Генитальный герпес. Тактика ведения пациентов

В Украине, как и во всем мире, инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), являются большой медицинской, социальной и демографической проблемой. Большинство специалистов считает, что повышение частоты хронических инфекций урогенитальной сферы, которые нередко имеют латентное течение, связано с носительством возбудителей ИППП. Именно поэтому публикация в июне 2015 г. новых клинических рекомендаций по ведению пациентов с ИППП стала заметным событием для медицинского сообщества. Центры по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) являются подразделениями департамента здравоохранения CША. Их сфера деятельности – контроль и разработка методов предупреждения инфекционных и хронических заболеваний, травматизма и инвалидности. В отчетах CDC неоднократно отмечалась значимость ИППП как важного показателя общественного здоровья. Предлагаем вашему вниманию продолжение обзора последних рекомендаций по ведению пациентов с ИППП, в частности с генитальной герпетической инфекцией.

Генитальная инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса

Генитальный герпес является пожизненным хроническим инфекционным заболеванием. Идентифицировано два серотипа вируса простого герпеса (ВПГ), вызывающего поражение половых органов. В большинстве случаев причиной генитального герпеса является ВПГ 2-го типа. В США приблизительно 50 млн человек имеют генитальную инфекцию, вызванную этим типом вируса. Тем не менее есть сведения о возрастании доли аногенитальной инфекции, причиной которой является ВПГ 1-го типа, чаще всего среди молодых женщин, а также мужчин, практикующих секс с мужчинами.

У большинства лиц, инфицированных ВПГ 2-го типа, генитальный герпес не диагностируется, так как многие из них имеют слабовыраженное или бессимптомное течение заболевания. В то же время возможно периодическое выделение вируса из аногенитальной зоны. Как следствие, в большинстве случаев передача генитального герпеса партнеру происходит от лиц, не знающих о своем заражении или не имеющих симптомов в момент полового контакта. При ведении пациентов с генитальной герпетической инфекцией следует в большей степени учитывать хроническую природу заболевания, нежели сосредоточиваться на лечении только острых эпизодов поражения.

Диагностика

Клинический диагноз генитального герпеса может представлять трудности, поскольку у многих инфицированных пациентов отсутствуют типичные болезненные везикулезные или эрозивные высыпания. Рецидивы заболевания и субклиническое вирусоносительство более характерны для ВПГ 2-го типа. Прогноз заболевания и необходимость консультирования пациента определяются типом вируса, вызвавшего инфекцию. По этой причине клинический диагноз генитального герпеса должен быть подтвержден лабораторными исследованиями. В медицинских учреждениях, в которых проводится лечение пациентов с ИППП, должна осуществляться лабораторная диагностика герпеса с помощью как вирусологических, так и серологических тестов. Лиц, инфицированных ВПГ, необходимо обследовать на наличие ВИЧ.

Вирусологические тесты

У больных с язвенными высыпаниями на гениталиях или с другими поражениями кожи и слизистых предпочтительно проводить идентификацию ВПГ посредством выделения культуры клеток и полимеразной цепной реакции (ПЦР). Чувствительность культурального метода низкая, особенно при рецидивах высыпаний, и быстро снижается по мере заживления язв. Методы амплификации нуклеиновых кислот, в т.ч. ПЦР, более чувствительны. ПЦР является методом выбора для выявления ВПГ при диагностике герпетической инфекции центральной нервной системы со специфическими проявлениями (например менингит, энцефалит и неонатальный герпес). Выделение культуры вируса и определение полученных в процессе ПЦР ампликонов специфичны для идентификации типа ВПГ, вызвавшего заболевание. Отрицательный результат культурального исследования или ПЦР, особенно без активных высыпаний, не указывает на отсутствие герпетической инфекции, так как выделение вируса происходит периодически. Цитологические методы определения клеточных изменений, ассоциированных с герпесом, являются нечувствительными и неспецифичными для достоверной диагностики генитальных поражений (проба Цанка). Метод прямой иммунофлуоресценции с использованием меченых моноклональных антител применяется также для выявления антигенов ВПГ, но его чувствительность ограничена.

Типоспецифические серологические тесты

Типоспецифические и неспецифические антитела к ВПГ появляются в течение первых нескольких недель после заражения и сохраняются в организме неопределенное время. В основе точных типоспецифических тест-систем для определения антител к ВПГ лежит применение гликопротеина G₂, специфического для ВПГ 2-го типа, и гликопротеина G₁, специфического для ВПГ 1-го типа. В направлении в лабораторию для серологической диагностики герпеса следует указать, что требуется определить типоспецифический гликопротеин.

