Медикаментозно-индуцированный остеопороз – темная сторона андроген-депривационной терапии распространенного рака предстательной железы*

* РМЖ, 2015, № 26 (печатается с сокращениями)

Остеопороз до недавнего времени рассматривался исключительно как проблема стареющих женщин в менопаузе [1-3]. Однако сегодня эта глобальная медико-социальная проблема становится крайне актуальной и для мужской части населения, а остеопороз в общей структуре смертности человека в XXI в. уже занимает 4-е место после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета 2-го типа, которые, являясь возраст-ассоциированными заболеваниями, характеризуются выраженной тенденцией к омоложению [4-6]. Следовательно, можно в полной мере говорить о современной мировой эпидемии остеопороза, который плохо выявляется в общей клинической практике и врачами-­специалистами, но не потому, что нет объективных методов его ранней диагностики и эффективного лечения, а потому, что у врачей отсутствует настороженность в отношении остеопороза, особенно когда речь идет о проблемах мужского здоровья. Этому немало способствует бытующее до сих пор неверное представление о данном заболевании как о преимущественно женской проблеме.

Современная эпидемиология остеопороза

Согласно результатам одного из новейших крупномасштабных популяционных исследований NOREPOS, включавшего почти 85 тыс. измерений минеральной плотности костей (МПК) и данные о 140 тыс. переломов бедра в Норвегии в 1994-2008 гг., каждый час в этой стране происходит новый перелом шейки бедра; около 25 % больных умирает в течение 1 года после перелома; более 12 % – переносят повторный перелом бедра в течение 10 лет после первого перелома, и только 16 % – используют препараты для лечения остеопороза в течение 1 года после перелома шейки бедра [7]. Частота остеопороза в Германии у лиц старше 50 лет составляет не менее 14 %: им страдают около 24 % женщин и 6 % мужчин в этом возрасте [8]. Общее число больных остеопорозом в Германии приближается к 6,3 млн человек, при этом ежегодно выявляется еще 885 тыс. новых случаев остеопороза. Общая частота переломов в связи с остеопорозом в общей структуре травматологической патологии составляет сегодня в Германии не менее 52 % [8]. В национальном американском исследовании NIIANES III распространенность остеопороза шейки бедра составила 18 %, остеопении – 47,5 % [9].

Согласно официальным данным Российской ассоциации по остеопорозу, в группе риска по остео­порозу в РФ состоит 34 млн человек, т.е. примерно 24 % населения страны. При этом около 14 млн пациентов уже страдают этим опасным заболеванием, и еще у 9 млн диагностированы клинически выраженные переломы, связанные с остеопорозом [10]. В России остеопороз имеют 33,8 % женщин и 26,9 % мужчин старше 50 лет, а еще у 43,3 % женщин и у 44,1 % мужчин определяются признаки остеопении [11]. Каждые 5 мин в РФ происходит перелом проксимального отдела бедра, а это более 100 тыс. переломов ежегодно. Каждую минуту среди людей старше 50 лет случаются 7 переломов позвонков [10, 11]. После первого перелома риск последующих переломов любой локализации составляет 86 %, при этом получение первого перелома позвонка в 5 раз повышает риск повторных переломов позвонков и в 2 раза – переломов бедра, запускается так называемый каскад переломов. В среднем остеопороз уменьшает ожидаемую продолжительность жизни на 12-20 % [10]. В некоторых регионах летальность в течение первого года после перелома шейки бедренной кости достигает 50-90 %. До 100 % пациентов с переломом шейки бедра не выздоравливают окончательно [10, 11].

