Захворюваність на цукровий діабет 2-го типу у чоловіків, які отримували інгібітори 5-альфа-редуктази: популяційне когортне дослідження

Пропонуємо до вашої уваги огляд статті Wei, Lai, Kao et al. У ній представлено результати дослідження щодо вивчення первинної захворюваності на цукровий діабет 2-го типу (ЦД-2) у чоловіків, які отримували стероїдні інгібітори 5α-редуктази (дутастерид або фінастерид) під час тривалого лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГПЗ).

За результатами попередніх досліджень, деякі види ліків, що часто призначаються пацієнтам (наприклад антигіпертензивні препарати, статини, антипсихотичні та антиретровірусні препарати, імунодепресанти і кортикостероїди), підвищують ризик виникнення ЦД-2. Згідно з останніми даними, застосування стероїдних інгібіторів 5α-редуктази також може викликати ЦД-2 (Upreti R. et al., 2014; Hazlehurst J. M. et al., 2015). Ці препарати призначають для лікування ДГПЗ, яку виявляють майже у 50% чоловіків похилого віку. Зазвичай їх застосовують при відсутності ефекту від α-адреноблокаторів або при значному збільшенні залози. Інгібітори 5α-редуктази блокують перетворення тестостерону у більш активну форму 5α-дигідротестостерон і сповільнюють андрогенозалежне збільшення простати. На фармацевтичному ринку представлено два інгібітори 5α-редуктази – фінастерид, препарат першого покоління, який селективно блокує 5α-редуктазу 2-го типу; і дутастерид, що пригнічує дію 5α-редуктази 1-го і 2-го типів. Фермент 5α-редуктаза 2-го типу наявний у значній кількості у простаті і шкірі, а 5α-редуктаза 1-го типу – у вищезазначених органах і тканинах із посиленим метаболізмом (печінці, жировій тканині та скелетних м’язах).

За даними нового короткотривалого експериментального дослідження медичних препаратів, прийом дутастериду викликає резистентність до інсуліну, що є основним фактором ризику щодо виникнення ЦД-2. Фінастерид, як і α-адреноблокатор тамсулозин, не має такої дії (Upreti R. et al., 2014). Крім того, через 3 тиж після призначення дутастериду у пацієнтів виявляють стеатоз печінки, а для фінастериду даний побічний ефект не є характерним (Hazlehurst J. M. et al., 2015). Traish et al. (2017) виявили, що лікування дутастеридом протягом близько трьох років призводить до підвищення рівня глюкози та глікованого гемоглобіну (HbA_1c) в крові; проте ефект від застосування фінастериду не досліджено. Ці результати зіставні з даними про підвищений ризик виникнення харчового ожиріння, порушення толерантності до глюкози та жирову інфільтрацію печінки у мишей із геном Srd5a1, що кодує 5α-редуктазу 1-го типу. Аналогічні зміни виявлено у щурів з ожирінням, які отримували інгібітори обох типів 5α-редуктази (Dowman J. K. et al., 2013; Livingstone D. E. et al., 2015). Медикаментозне лікування ДГПЗ зазвичай призначають літнім особам з високою ймовірністю виникнення ЦД-2, тому у них не слід застосовувати препарати, що підсилюють цей віковий ризик. У попередньому дослідженні виявлено невисокий ризик розвитку ЦД-2 у чоловіків, які отримують інгібітори 5α-редуктази, проте не враховано вихідні відмінності метаболічних показників (Lee S. S. et al., 2016).

Автори представленого у даній статті дослідження порівняли ризик виникнення ЦД-2 в осіб, яким призначали дутастерид або фінастерид, і пацієнтів, які отримували монотерапію тамсулозином, у двох популяційних когортах. Окрім того, оцінено ймовірність розвитку ЦД-2 окремо для пацієнтів, які приймали дутастерид і фінастерид.

Отже, мета цього дослідження полягала у поінформуванні практикуючих лікарів стосовно важливості ранньої корекції способу життя і моніторингу ЦД-2 у пацієнтів, які починають лікування інгібіторами 5α-редуктази.

