. (2003) оцінювали динаміку різних маркерів запалення (кількість В-лімфоцитів, рівні цитокінів, факторів росту, інтерлейкіна-1β тощо) на фоні 3-місячного застосування екстракту Serenoa repens дозою 160 мг два рази на добу перед проведенням хірургічного лікування. Пацієнти контрольної групи спостерігались протягом 3 тижнів перед операцією, не отримуючи лікування. За результатами дослідження, усі маркери запалення виявилися значно зниженими в групі фітопрепарату [11].

Таким чином, на основі аналізу доказової бази позитивного впливу Serenoa repens на тканину передміхурової залози вченими було запропоновано декілька механізмів дії даного препарату [8].

Можливі механізми дії Serenoa repens при ДГПЗ

• Антиандрогенна дія:
  • інгібування 5α-редуктази 1-го і 2-го типів;
  • інгібування зв’язування дигідротестостерону з андрогенним рецептором;
  • інгібування ядерних естрогенних рецепторів в тканині простати;
  • модуляція пролактин-індукованого зростання простати шляхом рецепторної сигнальної трансдукції.
• Протизапальні ефекти:
  • інгібування циклооксигенази і ліпоксигенази.
• Індукція апоптозу та антипроліферативної дії:
  • інгібування проліферації епітеліальних клітин простати, індукованої фактором росту фібробластів.

Доказова база клінічної ефективності екстрактів Serenoa repens

У двох нещодавно виконаних систематичних оглядах (Novara G. et al., 2016; Vela-Navarrete R. et al., 2018) оцінювались ефективність та безпечність застосування екстрактів Serenoa repens у лікуванні симптомів нижніх сечових симптомів, спричинених ДГПЗ. За результатами цих досліджень, прийом даного фітопрепарату сприяв підвищенню максимальної швидкості потоку сечі, зменшенню іритативних та обструктивних симптомів, а також епізодів ноктурії. Ще автори підтвердили, що ефективність Serenoa repens порівнянна з тамсулозином і короткочасним курсом фінастериду [11].

Найбільш довготривале відкрите непорівняльне спостережувальне дослідження проведено А. З. Вінаровим та співавт. Протягом 15 років вивчалась ефективність безперервного застосування екстракту Serenoa repens (препарат Простамол^® Уно, виробник «Берлін-Хемі АГ», Німеччина) дозою 320 мг/доб у 30 пацієнтів із ризиком прогресування та симптомами ДГПЗ. До дослідження були залучені чоловіки віком 45-60 років. Характеристики учасників дослідження на вихідному рівні представлено у таблиці.

Таблиця. Вихідні показники учасників дослідження [1]

Загалом протягом періоду спостереження у жодного пацієнта не спостерігалось погіршення суб’єктивної оцінки їхнього стану. Якість життя усіх учасників дослідження достовірно покращилась. У динаміці також достовірно підвищились показники як максимальної, так і середньої швидкості потоку сечі (Q_max і Q_ave), що є важливим об’єктивним критерієм ефективності досліджуваного препарату. На фоні терапії у пацієнтів вірогідно збільшився об’єм сечовипускання й зменшився об’єм залишкової сечі, що свідчить про покращення стану сечового міхура.

Одним з важливих критеріїв ефективності лікування хворих на ДГПЗ є динаміка розмірів простати. По завершенні дослідження у його учасників не спостерігалось достовірного збільшення залози. Цей факт дав змогу авторам стверджувати, що застосування Serenoa repens запобігає прогресуванню ДГПЗ. Як ознаку відсутності прогресування дослідники розглядали стабільність концентрації ПСА, наголошуючи на тому, що терапія препаратом Простамол Уно не впливає на істинний рівень ПСА. П’яти пацієнтам виконана біопсія передміхурової залози, у зв’язку з підвищенням рівня ПСА > 4 нг/мл, але в жодного з них не було виявлено гістологічних ознак РП. На підставі отриманих результатів автори дійшли висновку, що застосування рослинного екстракту Serenoa repens у подовженому режимі є ефективним і безпечним методом профілактики прогресування ДГПЗ [1].

