Терапевтические эффекты гиалуроновой кислоты у пациентов с интерстициальным циститом/ синдромом болезненного мочевого пузыря

pages: 41-45

*На рынке Украины гиалуроновая кислота для внутрипузырного введения представлена препаратом Инстилан (Юрия-Фарм).

Интерстициальный цистит/синдром болезненного мочевого пузыря (ИЦ/СБМП) – клинический синдром, характеризующийся воспалением мочевого пузыря неинфекционного генеза. У большинства больных без характерной цистоскопической картины (гломеруляции, язва Гуннера) это заболевание является диагнозом исключения, т.е. устанавливается при отсутствии другой патологии мочевого пузыря. Пациенты, страдающие ИЦ/СБМП, обычно предъявляют жалобы на значительное снижение качества жизни и ограничение повседневной активности. Для клиницистов лечение ИЦ/СБМП представляет сложную задачу. Среди разнообразных терапевтических опций ни одна не обладает достаточной эффективностью в купировании симптомов этого тяжелого недуга.

Предлагаем вашему вниманию обзор статьи C.-L. Lee, C.-H. Peng, H.-C. Kuo, в которой представлены результаты исследования эффективности внутрипузырных инстилляций гиалуроновой кислоты* в лечении пациентов с ИЦ/СБМП и дана оценка прогностическим факторам успешного исхода такого лечения.

ИЦ/СБМП – это хроническое заболевание, которое характеризуется болью в области мочевого пузыря, учащением мочеиспускания и ноктурией. Относительно этиологии этой болезни предложено большое количество гипотез, однако ни одна из них не доказана окончательно. Вследствие этого не разработан какой-либо один метод лечения, имеющий долгосрочный эффект в устранении симптомов данной патологии. Возникновение ИЦ/СБМП рассматривается как результат длительного воспалительного процесса в мочевом пузыре. На основании результатов гистологического исследования его тканей (инфильтрация тучными клетками, эозинофилами и Т-лимфоцитами) ученые сделали предположение об участии иммунной системы в развитии этого расстройства.

Исследователями доказано, что уротелий является основным барьером между содержащимися в моче веществами и стенкой мочевого пузыря. Поверхностная слизь играет ключевую роль в осуществлении этой функции. Повреждение уротелиального барьера у пациентов с ИЦ/СБМП может инициировать каскад изменений в мочевом пузыре, вызывающих развитие болезненных симптомов. Дисфункция уротелия приводит к миграции в подслизистый слой компонентов мочи (в частности калия), в результате чего возникает повреждение ткани.

В соответствии с результатами ранее опубликованных исследований при ИЦ/СБМП изменяется синтез некоторых протеогликанов, белков клеточной адгезии и плотного контакта (например гликопротеина GP51). Поэтому для лечения этой патологии широко применяется заместительная терапия гликозаминогликанами. Гиалуроновая кислота является компонентом гликозаминогликанового слоя и содержится в субэпителиальной соединительной ткани стенки мочевого пузыря. В ее функции входит защита слизистой оболочки от потенциально токсичных веществ, растворенных в моче. Изучению эффективности интравезикальных инстилляций этого лекарственного средства в лечении пациентов с ИЦ/СБМП посвящено много исследований. Так, Morales et al. (1996) применяли гиалуроновую кислоту для лечения лиц с ИЦ еженедельно на протяжении 4 нед, а затем ежемесячно. Ученые сообщили, что на 4-й неделе частота положительного ответа на терапию составила 56 %. При обследовании больных на 12-й неделе этот показатель повысился до 71 %, удерживался на таком уровне до 20-й недели и снизился после 24-й. В недавно проведенных исследованиях (Lv Y. S., Zhou H. L. et al., 2012; Lai M. C. et al., 2013; Gülpnar O. et al., 2014) также было подтверждено, что внутрипузырные инстилляции гиалуроновой кислоты могут обеспечить как немедленное, так и отсроченное купирование симптомов ИЦ/СБМП.

Целью представленного в статье исследования была оценка терапевтических результатов и факторов прогноза успешного лечения ИЦ/СБМП с применением интравезикальных инстилляций гиалуроновой кислоты.