Методи дослідження

Досліджувана група

Для цього популяційного когортного випробування використано базу даних досліджень клінічної практики Великобританії (Clinical Practice Research Datalink, CPRD). Наведена база містить знеособлені медичні дані про 4,4 млн активних пацієнтів, отримані протягом багатьох років у більш ніж 500 надавачів первинної медичної допомоги. Інформація, яку почали збирати 1987 р., стосується близько 7% населення Великобританії. Отже, результати дослідження цих даних можна поширити на все населення згаданої країни.

До цього популяційного дослідження залучено чоловіків віком ≥ 40 років, яким встановлено діагноз ДГПЗ (за даними амбулаторної карти) або призначали дутастерид (n = 8231), фінастерид (n = 30 774) чи тамсулозин (n = 16 270). Ці пацієнти перебували на обліку в закладах первинної медичної допомоги з 2003 по 2014 р. Спостереження за учасниками тривало до кінця грудня 2014 р. Для деяких осіб воно було зупинено передчасно, а саме: якщо отримано результат дослідження, у випадку смерті пацієнта, у разі припинення відвідин сімейного лікаря протягом дослідження або відміни препаратів. Було виключено осіб, яким фінастерид або тамсулозин призначали до 2003 р. або у яких в анамнезі був рак, ЦД, прийом пер­оральних гіпоглікемічних препаратів чи інсуліну до початку обліку (дати першого призначення дутастериду, фінастериду або тамсулозину).

Період дослідження становив 11 (2003-2014) календарних років. Протягом цього періоду вивчено три групи пацієнтів, сформованих і проаналізованих за однією схемою. До першої групи належали учасники, яким щонайменше два рази призначали дутастерид. Цих осіб залучали до дослідження від дня першого призначення їм дутастериду (початку обліку), а показники їх лікування включали до загальних результатів, якщо вони залишались у базі даних принаймні протягом 90 днів. У разі відміни фінастериду або α-адреноблокатора дослідження для пацієнта припиняли того ж дня. Також існувала окрема група хворих, яким призначили поєднане лікування дутастеридом і тамсулозином; їх включили до загальної групи, разом з особами, які отримували монотерапію дутастеридом. Друга група – це пацієнти, яким принаймні двічі призначали фінастерид або як монотерапію, або (як представникам загальної групи) в поєднанні з тамсулозином. Їх залучали до дослідження з дня першого призначення фінастериду (початку обліку), а показники їх лікування включали до загальних результатів, якщо вони залишались у базі даних щонайменше протягом 90 днів. До третьої групи входили пацієнти, яким мінімум двічі призначали монотерапію тамсулозином. Як α-адреноблокатор обрали тамсулозин, оскільки даний препарат найчастіше застосовують у хворих на ДГПЗ, і це єдине показання до його прийому. Пацієнтів залучали до дослідження від дня першого призначення їм тамсулозину (початку обліку), а показники їх лікування включали до загальних результатів, якщо вони залишались у базі даних щонайменше протягом 90 днів. Із дослідження виключили результати терапії учасників, які отримували тамсулозин, однак в облікових документах яких не було закодовано діагноз ДГПЗ (відповідно до Міжнародної класифікації хвороб дев’ятого перегляду, МКХ-9, код 600).

Первинний результат і коваріати

Первинними результатами були нові випадки захворюваності на ЦД-2 протягом періоду спостереження або призначення пацієнтам гіпоглікемічних препаратів чи інсуліну. Автори порівняли показники первинної захворюваності в групах, які отримували дутастерид і фінастерид, з показниками групи, де призначали тамсулозин, а також захворюваність у групі, яка приймала дутастерид, та в групі, якій призначали фінастерид.

Коваріатами були:

• вік, паління, вживання алкоголю, індекс маси тіла (ІМТ) і фізична активність на початок обліку, тривалість ДГПЗ;
• наявність у анамнезі гіпертензії, дисліпідемії та хронічного обструктивного захворювання легень;
• застосування β-адреноблокаторів, діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, блокаторів рецепторів ангіотензину, статинів і пероральних кортикостероїдів протягом попередніх трьох років.

