Терапевтические эффекты гиалуроновой кислоты у пациентов с интерстициальным циститом/ синдромом болезненного мочевого пузыря

*На рынке Украины гиалуроновая кислота для внутрипузырного введения представлена препаратом Инстилан (Юрия-Фарм).

Интерстициальный цистит/синдром болезненного мочевого пузыря (ИЦ/СБМП) – клинический синдром, характеризующийся воспалением мочевого пузыря неинфекционного генеза. У большинства больных без характерной цистоскопической картины (гломеруляции, язва Гуннера) это заболевание является диагнозом исключения, т.е. устанавливается при отсутствии другой патологии мочевого пузыря. Пациенты, страдающие ИЦ/СБМП, обычно предъявляют жалобы на значительное снижение качества жизни и ограничение повседневной активности. Для клиницистов лечение ИЦ/СБМП представляет сложную задачу. Среди разнообразных терапевтических опций ни одна не обладает достаточной эффективностью в купировании симптомов этого тяжелого недуга.

Предлагаем вашему вниманию обзор статьи C.-L. Lee, C.-H. Peng, H.-C. Kuo, в которой представлены результаты исследования эффективности внутрипузырных инстилляций гиалуроновой кислоты* в лечении пациентов с ИЦ/СБМП и дана оценка прогностическим факторам успешного исхода такого лечения.

ИЦ/СБМП – это хроническое заболевание, которое характеризуется болью в области мочевого пузыря, учащением мочеиспускания и ноктурией. Относительно этиологии этой болезни предложено большое количество гипотез, однако ни одна из них не доказана окончательно. Вследствие этого не разработан какой-либо один метод лечения, имеющий долгосрочный эффект в устранении симптомов данной патологии. Возникновение ИЦ/СБМП рассматривается как результат длительного воспалительного процесса в мочевом пузыре. На основании результатов гистологического исследования его тканей (инфильтрация тучными клетками, эозинофилами и Т-лимфоцитами) ученые сделали предположение об участии иммунной системы в развитии этого расстройства.

Исследователями доказано, что уротелий является основным барьером между содержащимися в моче веществами и стенкой мочевого пузыря. Поверхностная слизь играет ключевую роль в осуществлении этой функции. Повреждение уротелиального барьера у пациентов с ИЦ/СБМП может инициировать каскад изменений в мочевом пузыре, вызывающих развитие болезненных симптомов. Дисфункция уротелия приводит к миграции в подслизистый слой компонентов мочи (в частности калия), в результате чего возникает повреждение ткани.

В соответствии с результатами ранее опубликованных исследований при ИЦ/СБМП изменяется синтез некоторых протеогликанов, белков клеточной адгезии и плотного контакта (например гликопротеина GP51). Поэтому для лечения этой патологии широко применяется заместительная терапия гликозаминогликанами. Гиалуроновая кислота является компонентом гликозаминогликанового слоя и содержится в субэпителиальной соединительной ткани стенки мочевого пузыря. В ее функции входит защита слизистой оболочки от потенциально токсичных веществ, растворенных в моче. Изучению эффективности интравезикальных инстилляций этого лекарственного средства в лечении пациентов с ИЦ/СБМП посвящено много исследований. Так, Morales et al. (1996) применяли гиалуроновую кислоту для лечения лиц с ИЦ еженедельно на протяжении 4 нед, а затем ежемесячно. Ученые сообщили, что на 4-й неделе частота положительного ответа на терапию составила 56 %. При обследовании больных на 12-й неделе этот показатель повысился до 71 %, удерживался на таком уровне до 20-й недели и снизился после 24-й. В недавно проведенных исследованиях (Lv Y. S., Zhou H. L. et al., 2012; Lai M. C. et al., 2013; Gülpnar O. et al., 2014) также было подтверждено, что внутрипузырные инстилляции гиалуроновой кислоты могут обеспечить как немедленное, так и отсроченное купирование симптомов ИЦ/СБМП.

Целью представленного в статье исследования была оценка терапевтических результатов и факторов прогноза успешного лечения ИЦ/СБМП с применением интравезикальных инстилляций гиалуроновой кислоты.

Методы исследования

В данном проспективном клиническом исследовании приняли участие 90 больных в возрасте ≥ 18 лет с подтвержденным диагнозом ИЦ/СБМП. У всех пациентов ранее полученное консервативное лечение с применением гепарина и/или пентозана полисульфата было неэффективным. Им было проведено уродинамическое обследование с калиевым тестом, предшествующее цистоскопии с гидродистензией. Последний метод использовали для выявления гломеруляций. Гломеруляции классифицировали на пять степеней (от 0 до IV): отсутствие таковой, легкая, умеренная, тяжелая и язва Гуннера.

Критерии исключения лиц из исследования: объем мочевого пузыря > 350 мл, отрицательный результат теста с калия хлоридом, наличие инфекции мочевых путей, стрессовое недержание мочи, хроническая задержка мочи, пролапс тазовых органов, нейрогенное нарушение мочеиспускания.