Для исследования берется капиллярная кровь или сыворотка, в которой определяются антитела к ВПГ 2-го типа. Чувствительность этих тестов колеблется от 80 до 98 %, на ранних стадиях инфекции возможны ложноотрицательные результаты. Наиболее часто применяемые тесты HerpeSelect HSV-2 Elisa могут быть ложноположительными у лиц с низкой вероятностью инфекции, поэтому необходимо подтверждение с помощью других тестовых систем, например Biokit или Western blot. Применение теста HerpeSelect HSV-2 Immunoblot нецелесообразно для подтверждения инфекции, так как в нем используются антигены, аналогичные Elisa. Повторное обследование показано при подозрении на недавнее заражение. Тест HerpeSelect HSV-1 Elisa нечувствителен для определения антител к ВПГ 1-го типа. Также нецелесообразно выявление IgM к ВПГ 1-го или 2-го типа, поскольку этот класс иммуноглобулинов не является типоспецифическим, и результаты обследования могут быть положительными при рецидивах генитального либо оролабиального герпеса.

Почти во всех случаях заражение ВПГ 2-го типа происходит половым путем, поэтому выявление типоспецифических антител к данному типу вируса указывает на наличие аногенитальной инфекции. В этих случаях должны проводиться просветительская работа и соответствующее консультирование пациентов с генитальной герпетической инфекцией.

Наличие антител только к ВПГ 1-го типа интерпретировать сложнее. Многие лица с антителами к ВПГ 1-го типа могут иметь бессимптомный оролабиальный герпес, приобретенный в детстве. В то же время отмечается повышение частоты заражения генитальным герпесом 1-го типа, который также может протекать асимптомно. Недостаток симптомов у больных, серопозитивных в отношении ВПГ 1-го типа, не позволяет отличить генитальную форму инфекции от оролабиальной или кожной. Независимо от локализации поражения, у этих пациентов сохраняется риск заражения ВПГ 2-го типа.

Типоспецифические серологические методики для выявления ВПГ могут применяться в следующих ситуациях:

• в случае рецидивирующего поражения гениталий или наличия атипичных симптомов при негативных результатах культурального исследования или ПЦР;
• если установлен клинический диагноз генитального герпеса без лабораторного подтверждения;
• у пациента, сексуальный партнер которого имеет генитальный герпес.

Серологическая диагностика ВПГ рекомендована лицам, проходящим обследование по поводу ИППП (особенно имеющим нескольких партнеров), ВИЧ-инфицированным и мужчинам, практикующим секс с мужчинами. Скрининг на ВПГ 1-го и 2-го типов всего населения не рекомендован.

Принципы ведения пациентов с генитальным герпесом

Противовирусная химиотерапия эффективна у многих пациентов с симптомами и является основой лечения. Составной частью клинического ведения таких больных является консультирование, касающееся основных этапов течения генитального герпеса, передачи вируса перинатально и половым путем, а также методов, направленных на снижение распространения инфекции.

Систематическое применение противовирусных препаратов обеспечивает частичный контроль симптомов инфекции, если используется для лечения первого клинического эпизода, рецидивов или в качестве ежедневной супрессивной терапии. Однако эти препараты не уничтожают латентный вирус и не влияют на риск, частоту и тяжесть рецидивов после прекращения лечения. Рандомизированные исследования показывают, что существуют три противовирусных препарата, обеспечивающих клиническое благополучие при генитальном герпесе: ацикловир, валацикловир и фамцикловир. Валацикловир является валиновым эфиром ацикловира с увеличенной абсорбцией после пер­орального применения. Фамцикловир, предшественник пенцикловира, также имеет высокую биодоступность при пероральном применении. Местная терапия антивирусными препаратами значительно менее эффективна, чем пероральная.

Первый клинический эпизод генитального герпеса

Вновь возникший генитальный герпес может привести к длительному заболеванию с тяжелым изъязвлением половых органов и неврологическими проявлениями. Даже у лиц, имеющих первоначально клинические признаки легкой степени, позже развиваются тяжелые и продолжительные симптомы. Поэтому все пациенты с первым эпизодом герпетической инфекции должны получать противовирусную терапию.