Стан здоров’я пацієнтів оцінювали за кількістю їх амбулаторних відвідувань за 3 міс до початку обліку і через 3 міс після цього. Тривалість ДГПЗ розраховували від дня першої реєстрації даного діагнозу до дати початку обліку. Для осіб, у яких розпочато медикаментозне лікування ДГПЗ, але не було попередньо зареєстрованого відповідного діагнозу, тривалість дорівнювала нулю.

Аналіз після підбору коефіцієнтів схильності

Для кожного пацієнта розраховано коефіцієнт схильності, щоб мінімізувати дію чинників, які викривлюють результати і зумовлені показаннями (якщо чоловікам з іншими факторами ризику щодо розвитку ЦД-2 частіше ніж іншим призначали дутастерид). Коефіцієнти схильності розрахували за методом логістичної регресії. Коваріатами, які могли спотворити результат дослідження, були вихідні змінні (вік, паління, вживання алкоголю, ІМТ, фізична активність і тривалість ДГПЗ від дати першої реєстрації діагнозу, наявність у анамнезі хронічного обструктивного захворювання легень, гіпертензії і дисліпідемії; стан здоров’я учасників оцінювали за кількістю їх амбулаторних відвідувань за 3 міс до початку обліку і через 3 міс після цього; застосування діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, блокаторів рецепторів ангіотензину, β-адреноблокаторів, статинів і пероральних кортикостероїдів протягом попередніх 3 років). Порівнювані групи, підібрані за коефіцієнтом схильності (в межах ± 0,05; для кожного пацієнта, який отримував дутастерид, підібрано не більше двох контрольних досліджуваних) сформовано з чоловіків, яким призначали тамсулозин або фінастерид в одного й того ж надавача медичної допомоги.

Статистичний аналіз

Для безперервних змінних результати були представлені у формі середнього значення (з урахуванням стандартного відхилення) або медіани (міжквартильний діапазон), а для дискретних – у вигляді чисел (відсотків). Розподіл даних і припущення для побудови регресійної моделі Кокса перевіряли, досліджуючи їх на пропорційність, та за допомогою білогарифмічних графіків. Для дослідження вихідних характеристик використано критерій хі-квадрата, один із видів дисперсійного аналізу і тест Краскала – Волліса. Для кожного досліджуваного розрахували пацієнто-рік: період часу від дати початку обліку до кінця спостереження. До і після підбору коефіцієнтів схильності використовували модель пропорційних ризиків Кокса. У Великобританії сформовано окрему групу пацієнтів з відсутніми даними стосовно ІМТ, паління, вживання алкоголю і фізичної активності. З урахуванням цієї інформації скориговано кінцеву модель, до якої увійшли дані про всіх пацієнтів. Щоб порівняти результати між групами, побудовано графіки кумулятивної захворюваності та здійснено їх перевірку за допомогою логрангового критерію. Для аналізу використано програмне забезпечення SAS, версію 9.4 (розроблено у м. Кері, штат Північна Кароліна, США).

Результати

Досліджувана група: CPRD

Дутастерид, фінастерид або тамсулозин було призначено принаймні двічі 69 794 пацієнтам. Після виключення деяких пацієнтів залишилось 55 275 учасників: 39 005 осіб приймали інгібітори 5α-редуктази (8231 дутастерид, а 30 774 фінастерид), 16 270 – тамсулозин. Вихідні характеристики пацієнтів з груп, яким призначали дутастерид і фінастерид, були іншими, ніж в групі, де застосовували тамсулозин. Ці учасники були старшими за віком, мали більше супутніх захворювань (за винятком дисліпідемії) і частіше приймали пероральні кортикостероїди і серцево-судинні препарати. Між групами пацієнтів, які отримували дутастерид і фінастерид, відмінностей було менше, а показники ІМТ у них взагалі не відрізнялися. Після залучення до дослідження чоловіків, яким призначали поєднане лікування дутастеридом і тамсулозином або фінастеридом і тамсулозином, кількість учасників збільшилася на 599 і 2622 відповідно, але вихідні характеристики суттєво не змінилися.

