Комбинация имипенем + циластатин – эффективная опция для лечения полирезистентных урологических инфекций

В статье представлен обзор данных касательно клинической эффективности препарата имипенем/циластатин в условиях глобального роста устойчивости микроорганизмов к большинству антибиотиков.

Ключевые слова: бактериальная резистентность, инфекции мочевыводящих путей, карбапенемы, имипенем/циластатин, Синерпен.

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) входят в число наиболее распространенных воспалительных заболеваний человека. Распространенность патологии, частое развитие хронических форм и осложнений, влияющих на длительность лечения и качество жизни пациентов, обусловливают актуальность проблемы урологических инфекций не только в медицинском, но и в социально-экономическом аспекте. Ежегодно в мире регистрируется около 150 млн случаев ИМП. Согласно статистическим данным за 2013 г., в Украине пиелонефрит является основной причиной хронической болезни почек (67,3 %) [1].

Этиологическими факторами ИМП являются как грамотрицательные, так и грамположительные бактерии, а также некоторые виды грибов. В течение многих лет наиболее часто выявляемым возбудителем осложненных и неосложненных ИМП остается уропатогенная Escherichia coli (рис.).

Рисунок. Спектр основных возбудителей ИМП [2]

 

Рисунок. Спектр основных возбудителей ИМП [2]

Лечение ИМП включает восстановление уродинамики, проведение эффективной антибактериальной терапии, а также профилактику возникновения рецидивов и уросепсиса. Проблемой, значительно усложняющей лечение, является высокая устойчивость микроорганизмов к большинству антибактериальных препаратов, длительно применяющихся в урологической практике.

В документе ВОЗ «Устойчивость к противомикробным препаратам: глобальный доклад по эпиднадзору» (2014) содержится информация из 114 стран по вопросу устойчивости бактерий к антибиотикам. В докладе подчеркивается, что проблема бактериальной резистентности не представляет собой лишь прогноз на будущее, поскольку она уже проявляется в настоящее время в каждом регионе мира и может отрицательно сказаться на любом человеке, независимо от возраста и страны проживания [3]. Результатом микробной устойчивости к антибиотикам является снижение эффективности терапии, увеличение продолжительности заболевания и повышение вероятности смертельного исхода. Кроме того, резистентность микроорганизмов приводит к увеличению расходов на медицинскую помощь вследствие более длительного пребывания пациентов в стационаре и необходимости более интенсивного лечения.

Необходимо обратить внимание на следующие выводы вышеупомянутого доклада ВОЗ:

• очень широко распространена устойчивость к фторхинолонам – одним из наиболее часто используемых противобактериальных препаратов для перорального лечения ИМП, вызываемых E. coli;
• повсеместно распространена устойчивость к препаратам первой линии для лечения инфекций, вызываемых S. aureus, который является одной из главных причин тяжелых нозокомиальных инфекций.

Развитие устойчивости микрофлоры к антибиотикам и широкое распространение поли- и панрезистентных штаммов микроорганизмов значительно снижают эффективность антибактериальной терапии. Разные виды антибиотикорезистентных бактерий являются основными возбудителями инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Их способность к эпидемическому распространению обусловливает повышение заболеваемости нозокомиальными инфекциями.

Наблюдающиеся в мире тенденции характерны и для нашей страны. Так, украинскими учеными (Колесник М. А. и соавт.) проведено исследование спектра возбудителей хронических неосложненных ИМП и динамики бактериальной резистентности в течение десяти лет (2005-2015 гг.) у пациентов, проживающих в Киевской области. В соответствии с результатами исследования ведущая роль в этиологии ИМП принадлежит E. coli (51 % случаев). На основании анализа результатов, полученных в течение 10-летнего периода, продемонстрирован неуклонный рост резистентности основных уропатогенов к ко-тримоксазолу и препаратам ряда фторхинолонов [4].