Отже, сьогодні існує доволі значна доказова база ефективності екстракту Serenoa repens у лікуванні ДГПЗ. Багатовекторний механізм дії цього фітопрепарату дає змогу впливати на різні ланки патогенезу ДГПЗ. Аналіз даних з літературних джерел свідчить, що експериментально та клінічно доведений ефект лікування, який визначається через 3 міс від початку застосування екстракту Serenoa repens, стабільно утримується впродовж безперервного багаторічного прийому препарату. На окрему увагу заслуговує сприятливий профіль безпеки – навіть тривале п’ятнадцятирічне застосування цього фітопрепарату не викликало у пацієнтів побічних ефектів.

З огляду на вищевикладене, екстракт Serenoa repens можна рекомендувати як альтернативу синтетичним інгібіторам 5α-редуктази для лікування симптомів нижніх сечових шляхів, спричинених ДГПЗ.

Список використаної літератури

1. Vinarov A. Z., Spivak L. G., Platonova D. V., Rapoport L. M., Korolev D. O. 15 years’ survey of safety and efficacy of Serenoa repens extract in benign prostatic hyperplasia patients with risk of progression. Urologia. 2019; 86 (1): 17-22.

2. Iehle C., De1os S., Guirou O. et al. Human Prostatic Steroid 5α-Reductase Isoforms – A Comparative Study of Selective Inhibitors. J. Steroid Biochern. Molec. Biol. 1995. Vol. 54, No. 5/6. P. 273-279.

3. Wei L., Lai E. C.C., Kao-Yang Y.H. et al. Incidence of type 2 diabetes mellitus in men receiving steroid 5α-reductase inhibitors: population based cohort study. BMJ 2019; 365: l1204.

4. Sarkar R. R., Parsons J. K., Bryant A. K. Association of Treatment With 5α-Reductase Inhibitors With Time to Diagnosis and Mortality in Prostate Cancer. JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0280.

5. Buck A. C. Phytotherapy for the prostate. BJUI 1996. Vol. 78, Is. 3. P. 325-336.

6. Morgia G., Privitera S. Phytotherapy in Benign Prostatic Hyperplasia. In Lower Urinary Tract Symptoms and Benign Prostatic Hyperplasia. From Research to Bedside. Editors Giuseppe Morgia, Giorgio Ivan Russo. 2018. P. 135-175.

7. Allkanjari O., Vitalone A. What do we know about phytotherapy of benign prostatic hyperplasia? Life Sciences. 2015. Vol. 126. P. 42-56.

8. Buck A. C. Іs there a scientific basis for the therapeutic effects of serenoa repens in benign prostatic hyperplasia? Mechanisms of action. The Journal Of Urology. 2004. Vol. 172: 1792-1799.

9. Bayne C. W., Donnelly F., Ross M., Habib F. K. Serenoa repens (PermixonT): A 5a-Reductase Types I and II Inhibitor – New Evidence in a Coculture Model of BPH. The Prostate.1999; 40: 232-241.

10. Habib F. K., Ross M., Ho C. K.H., Lyons V., Chapman K. Serenoa repens (Permixon®) inhibits the 5α-reductase activity of human prostate cancer cell lines without interfering with PSA expression. Int. J. Cancer. 2005; 114: 190-194.

11. Gravas S., Samarinas M., Zacharouli K. et al. World J Urol. 2019; 37: 539.

Экстракт Serenoa repens как альтернатива синтетическим ингибиторам 5-альфа-редуктазы в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы

С. П. Пасечников

В статье представлен обзор литературы касательно патогенетического лечения доброкачественной гиперплазии простаты. Приведены данные исследований о рисках при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Обоснована целесообразность назначения препаратов Serenoa repens пациентам с риском прогрессирования заболевания.

Ключевые слова: доброкачественная гипер­плазия простаты, рак простаты, фитотерапия, андрогены.

Serenoa repens extract as an alternative to synthetic 5-alpha reductase inhibitors in the treatment of benign prostatic hyperplasia

S. P. Pasіechnikov

The article presents a review of the literature regarding the pathogenetic treatment of benign prostatic hyperplasia. Research data on risks in the use of 5α-reductase inhibitors is presented. The expediency of prescribing Serenoa repens to patients with risk of progression is substantiated.

Keywords: benign prostatic hyperplasia, prostate cancer, herbal medicine, androgens.