Аналіз основної групи: CPRD

Зареєстровано 2081 первинний випадок ЦД-2: 368, 1207 і 506 у групах, у яких застосовували дутастерид, фінастерид і тамсулозин відповідно; період спостереження становив 5,9; 5,1 і 5,2 року (у середньому 5,2 року). Крім того, у групах, у яких досліджували поєднану терапію дутастеридом і тамсулозином або фінастеридом і тамсулозином, виявлено ще 27 і 82 випадки відповідно. Отже, в загальних групах, де приймали дутастерид і фінастерид, зареєстровано 395 і 1289 випадків відповідно.

Частота випадків ЦД становила 76,2 на 10 000 людино-років (при 95% довірчому інтервалі [ДІ]: 68,4-84,0) для групи дутастериду і 76,6 (95% ДІ: 72,3-80,9) для групи фінастериду у порівнянні з показником 60,3 (95% ДІ: 55,1-65,5) у групі тамсулозину. Кумулятивна захворюваність на ЦД-2 (р < 0,01) була вищою у пацієнтів, які приймали дутастерид і фінастерид, ніж в осіб групи, де застосовували тамсулозин. Аналогічну частоту випадків ЦД зареєстровано в загальних групах: 76,6 (95% ДІ: 69,0-84,1) – дутастериду і 76,1 (95% ДІ: 71,9-80,2) – фінастериду. Ризик виникнення ЦД-2 також був вищим у пацієнтів, які отримували дутастерид або фінастерид, ніж в осіб, яких лікували тамсулозином. При цьому виявлено однакове зростання ризику серед чоловіків, які отримували лише дутастерид або фінастерид, та у групах, у яких застосовували поєднану терапію з тамсулозином (рисунок).

Аналіз підібраних коефіцієнтів схильності

Для розрахунку коефіцієнтів схильності відібрано 9553 пацієнтів (2090 приймали дутастерид, 3445 – фінастерид і 4018 – тамсулозин), більшість вихідних характеристик (зокрема ІМТ) у них не відрізнялись. Тривалість ДГПЗ була більшою у пацієнтів, які отримували тамсулозин, ніж серед осіб, які приймали дутастерид і фінастерид.

Рисунок. Кумулятивна захворюваність на ЦД-2 у групах із бази даних досліджень клінічної практики Великобританії протягом періоду дослідження: скориговані результати основної групи і дані, отримані з урахуванням коефіцієнтів схильності

Рисунок. Кумулятивна захворюваність на ЦД-2 у групах із бази даних досліджень клінічної практики Великобританії протягом періоду дослідження: скориговані результати основної групи і дані, отримані з урахуванням коефіцієнтів схильності

Протягом періоду спостереження – 6,5; 5,9 і 5,1 року (у середньому 5,7 року) – у групах, яким призначали дустастерид, фінастерид і тамсулозин, відповідно зареєстровано 105, 127 і 144 первинних випадків ЦД-2. Частота випадків на 10 000 людино-років становила 77,2 (95% ДІ: 62,5-91,9) для групи дутастериду, 71,3 (95% ДІ: 59,7-82,9) для групи фінастериду і 62,0 (95% ДІ: 51,2-72,7) для групи тамсулозину. Ризик розвитку ЦД-2 був вищим у пацієнтів, які отримували дутастерид, ніж в осіб, яким призначали тамсулозин (підвищення кумулятивної захворюваності; рисунок), а визначене у відповідній точці співвідношення ризиків (ВР) становило 1,34 (95% ДІ: 1,02-1,75). Після розрахунку коефіцієнтів схильності частота випадків ЦД-2 у групі, де призначали фінастерид, перестала відрізнятися від такої у групі, яка отримувала тамсулозин (ВР 1,22; 95% ДІ: 0,95-1,57). Однак у загальних групах виявлено підвищений ризик виникнення ЦД-2 у чоловіків, які приймали фінастерид. При цьому серед осіб, які отримували лише дутастерид або фінастерид (ВР 1,08; 95% ДІ: 0,83-1,40), та у групах, де призначали поєднану терапію з тамсулозином (ВР 1,04; 95% ДІ: 0,82-1,31), ризик не відрізнявся.