Рекомендуемые схемы лечения*:

• ацикловир 400 мг перорально 3 раза в сутки в течение 7-10 дней или
• ацикловир 200 мг перорально 5 раз в сутки в течение 7-10 дней, или
• валацикловир 1,0 г перорально 2 раза в сутки в течение 7-10 дней, или
• фамцикловир 250 мг перорально 3 раза в сутки в течение 7-10 дней.

*Лечение может быть продолжено, если не произошло полное заживление после 10-дневного курса терапии.

Доказанное инфицирование ВПГ 2-го типа

Большинство пациентов с симптоматическим первым эпизодом генитального герпеса, вызванного ВПГ 2-го типа, в дальнейшем имеют рецидивы генитальных поражений; рецидивы при инфицировании ВПГ 1-го типа возникают реже. Периодическое бессимптомное выделение вируса наблюдается у лиц с генитальным герпесом 2-го типа даже при многолетней или клинически латентной инфекции. Противовирусное лечение при рецидивирующем генитальном герпесе может назначаться или как супрессивная терапия для снижения частоты рецидивов, или эпизодически для ослабления симптомов либо сокращения продолжительности обострений. У некоторых пациентов, в т.ч. у лиц с нетяжелыми или редкими рецидивами, эффективна противовирусная терапия, поэтому с ними нужно обсуждать выбор режима лечения. Многие инфицированные предпочитают супрессивную терапию, которая имеет дополнительное преимущество снижения риска передачи генитального герпеса 2-го типа восприимчивым партнерам.

Супрессивная терапия рецидивирующего генитального герпеса

Супрессивная терапия снижает частоту рецидивов генитального герпеса на 70-80 % у пациентов с частыми рецидивами. Лечение эффективно также у лиц с небольшим количеством рецидивов. Безопасность и эффективность подтверждена у тех из них, кто получал ежедневную терапию ацикловиром в течение 6 лет, а валацикловиром и фамцикловиром – в течение одного года. Качество жизни многих инфицированных с частыми рецидивами при получении супрессивной терапии улучшается в большей степени, чем пациентов, которые получали эпизодическую.

У многих больных со временем частота рецидивов снижается, что потенциально сказывается на психологическом восприятии болезни. Поэтому во время супрессивной терапии рекомендуется периодически (один раз в год) обсуждать с пациентом необходимость продолжения лечения. Тем не менее ни прекращение лечения, ни лабораторный мониторинг у бессимптомных лиц не показан.

Применение валацикловира 500 мг ежедневно снижает частоту случаев передачи ВПГ 2-го типа у дискордантных гетеросексуальных пар, у которых инфицированный партнер имеет в анамнезе генитальный герпес 2-го типа. Таким парам необходимо рекомендовать супрессивную антивирусную терапию как часть стратегии по профилактике передачи инфекции в дополнение к систематическому использованию презервативов, а также воздержанию от половых контактов во время рецидивов. Супрессивная антивирусная терапия уменьшает количество эпизодов передачи инфекции также у лиц, имеющих нескольких партнеров (в т.ч. мужчин, практикующих секс с мужчинами), и серопозитивных в отношении ВПГ 2-го типа без клинических проявлений генитального герпеса в анамнезе.

Рекомендуемые схемы лечения:

• ацикловир 400 мг перорально 2 раза в сутки или
• валацикловир 500 мг перорально 1 раз в сутки*, или
• валацикловир 1 г перорально 1 раз в сутки, или
• фамцикловир 250 мг перорально 2 раза в сутки.

*Назначение валацикловира в ежедневной дозировке 500 мг по сравнению с применением такового или ацикловира в других дозировках может быть менее эффективным у пациентов с очень высокой частотой рецидивов (≥ 10 эпизодов в год).

Ацикловир, фамцикловир, валацикловир продемонстрировали одинаковую эффективность в эпизодическом лечении генитального герпеса, но фамцикловир оказался несколько менее эффективным для подавления вирусоносительства. Удобство применения и цена также важны при выборе препарата для продолжительного лечения.

Эпизодическое лечение рецидивирующего генитального герпеса

Для эффективного эпизодического лечения рецидивирующей герпетической инфекции его необходимо начинать в течение первого дня появления поражений или во время продромального периода. Пациента следует обеспечить препаратами или рецептом и инструктировать о необходимости немедленного начала терапии при появлении первых симптомов.