Методы исследования

вверх

В данном проспективном клиническом исследовании приняли участие 90 больных в возрасте ≥ 18 лет с подтвержденным диагнозом ИЦ/СБМП. У всех пациентов ранее полученное консервативное лечение с применением гепарина и/или пентозана полисульфата было неэффективным. Им было проведено уродинамическое обследование с калиевым тестом, предшествующее цистоскопии с гидродистензией. Последний метод использовали для выявления гломеруляций. Гломеруляции классифицировали на пять степеней (от 0 до IV): отсутствие таковой, легкая, умеренная, тяжелая и язва Гуннера.

Критерии исключения лиц из исследования: объем мочевого пузыря > 350 мл, отрицательный результат теста с калия хлоридом, наличие инфекции мочевых путей, стрессовое недержание мочи, хроническая задержка мочи, пролапс тазовых органов, нейрогенное нарушение мочеиспускания.

Пациентам назначали интравезикальные инстилляции гиалуроновой кислоты еженедельно в течение 4 нед, затем ежемесячно на протяжении 5 мес. Лечение начинали через 1 мес после цистоскопии с гидродистензией. Участники исследования не получали какой-либо дополнительной терапии. Клиническая оценка их состояния проводилась до начала лечения (исходный уровень), через 1 мес (после 4-й инстилляции) и через 6 мес (после 9-й инстилляции). Во время клинического обследования оценивали выраженность симптомов, данные трехдневного дневника мочеиспусканий и результаты урофлоуметрии. Для оценки симптоматики использовались следующие показатели: индексы выраженности симптомов ИЦ O’Leary-Sant, Interstitial Cystitis Symptom Index (ICSI), Interstitial Cystitis Problem Index (ICPI); интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (Visual Analog Scale, VAS). Кроме того, в соответствии с данными дневника мочеиспусканий оценивали функциональную емкость мочевого пузыря, дневную частоту мочеиспусканий и наличие ноктурии, а также показатели урофлоуметрии, в т.ч. максимальную объемную скорость потока мочи (Qmax), объем выделенной и резидуальной мочи.

Эффективность терапии определяли на основании показателя оценки общего ответа на лечение (global response assessment, GRA). Больные отмечали изменения симптомов по сравнению с исходным уровнем по 7-балльной шкале следующим образом: значительное (+3), умеренное (+2) или незначительное (+1) улучшение; отсутствие изменений (0); незначительное (-1), умеренное (-2) или значительное (-3) ухудшение. Умеренное и значительное улучшение симптомов трактовалось как успешные результаты лечения. Пациентов, ответивших на терапию, сравнивали с теми, у кого не выявлено изменений по всем параметрам через 1 и 6 мес после начала введения гиалуроновой кислоты (не ответившими на лечение).

Результаты исследования

вверх

Из общего количества лиц, включенных в исследование, 26 отказались от дальнейшего участия из-за: значительного улучшения симптомов после проведения цистоскопии с гидродистензией (n = 8); выраженного дискомфорта после первой или второй инстилляции гиалуроновой кислоты (n = 10); невозможности продолжать лечение в течение 6 мес (n = 8). В конечном итоге 64 пациента (3 мужчин и 61 женщина) полностью завершили исследование. Средний возраст участников составил 49,4 года. Методом цистоскопии с гидродистензией выявлены гломеруляции различной степени тяжести (табл. 1).

Степень гломеруляций

К-во больных (%)

0

3 (4,7)

І

26 (40,6)

ІІ

22 (34,4)

ІІІ

10 (15,6)

Язва Гуннера

3 (4,7)

 

В целом показатель GRA повысился на ≥ 2 балла у 31 (48,4 %) пациента, ответивших на терапию, и на < 2 балла у 33 (51,6 %), не ответивших на терапию. В таблице 2 представлены результаты лечения через 1 и 6 мес.

Из таблицы 2 следует, что все измеряемые по шкалам показатели (VAS, ICSI, ICPI, индекс O’Leary-Sant), частота дневного мочеиспускания и нокт­урии значительно снизились через 1 и 6 мес лечения. Согласно результатам оценки по шкале GRA через 1 мес, умеренное и значительное улучшение отмечено у 24 (38 %) и 7 (11 %) пациентов соответственно; 7 больных не обнаружили каких-либо изменений своего состояния, а 26 (41 %) – сообщили о незначительном улучшении. При определении показателя GRA через 6 мес умеренное и значительное улучшение наблюдалось в 18 (28 %) и 13 (20 %) случаях соответственно, отсутствие изменений – у 5 (8 %), незначительное улучшение – у 26 (41 %) больных. В целом, в группу ответивших на терапию гиалуроновой кислотой включили 31 (48 %) пациента, не ответивших – 33 (52 %). Ухудшение симптомов ИЦ/СБМП на фоне инстилляций гиалуроновой кислоты отметили лишь двое (3 %) больных.