Возникновение антибиотикорезистентности микроорганизмов связано с выработанными в ходе эволюции биохимическими механизмами, которые являются специфичными для различных видов бактерий. На сегодняшний день эти механизмы достаточно хорошо изучены: модификация мишени действия антибиотика, инактивация самого препарата, уменьшение проницаемости внешних структур бактериальных клеток, формирование новых метаболических путей и активное выведение антибиотика из бактериальной клетки (эфлюкс).

Наиболее распространенным механизмом развития резистентности является биосинтез бактериальной клеткой β-лактамаз, инактивирующих антимикробный препарат. В настоящее время известно более 200 типов этих энзимов. До 70 % клинически значимых штаммов микроорганизмов обладают способностью к биосинтезу данных ферментов, определяющих устойчивость к большинству антибиотиков. Они широко распространены среди грамотрицательных бактерий, но также синтезируются и грамположительными микроорганизмами.

С учетом вышеизложенного важнейшим требованием к антибактериальному препарату, наряду с хорошей переносимостью, является способность противодействовать основным механизмам резистентности бактерий. В результате поиска средств, отвечающих данным требованиям, были разработаны антибиотики группы карбапенемов. Благодаря сочетанию целого ряда положительных свойств: широкого спектра активности, быстрого бактерицидного эффекта, хорошего профиля безопасности и переносимости – карбапенемы являются одним из наиболее эффективных классов антимикробных препаратов. Многолетним опытом использования лекарственных средств этой группы подтверждается их высокая эффективность в эмпирической и этиотропной терапии тяжелых инфекций у разных категорий пациентов.

Механизм действия карбапенемов, как и всех β-лактамных антибиотиков, состоит в ингибировании синтеза клеточной стенки бактерий путем инактивации пенициллинсвязывающих белков. Отличительной особенностью этих антибиотиков является устойчивость к действию подавляющего большинства β-лактамаз, включая класс AmpC и β-лактамазы расширенного спектра. Резистентность к карбапенемам развивается у бактерий при появлении структурных изменений пенициллинсвязывающих белков или металло-β-лактамаз, которые разрушают препараты этого класса, а также в случае утраты бактериями спе­ци­фических поринов внешней мембраны.

По спектру антибактериальной активности карбапенемы превосходят все известные антибиотики. Они высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella spp., Enterococcus spp., Citrobacter spp., Acinetobacter spp., Morganella morganii), в т.ч. штаммов, резистентных к цефалоспоринам 3-го и 4-го поколений и ингибиторозащищенным пенициллинам. В отношении протея, Serratia spp., H. influenzae их активность несколько ниже. Большинство штаммов P. aeruginosa изначально чувствительны к карбапенемам, но следует учитывать, что в процессе применения этих антибиотиков отмечается нарастание резистентности синегнойной палочки. Чувствительность к карбапенемам отмечена у спорообразующих и неспорообразующих (включая Bacteroides fragilis) анаэробов.

На протяжении нескольких десятилетий карбапенемы остаются одним из немногих классов антибактериальных препаратов, чувствительность к которым большинства клинически значимых бактерий сохраняется на высоком уровне, что подтверждено результатами мультицентровых международных исследований.

В 2009-2010 гг. в рамках программы мониторинга резистентности микроорганизмов (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends, SMART) была изучена чувствительность к антибиотикам E. coli, выделенной у больных ИМП [5]. В соответствии с результатами исследования наиболее эффективными препаратами в отношении штаммов E. coli как продуцирующих, так и непродуцирующих β-лактамазы расширенного спектра являются карбапенемы, в частности имипенем (99,6 и 99,7 % соответственно).