Результати дослідження валідаційної групи

Дослідження було відтворено з використанням Тайванської національної бази даних страхових медичних досліджень (NHIRD), де зареєстровано більш ніж 99% населення. Період дослідження охоплював 2002-2012 рр. За допомогою комп’ютерної програми випадково обрано 3 млн пацієнтів із 23 млн жителів Тайваню. Для формування групи, добору учасників та оцінювання результатів використано ті ж критерії, що і для роботи з базою CPRD, за деякими винятками. Наприклад, при розрахунку коефіцієнтів схильності не враховано ІМТ, паління, вживання алкоголю і фізичну активність пацієнта. Результатом дослідження був випадок первинної захворюваності на ЦД або призначення хоча б одного гіпоглікемічного препарату.

Зареєстровано 1028 первинних випадків ЦД-2: 21; 68 і 939 у групах, які отримували дутастерид, фінастерид і тамсулозин відповідно протягом 2,2; 3,4 і 2,9 року (в середньому 3,1 року). Частота випадків ЦД становила 152,8 на 10 000 люди­но-років (95% ДІ: 144,5-161,5) для групи дутастериду і 109,1 (95% ДІ: 105,9-112,5) для групи фінастериду порівняно з показником 74,7 (95% ДІ: 74,2-75,2) у групі тамсулозину.

Ризик виникнення ЦД-2 був вищим у чоловіків, які приймали дутастерид або фінастерид, ніж у пацієнтів, яких лікували тамсулозином (скориговане ВР 1,34; 95% ДІ: 1,17-1,54) і ВР 1,49 (95% ДІ: 1,38-1,61) відповідно, але ризик у групах дутастериду і фінастериду був однаковим (ВР 0,90; 95% ДІ: 0,77-1,06).

Для розрахунку коефіцієнтів схильності відібрано 6198 чоловіків з подібними вихідними характеристиками. З урахуванням цих коефіцієнтів ризик виникнення ЦД-2 у пацієнтів, які отримували дутастерид і фінастерид, був вищим, ніж в осіб, котрим призначали тамсулозин: ВР 1,18; 95% ДІ: 1,00-1,40 і ВР 1,61; 95% ДІ: 1,46-1,80 відповідно; однак у групах, де застосовували дутастерид і фінастерид, ризик не відрізнявся (ВР 0,94; 95% ДІ: 0,80-1,11).

Обговорення

Згідно з результатами попередніх короткотривалих досліджень, дутастерид на відміну від фінастериду підвищує ризик розвитку ЦД-2, знижуючи чутливість організму до інсуліну та викликаючи стеатоз (Dowman J. K. et al., 2013; Upreti R. et al., 2014; Hazlehurst J. M. et al., 2015; Livingstone D. E. et al., 2015; Livingstone D. E. et al., 2017).

За даними фармакоепідеміологічних аналізів виявлено, що захворюваність на ЦД-2 була вищою у пацієнтів з ДГПЗ, яких лікували дутастеридом, ніж у чоловіків, які отримували тамсулозин. Однак підвищений ризик виникнення ЦД встановлено також в осіб, яким призначали фінастерид. У Великобританії на кожні 10 000 пацієнто-років лікування виявляють 76 хворих на ЦД-2, які отримували дутастерид або фінастерид, і лише 60 осіб із ЦД-2, котрих лікували тамсулозином. Ці дані зіставні з підвищеною захворюваністю на ЦД-2 у чоловіків, які отримували статини. Встановлені показники ризику є невисокими, але вони узгоджуються у двох досліджуваних групах. Розрахувавши коефіцієнти схильності, автори здійснили аналіз чутливості, щоб оцінити відмінності між вихідними змінними, зокрема ІМТ та застосуванням статинів. Визначений після цього ризик виникнення ЦД знову був високим. Результати дослідження були відтворені в тайванській групі: кожні 10 000 пацієнто-років лікування у групах, де приймали дутастерид і фінастерид, реєстрували відповідно на 78 і на 35 більше випадків ЦД, ніж у групі, де застосовували тамсулозин. Слід врахувати, що загальна захворюваність на ЦД-2 у тайванській популяції вища, ніж у британській. Ризик був підвищеним незалежно від виду лікування – монотерапії дутастеридом або фінастеридом чи поєднаного застосування одного з цих препаратів з тамсулозином.