Параметр

Исходный уровень

Через 1 мес

Через 6 мес

р

VAS, баллы

4,25 ± 2,22

2,61 ± 1,87

2,33 ± 2,03

< 0,001

ICSI, баллы

10,4 ± 3,73

7,41 ± 2,96

6,88 ± 3,11

< 0,001

ICPI, баллы

9,63 ± 3,88

6,92 ± 3,62

5,94 ± 3,87

< 0,001

Индекс O’Leary-Sant, баллы

20,0 ± 7,30

14,3 ± 6,15

12,8 ± 6,66

< 0,001

Функциональный объем мочевого пузыря, мл

158 ± 91,1

183 ± 88,2

214 ± 99,0

< 0,001

Qmax, мл/с

16,25 ± 9,56

16,87 ± 9,16

18,0 ± 10,5

0,346

Объем мочеиспускания, мл

227 ± 143

225 ± 137

233 ± 168

0,932

Резидуальный объем, мл

39,4 ± 48,4

36,6 ± 46,5

36,9 ± 57,6

0,920

Частота мочеиспусканий в день

10,7 ± 5,46

8,13 ± 2,61

7,98 ± 2,88

<0,001

Частота эпизодов ноктурии за ночь

3,11 ± 1,61

2,44 ± 1,17

2,58 ± 1,32

0,001

 

Через 1 мес лечения (4 инстилляции) у ответивших на терапию лиц наблюдались значительно более низкие показатели индексов O’Leary-Sant, ICSI, ICPI, VAS и частоты дневного мочеиспускания и более высокий – GRA, чем у не ответивших на лечение. В дополнение к указанным параметрам через 6 мес терапии (9 инстилляций) у больных, ответивших на лечение, намного по сравнению с не ответившими увеличился функциональный объем мочевого пузыря и повысилось Qmax, в то время как количество эпизодов ноктурии уменьшилось (рис.).

MAZM163_4145_r-300x227.jpg

Рисунок. Изменения индексов O’Leary-Sant, VAS, функционального объема мочевого пузыря и частоты дневного мочеиспускания в группах пациентов, ответивших и не ответивших на терапию.

Следует отметить, что в группе больных, не ответивших на лечение гиалуроновой кислотой, изменения исследуемых параметров все же были статистически достоверными, что свидетельствует о возможном частичном ответе на их лечение.

Путем статистического анализа данных выявлено, что только низкая степень гломеруляций является предиктором успешных результатов лечения. Значение остальных переменных (индекс O’Leary-Sant, VAS, максимальная емкость мочевого пузыря и частота мочеиспусканий) не дает возможности прогнозировать исход лечения.

На протяжении курса лечения гиалуроновой кислотой у больных не наблюдалось затруднений мочеиспускания, макрогематурии или большого резидуального объема мочи, а также каких-­либо системных побочных явлений. По окончании первого курса терапии 8 (12 %) больным не понадобилось дальнейшее применение данного препарата, 12 (19 %) – получили второй курс инстилляций по причине неполного купирования симптомов.

Обсуждение

вверх

Результаты представленного в статье исследования показали, что применение интравезикальных инстилляций гиалуроновой кислоты оказывало эффект у 48,4 % пациентов с ИЦ/СБМП, резистентным к традиционной терапии.

Лечение данного заболевания представляет сложную клиническую проблему. Ранее предложенные терапевтические опции включают пер­оральный прием пентозана полисульфата, внутрипузырные инъекции ботулинического токсина А, инстилляции хондроитина и пролонгированную гидродистензию. Однако ни один из этих методов не обеспечивает продолжительного эффекта. Кроме того, необходимо принять во внимание побочные явления, например применение ботулотоксина А сопровождается затруднением и болезненностью мочеиспускания.

