Эффективность интравезикальных инстилляций гиалуроновой кислоты в лечении синдрома болезненного мочевого пузыря/интерстициального цистита

Представляем вашему вниманию обзор статьи F. Gevher, M. B. Tuna, C. Demirdag, O. Kara, O. Demirkesen, ведущих урологов школы медицины Джеррахпаша Стамбульского университета и Медицинского университета Хаджеттепе, Анкара (Турция), в которой продемонстрированы результаты исследования эффективности гиалуроновой кислоты в лечении синдрома болезненного мочевого пузыря/интерстициального цистита.

Синдром болезненного мочевого пузыря/интерстициальный цистит (СБМП/ИЦ) – это хроническое интермиттирующее заболевание, характеризующееся болью в тазу/мочевом пузыре (МП), ассоциированной с императивными, учащенными позывами к мочеиспусканию и дизурией. Существуют цистоскопические и гистологические признаки этой патологии, которые считаются типичными. Однако во многих случаях СБМП/ИЦ является диагнозом исключения, перед постановкой которого больных в первую очередь необходимо обследовать на предмет наличия инфекции и рака МП.

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития этого заболевания, до конца не изучены. Вероятно, возникновение СБМП/ИЦ связано с потерей гликозаминогликанов (ГАГ) при инфекционном или воспалительном повреждении слизистой МП. В результате этого его эпителиальная выстилка подвергается воздействию веществ, присутствующих в моче (в норме Na⁺, К⁺, Н⁺, Cl^- и аномальных компонентов, таких как цитотоксические препараты, токсины). Когда эти раздражающие вещества вступают в непосредственный контакт с субэпителиальным слоем стенки МП, они вызывают воспаление и замедленное заживление поврежденного уротелия. Наряду с этим важным также считается повышение чувствительности нервных волокон и активации тучных клеток. Конечным результатом этого процесса является формирование региональной нейропатии, которая, помимо боли и нарушений мочеиспускания, может сопровождаться гинекологическими и желудочно-кишечными проявлениями.

Гиалуроновая кислота является основным ГАГ, широко представленным в эпителиальной, нервной и соединительной тканях. Ее успешно используют в лечении ортопедических и офтальмологических заболеваний (Gidwani S., Fairbank A., 2004; Maltese A. et al., 2006); пузырно-мочеточникового рефлюкса (Puri P. et al., 2006); в косметологии для увлажнения кожи, быстрой регенерации и заживления тканей (Monheit G. D., Coleman K. M., 2006). На поверхности уротелия гиалуроновая кислота формирует защитный барьер и ингибирует активацию тучных клеток, которая является ключевым моментом в патогенезе СБМП/ИЦ. В свете этих заключений можно утверждать, что при раннем восстановлении ГАГ-слоя посредством гиалуроновой кислоты можно избежать развития хронического воспалительного процесса в стенках МП.

Цель этого исследования заключалась в оценке влияния интравезикальных инстилляций гиалуроновой кислоты на учащенное мочеиспускание, ноктурию и качество жизни у пациентов с СБМП/ИЦ.

Материалы и методы исследования

В открытое проспективное неконтролируемое исследование были включены 23 больных, страдающих СБМП/ИЦ, в период с 2009 по 2013 г. Все участники были отобраны из числа лиц, у которых предыдущая пероральная медикаментозная терапия, модификация образа жизни и диета оказались неэффективными. Диагноз был поставлен на основании критериев, установленных Европейским обществом по изучению интерстициального цистита (van de Merwe J. P. et al., 2008).