Особенно плохо остеопороз выявляется в популяции мужчин, чему немало способствует до сих пор бытующий неверный традиционный взгляд на остеопороз как исключительно женскую проблему. В итоге долгие годы это заболевание протекает латентно, а самым страшным проявлением «молчаливого», вовремя не выявленного остеопороза, являются остеопоротические переломы шейки бедра, позвоночника, предплечья, связанные с хрупкостью костной ткани. Эти переломы для мужчин более опасны, чем для женщин, так как сопровождаются в 2 раза более высокой смертностью и возникают в среднем на 7 лет раньше, чем у женщин, т.е. в еще относительно трудоспособном возрасте [12]. В рамках европейских программ изучения остеопороза (EVOS и EPOS) Институтом ревматологии РАН были собраны сведения о частоте остеопороза и остеопении в России. У женщин частота остеопороза поясничного отдела позвоночника составила 33,8 %, шейки бедра – 43,3 %; у мужчин эти показатели были равны 26,9 и 44,1 % соответственно. В течение последующих 5 лет отмечено повышение частоты остеопороза в этой же выборке – до 40 % у женщин и до 35,5 % у мужчин [10-12]. Таким образом, современные эпидемиологические данные наглядно демонстрируют, что во многих странах мира, в т.ч. и в России, имеет место «безмолвная пандемия безмолвного убийцы» под названием «остеопороз» [7-12].

Клиническая эндокринологиякостной ткани у мужчин

Согласно общепринятой точке зрения, наиболее критическими гормонами костного метаболизма у обоих полов являются эстрогены [13, 14]. Этим фактом традиционно объясняется превалирование среди больных остеопорозом женщин, так как эстрогены являются у них основными половыми стероидными гормонами. Именно поэтому наибольшую опасность остеопороз представляет для женщин в постменопаузе – при возрастном дефиците половых гормонов, когда вероятность наступления перелома у пациенток старше 50 лет достигает 53 % [10, 12]. Однако у мужчин, как и у женщин, эстрогены также являются ключевыми гормонами костного метаболизма, хотя его гормональная регуляция у мужчин имеет свои характерные особенности, связанные с источниками и механизмами синтеза эстрогенов в мужском организме [15]. Известно, что у взрослых мужчин уровень эстрадиола более выраженно коррелирует с плотностью и потерей костной ткани, чем уровень тестостерона. Об этом свидетельствуют результаты исследования молодых мужчин с резистентностью к эстрогенам или дефицитом ароматазы. Более того, уровень и эстрогенов, и андрогенов универсально ассоциируется с риском переломов у пожилых мужчин. Уровень эстрадиола в крови является предиктором риска переломов независимо от уровня тестостерона [16]. У мужчин тестостерон может оказывать прямое влияние на андрогенные рецепторы, обильно представленные в клетках костной ткани. Такой «местный» тестостерон далее подвергается ароматизации непосредственно в костной ткани, богатой ферментом ароматазой, и образовавшийся в кости «местный» эстрадиол оказывает свое влияние на эстрогенные рецепторы остеобластов и остеокластов [17]. Однако подавляющее большинство (до 80 %) мужских эстрогенов, оказывающих свое влияние на состояние костного метаболизма, образуется из тестостерона вне костной ткани в результате ароматизации в периферических органах и тканях (печень, кожа, жировая ткань). Таким образом, несмотря на то что наиболее выраженным остеомоделирующим эффектом у мужчин, как и у женщин, обладают эстрогены, у первых они образуются непосредственно из тестостерона. Поэтому для здоровья костной ткани у мужчин крайне важен нормальный уровень эндогенного тестостерона [15]. В целом же современные данные свидетельствуют о том, что тестостерон и эстрогены у мужчин в отношении костной ткани работают как синергисты [15-17].

Любой дефицит тестостерона у мужчин способен приводить к дефициту эндогенных эстрогенов и развитию остеопении/остеопороза, и данные литературы свидетельствуют, что частота остео­пении, остеопороза и переломов повышается у молодых и пожилых мужчин с гипогонадизмом [18]. Как ни парадоксально, но частота остеопороза в возрасте до 40 лет в популяции мужчин несколько выше, чем у женщин аналогичного возраста. Основную массу пациентов с остеопорозом в этом возрасте составляют мужчины с врожденным дефицитом тестостерона (в частности, самой частой причиной остеопении/остеопороза и связанных с ними патологических переломов у молодых мужчин до 30 лет является синдром Клайнфельтера), выявление, а тем более гормональная коррекция которого в клинической практике происходит крайне недостаточно [14, 17]. По мере старения мужчины дефицит тестостерона усугубляется, поэтому у пожилых лиц частота остеопороза и связанных с ним переломов примерно к 50-60 годам сравнивается с таковой у женщин, однако их последствия для мужчин оказываются более тяжелыми, чем для женщин. Так, снижение уровня тестостерона выявляется примерно у 30 % пожилых мужчин с переломами позвоночника и до 50 % – с переломами шейки бедра, среди которых общая летальность в течение первого года после перелома составляет 30-50 %, в то время как у женщин около 20 % [18, 19].