Пациентам назначали интравезикальные инстилляции гиалуроновой кислоты еженедельно в течение 4 нед, затем ежемесячно на протяжении 5 мес. Лечение начинали через 1 мес после цистоскопии с гидродистензией. Участники исследования не получали какой-либо дополнительной терапии. Клиническая оценка их состояния проводилась до начала лечения (исходный уровень), через 1 мес (после 4-й инстилляции) и через 6 мес (после 9-й инстилляции). Во время клинического обследования оценивали выраженность симптомов, данные трехдневного дневника мочеиспусканий и результаты урофлоуметрии. Для оценки симптоматики использовались следующие показатели: индексы выраженности симптомов ИЦ O’Leary-Sant, Interstitial Cystitis Symptom Index (ICSI), Interstitial Cystitis Problem Index (ICPI); интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (Visual Analog Scale, VAS). Кроме того, в соответствии с данными дневника мочеиспусканий оценивали функциональную емкость мочевого пузыря, дневную частоту мочеиспусканий и наличие ноктурии, а также показатели урофлоуметрии, в т.ч. максимальную объемную скорость потока мочи (Q_max), объем выделенной и резидуальной мочи.

Эффективность терапии определяли на основании показателя оценки общего ответа на лечение (global response assessment, GRA). Больные отмечали изменения симптомов по сравнению с исходным уровнем по 7-балльной шкале следующим образом: значительное (+3), умеренное (+2) или незначительное (+1) улучшение; отсутствие изменений (0); незначительное (-1), умеренное (-2) или значительное (-3) ухудшение. Умеренное и значительное улучшение симптомов трактовалось как успешные результаты лечения. Пациентов, ответивших на терапию, сравнивали с теми, у кого не выявлено изменений по всем параметрам через 1 и 6 мес после начала введения гиалуроновой кислоты (не ответившими на лечение).

Результаты исследования

Из общего количества лиц, включенных в исследование, 26 отказались от дальнейшего участия из-за: значительного улучшения симптомов после проведения цистоскопии с гидродистензией (n = 8); выраженного дискомфорта после первой или второй инстилляции гиалуроновой кислоты (n = 10); невозможности продолжать лечение в течение 6 мес (n = 8). В конечном итоге 64 пациента (3 мужчин и 61 женщина) полностью завершили исследование. Средний возраст участников составил 49,4 года. Методом цистоскопии с гидродистензией выявлены гломеруляции различной степени тяжести (табл. 1).

Таблица 1. Распределение обследованных пациентов в зависимости от степени гломеруляций

В целом показатель GRA повысился на ≥ 2 балла у 31 (48,4 %) пациента, ответивших на терапию, и на < 2 балла у 33 (51,6 %), не ответивших на терапию. В таблице 2 представлены результаты лечения через 1 и 6 мес.

Из таблицы 2 следует, что все измеряемые по шкалам показатели (VAS, ICSI, ICPI, индекс O’Leary-Sant), частота дневного мочеиспускания и нокт­урии значительно снизились через 1 и 6 мес лечения. Согласно результатам оценки по шкале GRA через 1 мес, умеренное и значительное улучшение отмечено у 24 (38 %) и 7 (11 %) пациентов соответственно; 7 больных не обнаружили каких-либо изменений своего состояния, а 26 (41 %) – сообщили о незначительном улучшении. При определении показателя GRA через 6 мес умеренное и значительное улучшение наблюдалось в 18 (28 %) и 13 (20 %) случаях соответственно, отсутствие изменений – у 5 (8 %), незначительное улучшение – у 26 (41 %) больных. В целом, в группу ответивших на терапию гиалуроновой кислотой включили 31 (48 %) пациента, не ответивших – 33 (52 %). Ухудшение симптомов ИЦ/СБМП на фоне инстилляций гиалуроновой кислоты отметили лишь двое (3 %) больных.

Через 1 мес лечения (4 инстилляции) у ответивших на терапию лиц наблюдались значительно более низкие показатели индексов O’Leary-Sant, ICSI, ICPI, VAS и частоты дневного мочеиспускания и более высокий – GRA, чем у не ответивших на лечение. В дополнение к указанным параметрам через 6 мес терапии (9 инстилляций) у больных, ответивших на лечение, намного по сравнению с не ответившими увеличился функциональный объем мочевого пузыря и повысилось Q_max, в то время как количество эпизодов ноктурии уменьшилось (рис.).

Рисунок. Изменения индексов O’Leary-Sant, VAS, функционального объема мочевого пузыря и частоты дневного мочеиспускания в группах пациентов, ответивших и не ответивших на терапию.

 

Рисунок. Изменения индексов O’Leary-Sant, VAS, функционального объема мочевого пузыря и частоты дневного мочеиспускания в группах пациентов, ответивших и не ответивших на терапию.