Результаты программы по изучению распространенности и резистентности нозокомиальных возбудителей (Nosocomial Prevalence and Resistance Survey, NPRS), включавшей данные более 500 исследований из 50 стран, свидетельствуют об увеличении резистентности за период с 1999 по 2003 г. штаммов Enterobacter spp., Klebsiella spp., E. coli к цефалоспоринам при сохранении чувствительности этих возбудителей к имипенему на уровне 90-100 %. В соответствии с результатами исследований в рамках проекта по надзору за применением противомикробных препаратов SENTRY 99-100 % штаммов Klebsiella spp. сохраняли чувствительность к карбопенемам, в то время как профиль их чувствительности в отношении других антибиотиков широкого спектра значительно варьировался [6].

Таким образом, учитывая широкий спектр антимикробной активности, высокие (по сравнению с другими препаратами) уровни чувствительности бактерий, карбапенемы рассматриваются как препараты выбора для эмпирической терапии тяжелых инфекций, вызываемых резистентными возбудителями или ассоциацией возбудителей, для лечения которых потребовались бы комбинированные схемы антибиотиков.

Первым представителем антибиотиков группы карбапенемов, в полной мере соответствующим перечисленным качествам, был синтезированный в 80-х годах прошлого века имипенем. С тех пор данный препарат успешно применяется при лечении большинства инфекций, в т.ч. и урологических. Имипенем является производным тиенамицина (соединения, вырабатываемого бактерией Streptomyces cattleya), однако стабильнее последнего в 5-10 раз.

В проксимальных почечных канальцах имипенем метаболизируется дегидропептидазой-1. С целью преодоления разрушения антибиотика его используют только в комбинации с циластатином натрия – специфическим ингибитором фермента. Добавление циластатина к имипенему (в соотношении 1:1) повышает почечную экскрецию препарата до 70 %, что позволяет достичь концентрации, значительно превышающей минимальную ингибирующую для микроорганизмов, вызывающих ИМП. Кроме того, циластатин защищает почки от возможного токсичного влияния имипенема в высоких концентрациях.

Характерной особенностью имипенема/циластатина является устойчивость к гидролизу почти всеми основными β-лактамазами, что обусловливает его эффективность в отношении, таких микроорганизмов, как P. aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., устойчивых к большинству β-лактамных антибиотиков. Антибактериальный спектр препарата включает практически все клинически значимые патогенные микроорганизмы.

Фармакокинетические свойства имипенема/циластатина изучены достаточно хорошо. После внутривенного введения максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается уже через 15-20 мин, период полувыведения составляет приблизительно 1 ч. Уровень препарата снижается до 1 мкг/мл через 4-6 ч после инфузии.

Хороший профиль безопасности имипенема/циластатина подтвержден многолетним опытом клинического применения у огромного количества пациентов более чем в 100 странах мира. Серьезные побочные эффекты наблюдались крайне редко (примерно у 1 % больных) и в большинстве случаев устранялись путем коррекции дозы или скорости инфузии препарата. Существенным для урологической практики свойством имипенема/циластатина является отсутствие нефротоксического эффекта.

Рассматривая значение данного антибиотика в аспекте возрастающей бактериальной резистентности, следует отметить, что он является единственным препаратом, к которому сохраняется чувствительность большинства уропатогенов. Согласно результатам Всемирного исследования распространенности инфекций в урологии (Global Prevalence Study of Infections in Urology, 2003-2010), уровни резистентности возбудителей нозокомиальных ИМП ко всем исследуемым антибиотикам, кроме имипенема, составили > 10 % [7].

Положительные свойства имипенема/циластатина обусловливают возможность его применения при ИМП, причиной которых являются полирезистентные микроорганизмы. Особенно целесообразно применение препарата у лиц с тяжелым течением заболевания, когда использование пероральных антибиотиков затруднено из-за наличия тошноты и рвоты. В руководстве Европейской ассоциации урологии по лечению урологических инфекций (2015) имипенем/циластатин рекомендован для лечения неосложненного пиелонефрита тяжелой степени в дозе 500 мг/500 мг 3 раза в сутки [8].