В недавних метаанализах дефицит тестостерона (гипогонадизм) у мужчин был идентифицирован как известное расстройство, достоверно ассоциированное с вторичным остеопорозом [20, 21]. Согласно последнему руководству по остеопорозу Европейского эндокринологического общества (EES), предлагается проводить измерение уровня общего тестостерона у всех мужчин, обследуемых по поводу остеопороза или при оценке назначения им лечения костно-активными веществами [22]. В соответствии с последним руководством по мужскому гипогонадизму Международного общества по изучению вопросов старения мужчин (ISSAM) у мужчин старшего возраста низкий уровень тестостерона ассоциирован с повышенным риском падений [23]. Терапия тестостероном оказывает благоприятное действие на мышечную массу и силу, что может уменьшать склонность к падениям и таким образом снижать риск переломов [24, 25]. Поэтому данным руководством у стареющих мужчин с гипогонадизмом при нормальной плотности костей рекомендована оценка плотности костей с 2-летним интервалом [23]. У мужчин со сниженной МПК, получающих терапию тестостероном, стабилизация или прогрессирование состояния могут мониторироваться ежегодно методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА). Данный метод является золотым стандартом, который предоставляет наиболее надежную информацию [23]. Также можно применять количественную компьютерную томографию, однако при этом пациенты получают высокую дозу облучения. Для клинических оценок ультразвуковые методы измерения плотности костей отражают изменения в ответ на применение тестостерона и могут использоваться в отсутствие других методов [26]. Таким образом, костная ткань – это эндокринно активный орган, в регуляции функций которого принимают активное участие половые гормоны (у мужчин эстрогены и отчасти тестостерон) и гормоны, регулирующие метаболизм кальция, включая паратиреоидный гормон, 1,25 (ОН)- витамин D и кальцитонин, которые оказывают влияние на костную резорбцию и костную регенерацию. Все эти гормоны влияют как на количество, так и на качество костной ткани. Эстрогены ингибируют костную резорбцию, поэтому эстрогенотерапия оказывает профилактический и терапевтический эффект в отношении остеопороза. Андрогены являются важнейшим источником эстрогенов, в которые они способны трансформироваться под влиянием фермента ароматазы, но при этом андрогены способны оказывать и самостоятельные стимулирующие эффекты на костную ткань [27]. Поэтому любое медикаментозное внедрение в гомеостаз эстрогенов и тестостерона у мужчин чревато развитием остеопении и остеопороза [28].

Медикаментозно-индуцированный остеопороз: кто виноват?

Снижение плотности костной ткани и развитие остеопении, а затем и остеопороза в результате применения тех или иных лекарственных препаратов, к сожалению, уже давно не рассматривается в медицинской практике как некий необычный или редкий факт, о чем свидетельствует имеющийся термин «медикаментозно-индуцированный остеопороз», отражающий побочные эффекты некоторых видов фармакотерапии на здоровье костной ткани. Эта проблема становится все актуальнее, поскольку в современной медицине при лечении многих заболеваний продолжает культивироваться полипрагмазия – одновременное назначение более 5 медикаментозных препаратов без учета их взаимодействия и последствий для метаболического гомеостаза, в т.ч. для костного метаболизма. Трагизм ситуации усугубляется еще и тем, что медикаментозно-индуцированный остеопороз у этой категории пациентов в большинстве случаев диагностируется слишком поздно, чаще всего когда он уже манифестирует первым спонтанным переломом.