Следует отметить, что в группе больных, не ответивших на лечение гиалуроновой кислотой, изменения исследуемых параметров все же были статистически достоверными, что свидетельствует о возможном частичном ответе на их лечение.

Путем статистического анализа данных выявлено, что только низкая степень гломеруляций является предиктором успешных результатов лечения. Значение остальных переменных (индекс O’Leary-Sant, VAS, максимальная емкость мочевого пузыря и частота мочеиспусканий) не дает возможности прогнозировать исход лечения.

На протяжении курса лечения гиалуроновой кислотой у больных не наблюдалось затруднений мочеиспускания, макрогематурии или большого резидуального объема мочи, а также каких-­либо системных побочных явлений. По окончании первого курса терапии 8 (12 %) больным не понадобилось дальнейшее применение данного препарата, 12 (19 %) – получили второй курс инстилляций по причине неполного купирования симптомов.

Обсуждение

Результаты представленного в статье исследования показали, что применение интравезикальных инстилляций гиалуроновой кислоты оказывало эффект у 48,4 % пациентов с ИЦ/СБМП, резистентным к традиционной терапии.

Лечение данного заболевания представляет сложную клиническую проблему. Ранее предложенные терапевтические опции включают пер­оральный прием пентозана полисульфата, внутрипузырные инъекции ботулинического токсина А, инстилляции хондроитина и пролонгированную гидродистензию. Однако ни один из этих методов не обеспечивает продолжительного эффекта. Кроме того, необходимо принять во внимание побочные явления, например применение ботулотоксина А сопровождается затруднением и болезненностью мочеиспускания.

Результаты данного исследования также продемонстрировали, что при высокой степени гломеруляций значительно снижается эффективность терапии. Гломеруляции, выявляемые посредством цистоскопии с гидродистензией, свидетельствуют о выраженном воспалении стенки мочевого пузыря. Хронический субэпителиальный воспалительный процесс может подавить нормальную пролиферацию базальных клеток и отрицательно повлиять на функцию уротелия. Вследствие длительной сенсибилизации афферентных волокон в патогенез ИЦ/СБМП вовлекаются как периферические, так и центральные механизмы. Повышение уровня фактора роста нервов мочевого пузыря в мышцах или уротелии инициирует сигналы, которые передаются по афферентным нервным волокнам в межпозвоночный ганглий или в спинной мозг. Лечение дисфункции уротелия не может быть основано только на замещении защитных гликопротеинов эпителиального слоя мочевого пузыря. Целью успешной терапии ИЦ/СБМП должны быть несколько факторов, в т.ч. восстановление дефектов уротелия и купирование субэпителиального воспаления.

Согласно результатам описанного исследования, значительный ответ на лечение гиалуроновой кислотой наблюдался только после четырех инстилляций с последующим его усилением после завершения полного курса, т.е. после девяти процедур. Функциональный объем мочевого пузыря увеличился у пациентов, ответивших на лечение, только через 6 мес. На основании этого можно предположить, что для разрешения воспаления мочевого пузыря необходимо более 1 мес. Благодаря еженедельным инстилляциям гиалуроновой кислоты в 1-й месяц терапии восстановилась барьерная функция его слизистой оболочки, о чем свидетельствовало улучшение показателей VAS и индексов, характеризующих выраженность симптомов ИЦ. Несмотря на это, воспалительный процесс не мог быть купирован в такой короткий срок. Интересно отметить, что у трех лиц с гломеруляциями высокой степени ответ на терапию был получен через 1 мес, однако отсутствовал через 6 мес. Этот факт можно объяснить тем, что воспаление мочевого пузыря не разрешилось полностью за 1 мес интенсивного лечения, и симптомы возобновились при увеличении интервала между процедурами. Исходя из этих данных, авторы статьи пришли к выводу, что пациенты с гломеруляциями высокой степени должны получать лечение с применением еженедельных инстилляций гиалуроновой кислоты более длительно, чем рекомендуется в традицион­ных схемах терапии.

Выводы

Назначение гиалуроновой кислоты интравезикально способствует улучшению симптомов ИЦ/СБМП, уменьшению боли в области мочевого пузыря, снижению частоты мочеиспусканий после четырех инстилляций. Кроме того, по завершении полного курса терапии из девяти процедур уменьшается количество эпизодов нокт­урии и увеличивается емкость мочевого пузыря.

Полученные результаты служат основанием для подтверждения гипотезы о том, что гиалуроновая кислота эффективна при лечении пациентов с ИЦ/СБМП, особенно лиц с гломеруляциями низкой степени тяжести.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: C.-L. Lee, C.-H. Peng, H.-C. Kuo.

Therapeutic effects and predictive factors for successful intravesical hyaluronic acid instillation in patients with interstitial cystitis/bladder pain syndrome.

Urological Science, 2015; 26:125-130.