Практичне значення дослідження

Тамсулозин є препаратом першої лінії для осіб із симптоматичною ДГПЗ. Інгібітори 5α-редуктази особливо рекомендовані пацієнтам зі значно збільшеною простатою, проте специфічних показань для застосування дутастериду чи фінастериду сьогодні не існує. У цьому дослідженні виявлено однаковий ризик розвитку ЦД-2 для чоловіків, які приймали дутастерид і фінастерид. Ці препарати призначають пацієнтам похилого віку, у яких ймовірність виникнення метаболічних захворювань є високою. Тому застосовуючи ці інгібітори, слід враховувати ризик розвитку або загострення ЦД-2 і дотримуватись відповідних стратегій контролю за ЦД.

Нез’ясовані питання і майбутні дослідження

Чому у пацієнтів, які отримують інгібітори 5α-редуктази, підвищений ризик розвитку ЦД-2? Фермент 5α-редуктазу виявляють у значній кількості у печінці та інших тканинах, чутливих до дії інсуліну, зокрема у жировій тканині та скелетних м’язах. За участі цього ферменту відбувається метаболізм деяких стероїдів, наприклад тестостерону, кортизолу, прогестерону і альдостерону. Високий ризик виникнення ЦД-2 може бути зумов­лений зміною рівня цих гормонів, найбільш ймовірно – андрогенів або глюкокортикоїдів. Більш активним андрогеном ніж тестостерон є 5α-дигідротестостерон. Саме тому інгібування його утворення дутастеридом або фінастеридом може призводити до дефіциту андрогенів, внаслідок чого виникає інсулінорезистентність. Низький рівень циркулюючого тестостерону зумовлює розвиток ЦД-2 у чоловіків (Hackett G., 2019), що доведено дослідженнями в осіб після андрогенної депривації з приводу раку передміхурової залози (Jhan J. H. et al., 2018). Цікаво, що у досліджуваних пацієнтів, незважаючи на низький рівень 5α-дигідротестостерону, ймовірно, був нормальний рівень тестостерону. Тому у таких осіб дефіцит андрогенів виникав у межах певної тканини, де накопичуються 5α-редуктази, зокрема в печінці та жировій тканині. Важливе значення мають результати дослідження на тваринах. Кастрація гризунів не запобігала виникненню у них побічних ефектів після застосування інгібіторів 5α-редуктази, що свідчить про участь у формуванні побічної дії багатьох факторів. Знижена інактивація кортизолу під впливом 5α-редуктаз може призводити до накопичення глюкокортикоїдів в тканинах, де відбувається активний метаболізм, стимулюючи таким чином інсулінорезистентність.

Ризик виникнення ЦД-2 вивчали протягом різних періодів, найдовше – протягом 11 років. Із плином даного часу ризик може зростати, і тому пацієнти потребують більш тривалого спостереження, особливо з врахуванням того, що лікування ЦД іноді є пожиттєвим. Існує потреба в подальших дослідженнях, щоб оцінити у таких пацієнтів ризик розвитку діабетичних ускладнень. Крім того, у майбутніх дослідженнях доцільно вивчити фактори, що викривляють результати і не підлягають вимірюванню. Для цього можна використати аналіз інструментальних змінних, ретельно підібравши та перевіривши такі змінні.

Висновок

Встановлено, що у чоловіків із ДГПЗ, які приймають інгібітори 5α-редуктази, дещо підвищується ризик розвитку ЦД-2. На достовірність когортних популяційних досліджень можуть впливати фактори, які спотворюють їх результати, та похибки. Однак, за даними цього дослідження, під час призначення інгібіторів 5α-редуктази чоловікам із метаболічними захворюваннями потрібно ретельно враховувати всі інші фактори ризику ЦД-2. Крім того, рекомендовано конт­ролювати рівень глюкози в крові натще у пацієнтів даної категорії.

Підготувала Анна Сакалош

За матеріалами: Wei L., Lai E. C.C., Kao-Yang Y.H., Walker B. R., MacDonald T.M., Andrew R.

Incidence of type 2 diabetes mellitus in men receiving steroid 5a-reductase inhibitors: population based cohort study.

BMJ 2019;365: l1204.