Традиционно негативные побочные эффекты в отношении метаболизма костной ткани приписываются прежде всего глюкокортикоидам, находящим свое применение в различных отраслях медицины, в т.ч. при лечении гормонорефрактерного рака предстательной железы (РПЖ) [29, 30]. Эти гормоны нарушают остеогенез (ингибируют дифференцировку остеобластов и их функции, одновременно активируя костную резорбцию). Свои негативные остеогенные эффекты глюкокортикоиды оказывают посредством влияния на активность рецептора активации лиганда ядерного фактора kappa-B (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL) – мембранного белка-цитокина семейства факторов некроза опухоли, продуцирующегося геном человека TNFSF11 и играющего важную роль в метаболизме костной ткани, активирующего остеокласты [31]. Кроме того, глюкокортикоиды ингибируют абсорбцию кальция из кишечника, приводя к метаболической гипокальциемии, а развивающийся в ответ на это вторичный гиперпаратиреоз ускоряет процессы костной резорбции. Потеря костной ткани на фоне длительного приема глюко­кортикоидов развивается очень рано (потеря 3-5 % костной ткани в течение 1-го года терапии и далее по 1 % ежегодно) [31]. Остеопения/остеопороз нередко осложняет также длительную заместительную терапию супрессивными дозами тиреоидных гормонов, например у женщин с гипоэстрогенизмом: L-тироксин в дозах > 0,093 мг/сут ведет к костной резорбции, одной из причин которой может быть супрессивно низкий уровень тиреотропного гормона [31].

К развитию остеопороза может привести и применение некоторых пероральных антидиабетических препаратов (например тиазолидиндионы), в большей степени усиливающих адипогенез, а не остеогенез, что повышает риск переломов в связи с потерей костной массы [31]. Переломы также часто наблюдаются при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, антиконвульсантами, диуретиками, антикоагулянтами и ингибиторами протонной помпы [31]. В то же время есть данные, что статины, β-адреноблокаторы и нитраты могут ассоциироваться со снижением риска переломов [32].

Лекарственные препараты, которые характеризуются высоким риском остеопороза и переломов, прежде всего приводят к индукции гипоэстрогенизма – дефициту эстрогенов, которые являются самыми критическими гормонами костного метаболизма как у женщин, так и у мужчин. Поэтому сегодня становится понятно, что любая медикаментозная супрессия половых гормонов у мужчин оказывает негативное влияние на здоровье костной ткани, снижая ее плотность и повышая риск переломов [33].

РПЖ – типичный пример гормонозависимого рака, при лечении которого в стадии местного распространения или диссеминации (Т3-4) приходится использовать антиандрогены и агонисты/антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, нарушающие естественный баланс эстрогенов и андрогенов. Кроме того, нередко применяемая химиотерапия и адъювантные препараты могут дополнительно приводить к нарушениям в эндокринной системе пациентов. Поэтому сегодня можно говорить о таком фармакологическом феномене при лечении некоторых форм РПЖ, как «остеотоксичность противораковой гормональной терапии», которую больше нельзя игнорировать [34-38].

Клинико-эпидемиологические аспекты остеопороза у мужчин, получающихандроген-депривационную терапию (АДТ) РПЖ