Рекомендуемые схемы лечения:

• ацикловир 400 мг перорально 3 раза в сутки в течение 5 дней или
• ацикловир 800 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней, или
• ацикловир 800 мг перорально 3 раза в сутки в течение 2 дней, или
• валацикловир 500 мг перорально 2 раза в сутки в течение 3 дней, или
• валацикловир 1 г перорально 1 раз в сутки в течение 5 дней, или
• фамцикловир 125 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней, или
• фамцикловир 1 г перорально 2 раза в сутки в течение 1 дня, или
• фамцикловир 500 мг однократно с последующим переходом на 250 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней.

Тяжелое течение заболевания

Внутривенное введение ацикловира рекомендовано пациентам с тяжелым течением герпетической инфекции или с осложнениями, требующими госпитализации (диссеминированная инфекция, пневмония, гепатит), или с нарушениями со стороны ЦНС (менингит, энцефалит).

Рекомендованная схема терапии: ацикловир 5-10 мг/кг внутривенно каждые 8 ч в течение 2-7 дней либо до купирования клинических симптомов с последующим пероральным приемом препарата до завершения по крайней мере 10-дневного курса.

При герпетическом энцефалите внутривенную терапию необходимо проводить в течение 21 дня. В случае нарушения функции почек требуется коррекция дозы ацикловира.

Консультирование

Консультирование инфицированных и их сексуальных партнеров является важной составляющей ведения больных с генитальным герпесом. Оно преследует две важные цели: помощь пациенту в преодолении инфекции и профилактика передачи вируса половым путем и перинатально.

Хотя консультирование может быть проведено во время первого визита, многим пациентам полезно знать о хронических аспектах данного заболевания после стихания острого периода инфекции. Существует множество источников, в т.ч. веб-сайт http://www.ashasexualhealth.org и печатные материалы, содержащих информацию о том, как помочь пациентам, их партнерам и клиницистам в проведении консультирования.

В целом положительные серологические тесты несущественно влияют на психологическое состояние больных с бессимптомным или нераспознанным генитальным герпесом. Однако некоторые инфицированные могут выражать озабоченность своим заболеванием, не соответствующую истинной тяжести их состояния. Обычные опасения, касающиеся генитального герпеса, включают тяжесть первичных клинических проявлений, рецидивы, сексуальные отношения и передачу инфекции половым партнерам, а также возможность рождения здоровых детей. Ложное представление о том, что ВПГ вызывает рак, должно быть развеяно.

Консультирование пациентов с генитальным герпесом должно включать следующие темы:

• естественное течение заболевания, возможность потенциального риска рецидивов, бессимптомного вирусоносительства и передачи инфекции половым путем;
• эффективность супрессивной терапии в пред­отвращении повторных вспышек заболевания у лиц с первым эпизодом генитального герпеса;
• применение эпизодической противовирусной терапии для сокращения продолжительности рецидивов;
• важность информирования существующих половых партнеров об инфицировании генитальным герпесом и предупреждение будущих партнеров о своем заболевании перед началом сексуальных отношений;
• риск передачи ВПГ во время бессимптомных периодов заболевания (асимптомное вирусоносительство более характерно для пациентов, инфицированных ВПГ 2-го, чем для лиц с ВПГ 1-го типа, и чаще всего происходит в первые 12 мес после заражения);
• воздержание от половых контактов с неинфицированными партнерами во время появления герпетических высыпаний или продромальных явлений;
• эффективность ежедневного применения валацикловира для снижения риска передачи ВПГ 2-го типа и недостаточная эффективность эпизодической или супрессивной терапии у ВИЧ-инфицированных лиц;
• эффективность латексных презервативов при постоянном и правильном использовании в снижении риска передачи генитального герпеса;
• бессимптомное течение герпетической инфекции (типоспецифическое серологическое тестирование бессимптомных партнеров пациентов с генитальным герпесом рекомендуется для определения, являются ли они уже серопозитивными либо существует риск заражения ВПГ);
• риск неонатального инфицирования ВПГ;
• повышенный риск заражения ВИЧ лиц, сероположительных относительно ВПГ 2-го типа (супрессивная антивирусная терапия не снижает повышенный риск заражения ВИЧ, ассоциированного с инфекцией ВПГ 2-го типа).

Пациенты без симптомов, но с диагностированной с помощью типоспецифических серологических тестов герпетической инфекцией 2-го типа должны получать такое же консультирование, как и пациенты с симптомами. Кроме того, их следует проинформировать о клинических проявлениях генитального герпеса.