На фармацевтическом рынке Украины антибиотик имипенем/циластатин представлен неколькими препаратами, содержащими действующие вещества в дозе 500 мг/500 мг. Среди этих препаратов достойное место занимает Синерпен (ООО «Ранбакси Фармасьютикалс Украина»). Антибиотик Синерпен показан при лечении полимикробных и смешанных аэробно-анаэробных инфекций, вызванных возбудителями, устойчивыми к цефалоспоринам, аминогликозидам и/или пенициллинам, а также для эмпирической терапии до определения патогена.

Кроме того, препарат можно назначать с целью профилактики послеоперационных инфекционно-­воспалительных осложнений у больных, у которых запланировано оперативное вмешательство с повышенным риском инфицирования. Синерпен может применяться у пациентов с нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой, вероятной причиной которой является бактериальная инфекция, а также при лечении сепсиса.

Спектр антимикробной активности Синерпена охватывает все клинически важные патогенные микроорганизмы (табл).

В заключение необходимо подчеркнуть, что терапия ИМП – процесс сложный и длительный, поскольку зачастую эти инфекции вызваны устойчивыми к большинству антибиотиков бактериями. В отделениях, где получают лечение пациенты с тяжелыми инфекциями, особенно осложнившимися сепсисом или септическим шоком, врачи имеют ограниченное время для выбора препарата, эффективного в отношении проблемных возбудителей. Имипенем/циластатин – комбинация, которая активна именно против такого рода патогенов и направлена на лечение тяжелых и жизнеугрожающих инфекций.

Список использованной литературы

1. Національний реєстр хворих на хронічну хворобу нирок: 2013 рік / уклад. Н. І. Козлюк [та ін.]; АМН України, МОЗ України, ДУ «Інститут нефрології АМН України»; гол. ред. М. О. Колесник. – К., 2015. – 202 с.

2. Flores-Mireles A. L. et al. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options. // Nat Rev Microbiol. 2015; 13 (5): 269-84.

3. WHO: Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014/ Электронный ресурс: http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport.

4. Колесник M. O., Степанова Н. М., Кругліков В. Т., Руденко А. В. Етіологічний спектр та десятирічний патерн антибактеріальної резистентності збудників неускладненої інфекції сечової системи (2005-2015 рр.) // Український журнал нефрології та діалізу. – 2016. – № 1. – С. 32-41.

5. Hoban D. J., Nicolle L. E., Hawser S. et al. Antimicrobial susceptibility of global inpatient urinary tract isolates of Escherichia coli: results from the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART) program: 2009-2010 // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. – 2011. – Vol. 70. № 4. – P. 507-511.

6. Галкин Д. В. Карбапенемы через 20 лет после открытия: современные микробиологические и клинические аспекты // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2007. – Т. 9, № 2. – С. 133-152.

7. Tandogdu Z., Cek M., Wagenlehner F. et al. Resistance patterns of nosocomial urinary tract infections in urology departments: 8-year results of the global prevalence of infections in urology study // World J Urol. 2014; 32 (3): 791-801.

8. Grabe M. (Chair), Bartoletti R., Bjerklund-Johansen T. E. et al. Guidelines on Urological infections, European Association of Urology, 2015.

Комбінація іміпенем + циластатин – ефективна опція для лікування полірезистентних інфекцій

С. П. Пасєчніков

У статті представлено огляд даних щодо клінічної ефективності препарату іміпенем/циластатин в умовах глобального зростання стійкості мікроорганізмів до більшості антибіотиків.

Ключові слова: бактеріальна резистентність, інфекції сечовивідних шляхів, карбапенеми, іміпенем/циластатин, Синерпен.

Combination imipenem +cilastatin – the effective option for the treatment of multidrug-resistant infections

S. P. Pasiechnіkov

The article provides an overview of the data regarding the clinical efficacy of drug imipenem/cilastatin in the global growth of microorganisms resistant to most antibiotics.

Keywords: bacterial resistance, urinary tract infections, carbapenems, imipenem/cilastatin, Synerpen.