Несмотря на то что андрогенный сигнал традиционно рассматривается как ключевой фактор регуляции метаболизма предстательной железы и один из механизмов ее раковой трансформации, в настоящее время в научной литературе все чаще подчеркивается неблагоприятное влияние АДТ на костный метаболизм у пациентов с высоким риском метастатического РПЖ [39]. Согласно опубликованным данным, АДТ ассоциируется с риском развития тяжелого гипогонадизма, что позволяет рассматривать мужчин, получающих такую терапию, как уникальную метаболическую модель тяжелого дефицита половых стероидных гормонов, развивающуюся в разные сроки с момента лишения мужчины эффектов тестостерона, среди последствий которого можно смело назвать кардиометаболические и костно-мышечные заболевания, включая остеопению/остеопороз [39]. По мнению H. Rhee et al. (2015), которые провели анализ всех доступных публикаций по АДТ РПЖ за период с 2005 по 2014 г., данный вид терапии ассоциируется с целым спектром побочных эффектов, начиная с кардио­васкулярных заболеваний, сахарного диабета 2-го типа и остеопороза и заканчивая депрессией, когнитивными нарушениями и сексуальной дисфункцией. Поэтому сегодня пришло время осуществлять активный мониторинг состояния костной ткани при проведении АДТ у больных РПЖ (включая денситометрию) и коррекцию ее возможных побочных эффектов в рамках междисциплинарного взаимодействия врачей различных специальностей [40]. Пока же частота применения денситометрии в онкоурологической практике при ведении пациентов с РПЖ на фоне АДТ с целью раннего выявления остеопении/остеопороза не превышает 8,8 %, а 87,3 % пациентов с неметастатическим РПЖ никогда не подвергаются диагностической денситометрии и не получают специфической антиостеопенической или антиостеопоротической терапии, поскольку в процессе АДТ состояние костной ткани остается не оцененным, а остеопения/остеопороз, соответственно, – недиагностированными и нелеченными [41-43].

В настоящее время некоторые специалисты обосновывают точку зрения, согласно которой имеются все основания рассматривать мужчин с РПЖ, получающих АДТ, как группу высокого риска развития психосексуальной дисфункции, остеопороза, переломов, сахарного диабета и кардиоваскулярных заболеваний, особенно при большой длительности АДТ, которая пролонгирует и усугубляет состояние гипоандрогенизма у мужчин [44]. Поэтому сегодня выдвигается новая концепция – концепция «костного и мышечного здоровья», которая обязательно предполагает осуществление диагностики, профилактики и лечения любых потерь костной (остеопения/остеопороз) и мышечной (саркопения) массы на фоне любой противораковой терапии (включая АДТ), что позволит осуществлять эффективное управление остеопорозом, остеопоротическими переломами и саркопенией, находящимися в теснейших патогенетических связях как между собой, так и с жировой тканью [45-48].

Интерес к данной проблеме возник сравнительно недавно, однако ее огромная актуальность уже нашла свое отражение в огромном количестве публикаций последних лет, поскольку, с одной стороны, АДТ в рамках максимальной андрогенной блокады (МАБ) остается золотым стандартом терапии местно-распространенного и диссеминированного (метастатического) РПЖ, альтернативы которой пока не существует, а с другой стороны, РПЖ в современной популяции мужчин продолжает занимать 3-е место в структуре онкологической смертности, уступая лишь раку легких и желудка [49, 50]. В соответствии с имеющимися данными, недиагностированный остеопороз сопутствует многим пациентам с установленным диагнозом РПЖ еще до начала АДТ, а затем на ее фоне его частота неуклонно повышается. Так, по результатам ДЭРА у 105 датских мужчин с местно-распространенным и диссеминированным РПЖ в возрасте 53-91 года, которым была показана АДТ, частота остеопении составила 58 %, а остеопороза – 10 % [51]. Полученные данные свидетельствуют о том, что практически 2/3 мужчин с РПЖ, которым предстоит АДТ, уже имеют невыявленные нарушения метаболизма костной ткани. Поэтому исходный скрининг МПК сегодня необходимо выполнять каждому пациенту с РПЖ, которому предстоит АДТ [51]. В ходе дальнейшего проведения АДТ частота остеопороза у мужчин с РПЖ повышается еще в большей степени, составляя, согласно данным новейшего метаанализа (2014), от 9 до 53 % в зависимости от длительности АДТ, стадии РПЖ, этнических особенностей пациентов [52]. Однако выполнение ДЭРА больным РПЖ не входит в существующие стандарты обследования, поэтому выявляемость остеопении/остео­пороза в онко­урологической практике крайне низка [53]. Только 38 % мужчин, получающих АДТ, подвергаются ДЭРА в течение первых 2 лет противоракового лечения [54]. По данным М. Е. Suarez-Almazor. et al. (2014), проанализировавших результаты лечения 2290 мужчин с РПЖ на фоне АДТ, только 8,6 % пациентов подвергались ДЭРА за 1 год до и в течение 6 мес в процессе выполнения АДТ, только 5,6 % пациентов дополнительно получали остеотропные препараты на фоне АДТ, и только 12,6 % были полноценно обследованы перед АДТ и принимали в процессе терапии остеопротективные препараты [55].