Критерием включения в исследование было наличие хронической тазовой боли, ощущений давления или дискомфорта, воспринимаемых как связанные с МП, в сочетании хотя бы с одним другим симптомом со стороны мочевыделительной системы (императивные позывы к мочеиспусканию либо его учащение). Критериями исключения считали: возраст до 18 лет, беременность или грудное вскармливание, везикоуретральную патологию (инфекционный и радиационно-индуцированный цистит, нейрогенный МП, дивертикул уретры, рак МП или уретры, мочекаменная болезнь, императивное/стрессовое недержание мочи, пролапс тазовых органов) и не относящиеся к МП заболевания (вагинит, рак влагалища, тела и шейки матки, эндометриоз), не ассоциированные с СБМП/ИЦ.

Все пациенты прошли физикальное обследование, лабораторные тесты (общий анализ крови и мочи), УЗИ почек и мочевыводящих путей. Также была выполнена диагностика туберкулеза мочеполовой системы с окрашиванием микропрепаратов по Эрлиху – Цилю – Нильсену и по возможности с проведением ПЦР-анализа мочи. Каждый участник заполнял дневник мочеиспусканий в течение 3 дней. У 16 лиц проведено уродинамическое тестирование. Цитологическое и цистоскопическое исследования назначали пациентам с гематурией в анализе мочи и утолщением стенок МП при УЗИ. Во время цистоскопии проводили гидродистензию с измерением объема МП, а также биопсию подозрительных участков слизистой. Процедуру осуществляли под общим обезболиванием в дорсальном литотомическом положении. МП заполняли физиологическим раствором, сосуд с которым располагали на расстоянии 70-80 см от надлобковой области так, чтобы жидкость вытекала под воздействием силы тяжести (пассивное наполнение). МП находился в растянутом состоянии в течение 1-5 мин в условиях остановки притока к нему мочи. Затем его постепенно опустошали и по общему объему вышедшей жидкости оценивали его максимальную емкость. После этого МП повторно наполняли физиологическим раствором для определения изменений (гломеруляций) на поверхности его слизистой.

Биоптаты, полученные посредством холодной (щипцовой) биопсии, были взяты у пациентов, у которых были обнаружены подозрительные участки слизистой МП после гидродистензии (по одному образцу из подозрительного и выбранного случайным образом участка).

У каждого больного до и через 15 дней после окончания лечения определяли степень тяжести СБМП/ИЦ по опроснику тазовой боли и императивного/учащенного мочеиспускания (Pelvic Pain and Urgency/Frequence Patient Symptom Scale, PUFSS), а также индексы выраженности симптомов ИЦ и их влияния на качество жизни (O’Leary-Sant Interstitial Cystitis Symptom Index [ICSI], Interstitial Cystitis Problem Index [ICPI]).

Общий анализ мочи проводили перед каждой процедурой инстилляции. В случае выявления инфекции мочевыводящих путей выполняли посев мочи с антибиотикограммой, после чего назначали соответствующую антибиотикотерапию и отменяли инстилляции. Для опорожнения МП вводили силиконовый катетер 8F, затем 40 мг гиалуроновой кислоты 1,6 % (800 мг/50 мл), разведенной в 50 мл физиологического раствора, вводили интравезикально 1 раз в неделю в течение 6 нед при условии получения отрицательных результатов анализа мочи на инфекции. Пациенты были предупреждены о необходимости удержания раствора в МП как минимум в течение 2 ч после инстилляции. Все они дали письменное информированное согласие на лечение; исследование было одобрено локальным этическим комитетом.

Для статистического анализа данных использовалось программное обеспечение SPSS. Переменные сравнивали с помощью теста Вилкоксона с суммированием рангов. Результаты выражали в виде среднего значения и его стандартного отклонения. Показатель р < 0,05 считался статистически значимым.

Результаты исследования

Из 23 пациентов с диагнозом СБМП/ИЦ двое (8,7 %) прекратили лечение после двух инстилляций, утверждая, что не обнаружили каких-либо его преимуществ. Таким образом, в исследование были включены 19 женщин и двое мужчин, возраст которых варьировал от 33 до 78 лет (в среднем 48 ± 12,19 года). Индекс массы тела в среднем составил 25,2 ± 3,2. Длительность заболевания была равна 4,7 года. По результатам культурального исследования мочи не было зафиксировано ни одного случая выявления бактерий.