Результаты данного исследования также продемонстрировали, что при высокой степени гломеруляций значительно снижается эффективность терапии. Гломеруляции, выявляемые посредством цистоскопии с гидродистензией, свидетельствуют о выраженном воспалении стенки мочевого пузыря. Хронический субэпителиальный воспалительный процесс может подавить нормальную пролиферацию базальных клеток и отрицательно повлиять на функцию уротелия. Вследствие длительной сенсибилизации афферентных волокон в патогенез ИЦ/СБМП вовлекаются как периферические, так и центральные механизмы. Повышение уровня фактора роста нервов мочевого пузыря в мышцах или уротелии инициирует сигналы, которые передаются по афферентным нервным волокнам в межпозвоночный ганглий или в спинной мозг. Лечение дисфункции уротелия не может быть основано только на замещении защитных гликопротеинов эпителиального слоя мочевого пузыря. Целью успешной терапии ИЦ/СБМП должны быть несколько факторов, в т.ч. восстановление дефектов уротелия и купирование субэпителиального воспаления.

Согласно результатам описанного исследования, значительный ответ на лечение гиалуроновой кислотой наблюдался только после четырех инстилляций с последующим его усилением после завершения полного курса, т.е. после девяти процедур. Функциональный объем мочевого пузыря увеличился у пациентов, ответивших на лечение, только через 6 мес. На основании этого можно предположить, что для разрешения воспаления мочевого пузыря необходимо более 1 мес. Благодаря еженедельным инстилляциям гиалуроновой кислоты в 1-й месяц терапии восстановилась барьерная функция его слизистой оболочки, о чем свидетельствовало улучшение показателей VAS и индексов, характеризующих выраженность симптомов ИЦ. Несмотря на это, воспалительный процесс не мог быть купирован в такой короткий срок. Интересно отметить, что у трех лиц с гломеруляциями высокой степени ответ на терапию был получен через 1 мес, однако отсутствовал через 6 мес. Этот факт можно объяснить тем, что воспаление мочевого пузыря не разрешилось полностью за 1 мес интенсивного лечения, и симптомы возобновились при увеличении интервала между процедурами. Исходя из этих данных, авторы статьи пришли к выводу, что пациенты с гломеруляциями высокой степени должны получать лечение с применением еженедельных инстилляций гиалуроновой кислоты более длительно, чем рекомендуется в традицион­ных схемах терапии.

Выводы

вверх

Назначение гиалуроновой кислоты интравезикально способствует улучшению симптомов ИЦ/СБМП, уменьшению боли в области мочевого пузыря, снижению частоты мочеиспусканий после четырех инстилляций. Кроме того, по завершении полного курса терапии из девяти процедур уменьшается количество эпизодов нокт­урии и увеличивается емкость мочевого пузыря.

Полученные результаты служат основанием для подтверждения гипотезы о том, что гиалуроновая кислота эффективна при лечении пациентов с ИЦ/СБМП, особенно лиц с гломеруляциями низкой степени тяжести.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: C.-L. Lee, C.-H. Peng, H.-C. Kuo.

Therapeutic effects and predictive factors for successful intravesical hyaluronic acid instillation in patients with interstitial cystitis/bladder pain syndrome.

Urological Science, 2015; 26:125-130.

 

Our journal in
social networks:

Issues Of 2016 Year

Contents Of Issue 3 (22), 2016

  1. С.П. Пасєчніков, С.В. Нашеда, В.М. Шило

  2. С.П. Пасєчніков

  3. О.Б. Прийма

  4. С.П. Пасечников

  5. М.І. Бойко, І.С. Чорнокульський, О.М. Бойко та ін.

Contents Of Issue 2 (21), 2016

  1. С.П. Пасєчніков, С.В. Нашеда, О.М. Царьова

  2. І.І. Горпинченко, Ю.М. Гурженко, В.В. Спиридоненко

  3. В.К. Некрасова, Н.А. Коломийчук

  4. О.В. Рыкова

Contents Of Issue 1 (20), 2016

  1. Є.А. Литвинець, О.П. Сандурський, В.І. Тріщ

  2. С.П. Пасечников, В.Н. Шило

  3. Ю.Н. Гурженко, С.В. Возианова, В.В. Спиридоненко

  4. И.И. Горпинченко, Ю.Н. Гурженко

  5. А.Г. Дьяченко, П.А. Дьяченко, С.Л. Грабовый

  6. А.А. Ковалев

  7. С.Ю. Калинченко, И.А. Тюзиков

  8. О.В. Рыкова