Проблема осложняется не просто существенным ростом частоты недиагностированного и потому нелеченного остеопороза у мужчин с РПЖ, получающих АДТ. Главное негативное последствие любой андрогенной депривации у лиц с РПЖ состоит во взаимном отягощении всех коморбидных заболеваний, включая остеопению/остеопороз, в условиях полной медикаментозной и/или хирургической кастрации мужчины [56]. Cогласно новейшим данным, на фоне АДТ не просто возрастает частота остеопороза, но неуклонно повышается распространенность других соматических коморбидных заболеваний, в основе патогенеза которых прямо или косвенно лежит гипогонадизм – дефицит мужских половых гормонов (тестостерона) [35, 57]. Вот почему уже в течение первых 2 лет с момента начала АДТ 87 % мужчин с РПЖ имеют избыточный вес или ожирение, 61 % – страдают артериальной гипертонией, у 56 % – имеет место гиперхолестеринемия, 27 % – уже имеют кардиоваскулярные заболевания, 11 % – страдают остеопорозом, а еще у 40 % пациентов имеется остеопения. Через 2 года АДТ отмечается дальнейшее увеличение окружности талии (на 2,6-6,3 см), у мужчин без сахарного диабета 2-го типа на 13-34 % повышается уровень гликированного гемоглобина в крови, а распространенность анемии повышается с 13,8 до 32,5 %. При этом стабилизация МПК в процессе АДТ отмечалась только у мужчин, одновременно получавших антирезорбтивную специфическую терапию (бисфосфонаты) [57].

Итак, сегодня АДТ в рамках МАБ, бесспорно, является золотым стандартом лечения мужчин с РПЖ в стадии Т3-4 [58-60]. Однако при этом доступные метаанализы указывают, что небольшое преимущество с точки зрения общей и раково-специфической выживаемости пациентов в течение 5 лет на фоне МАБ имеет сомнительное клиническое значение, поскольку сопряжено с дополнительной токсичностью и выраженными побочными эффектами, что существенно снижает качество жизни пациентов, получавших МАБ [61, 62]. Выход из этой ситуации может быть только один – чтобы снизить частоту назначаемости АДТ больным РПЖ и свести к минимуму ее побочные эффекты (в т.ч. в виде остеопении/остеопороза), нужно уменьшить число этих больных, т.е. существенно улучшить скрининг и выявление РПЖ на самых ранних локальных стадиях Т1-2, когда возможно полное излечение от РПЖ.

Заключение

РПЖ является классическим примером оккультного рака, длительное время протекающего бессимптомно, поэтому несмотря на прогресс в диагностике и лечении локального РПЖ, можно ожидать, что число пациентов с запущенными стадиями заболевания будет оставаться достаточно большим, и все они будут рассматриваться как потенциальные кандидаты для проведения АДТ. Назначение терапии, приводящей к тяжелому дефициту тестостерона, непременно будет способствовать целому ряду неблагоприятных гормонально-метаболических последствий, включая формирование у этих пациентов тяжелого дефицита эстрогенов, образующихся у мужчин преимущественно за счет ароматизации эндогенного тестостерона. Эстрогены у лиц обоих полов – критические гормоны костного метаболизма, поэтому развитие остеопении/остеопороза на фоне АДТ является неизбежным и крайне драматическим событием. Для поддержания процессов костного моделирования и репарации имеется большой арсенал лекарственных препаратов, с которыми, очевидно, уже сегодня нужно ознакомиться не только специалистам по остеопорозу, но и онкологам и онкоурологам, чтобы хоть как-то нивелировать негативные остеотропные последствия полной андрогенной депривации у мужчин с распространенными формами РПЖ с целью хотя бы поддержания и без того низкого качества жизни у этой тяжелой клинической группы пациентов.