Беременные и женщины репродуктивного возраста с генитальным герпесом должны сообщить о своем заболевании лечащему врачу и специалисту, который будет наблюдать новорожденного ребенка.

Ведение половых партнеров

Половых партнеров пациентов с генитальным герпесом необходимо обследовать и консультировать. При наличии симптомов у половых партнеров их надлежит обследовать и лечить так же, как и пациентов с генитальным герпесом. У партнеров, не имеющих симптомов, следует узнать, не было ли у них признаков поражений гениталий, и предложить типоспецифическое серологическое тестирование на ВПГ.

Особые замечания

Аллергия, непереносимость и побочные реакции

Аллергические или другие побочные реакции на ацикловир, валацикловир или фамцикловир наблюдаются редко. Описана десенсибилизация к ацикловиру.

ВИЧ-инфекция

У лиц со сниженным иммунитетом могут наблюдаться продолжительные эпизоды генитального, перианального или оролабиального герпеса с выраженными симптомами заболевания. Поражения, вызванные ВПГ, распространены среди пациентов, инфицированных ВИЧ, и могут быть тяжелыми, болезненными и атипичными. Частота вирусоносительства ВПГ также повышена у ВИЧ-инфицированных пациентов. Хотя антиретровирусная терапия уменьшает тяжесть и снижает частоту симптомного генитального герпеса, тем не менее нередко сохраняется субклиническое вирусоносительство. Клинические проявления генитального герпеса могут ухудшиться при восстановлении иммунитета вскоре после начала антиретровирусной терапии.

Супрессивная или эпизодическая терапия пероральными противовирусными средствами эффективна для купирования симптомов герпетической инфекции. Типоспецифическое серологическое обследование на ВПГ может быть предложено ВИЧ-инфицированным больным во время их первоначального обследования, если инфекционный статус неизвестен. Супрессивная противовирусная терапия рекомендована в случаях выявления ВПГ 2-го типа. Антигерпетическая терапия у ВИЧ-инфицированных пациентов не снижает риск передачи восприимчивым партнерам ни ВИЧ, ни ВПГ 2-го типа.

Рекомендуемые схемы ежедневной супрессивной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов:

• ацикловир 400-800 мг перорально 2-3 раза в сутки или
• фамцикловир 500 мг перорально 2 раза в сутки, или
• валацикловир 500 мг перорально 2 раза в сутки.

Рекомендуемые схемы лечения эпизодической инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов:

• ацикловир 400 мг перорально 3 раза в сутки в течение 5-10 дней или
• фамцикловир 500 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5-10 дней, или
• валацикловир 1 г перорально 2 раза в сутки в течение 5-10 дней.

При тяжелых формах заболевания изначально может потребоваться внутривенное введение ацикловира в дозе 5-10 мг/кг через каждые 8 ч.

Резистентный ВПГ

Если у пациента герпетические поражения сохраняются или возобновляются, несмотря на лечение ацикловиром, следует предположить, что в этом случае штамм ВПГ устойчив к ацикловиру, и необходимо проверить чувствительность выделенного вируса. Таких инфицированных следует направить на консультацию к инфекционисту и назначить им альтернативное лечение. Все ацикловир-резистентные штаммы устойчивы также к валацикловиру и в большинстве случаев к фамцикловиру. Для лечения ацикловир-резистентного генитального герпеса часто оказывается эффективным назначение фоскарнета (40-80 мг/кг внутривенно каждые 8 ч до разрешения клинических проявлений). Также может быть эффективно внутривенное введение цидофовира 5 мг/кг 1 раз в неделю. Имиквимод является альтернативной топической терапией, как и аппликации 1 % геля цидофовира на герпетические поражения 1 раз в сутки в течение 5 последовательных дней. Следует отметить, что цидофовир должен быть приготовлен в аптеке.

Ведение ВИЧ-инфицированных пациентов с антивирусной резистентностью представляет трудности, требуя особых профилактических подходов. В то же время опыт лечения других иммунокомпрометированных лиц (например реципиентов гемопоэтических стволовых клеток) показал, что у пациентов, получающих ежедневную супрессивную антивирусную терапию, реже развивается ацикловир-резистентная ВПГ-инфекция по сравнению с теми, кто получает эпизодическую терапию по поводу обострений заболевания.

Обзор подготовила Виктория Лисица

По материалам: K. A. Workowski, G. A. Bolan.
Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines,
2015, MMWR, June 5, 2015, Vol. 64, No. 3.