При УЗИ у двух (9,5 %) лиц было отмечено утолщение стенок МП. Всем пациентам проводили цистоскопию, по результатам которой у восьми (38 %) из них имелись неспецифические изменения в зоне треугольника МП, у остальных 13 патологических отклонений не выявлено. После гидродистензии гломеруляции наблюдались у 11 (52 %) пациентов. У девяти (43 %) больных в ходе цистоскопии из подозрительных участков были взяты образцы ткани МП. Из них у шести (29 %) пациентов при гистологическом исследовании биопсийного материала диагностированы частичное слущивание поверхностного эпителия, хронический цистит в активной фазе, мононуклеарная клеточная инфильтрация; у трех – специ­фические изменения отсутствовали.

У 13 (62 %) больных имела место гематурия, по причине которой всем им был выполнен цитологический анализ мочи. У 12 пациентов результаты цитологии находились в пределах нормы; у одного обнаружены атипичные клетки. Ему назначили биопсию, с помощью которой никаких специфических патологических отклонений найдено не было.

В соответствии с заключением уродинамического исследования у трех (18,7 %) из 16 больных отмечены непроизвольные сокращения мышцы МП, у 13 – нормальная активность детрузора.

Результаты анкетирования пациентов по вышеуказанным опросникам приведены в таблице. До и после лечения средний балл по опроснику ICSI был равен 15,6 (12-20) и 9,2 (1-18) соответственно (р < 0,01); ICPI – 13,1 (7-16) и 7,8 (0-16) (р < 0,01).

Дневники мочеиспусканий заполняли все участники исследования. Средняя частота мочеиспусканий в дневное и ночное время на фоне лечения снизилась соответственно с 10,5 (6-15) до 7,5 (5-15) (р < 0,01) и с 3 (1-10) до 1,9 (р < 0,01) раза. Средний объем выделенной мочи при однократном мочеиспускании увеличился с 117,3 до 153 мл (р < 0,01).

При анализе средних значений общего балла, а также баллов по выраженности симптомов и их влиянию на качество жизни по опроснику PUFSS после лечения отмечены статистически значимые изменения по сравнению с исходным уровнем. Эти показатели соответственно снизились с 23,9 (14-35) до 16,4 (5-31) (р < 0,01); с 16,1 (10-23) до 10,9 (3-19) (р < 0,01); с 7,8 (4-12) до 5,5 (1-12) балла (р < 0,01).

Средняя длительность наблюдения составила 4 мес (от 2 до 7 мес). Случаев непереносимости, возникновения побочных эффектов или осложнений терапии зарегистрировано не было.

Обсуждение

СБМП/ИЦ – это хроническое заболевание МП, которое отрицательно сказывается на качестве жизни пациента. В большинстве исследований показано преобладание лиц женского пола среди этой категории больных в соотношении 9:1 (Wein A. J., Hanno P. M., 2002).

Точная этиология СБМП/ИЦ до сих пор вызывает споры, при этом существуют различные патофизиологические теории его развития. Наиболее современные из них основываются на возникновении повреждений в ГАГ-слое слизистой МП. Это приводит к потере нормальной проницаемости уротелия и попаданию содержащихся в мочи веществ в интерстициальную ткань МП, в результате чего запускается целый каскад реакций и прогрессирование болезни (Parsons C. L., 2011).

При постановке диагноза СБМП/ИЦ следует учитывать наличие характерных симптомов при исключении других патологических состояний, которые сопровождаются болезненными ощущениями в МП и могут напоминать эту патологию, однако имеют другую идентифицируемую причину. Для этого, помимо лабораторных и радиологических методов исследования, авторы проводили цистоскопию с гидродистензией, биопсию МП, уродинамическое тестирование, анализировали данные дневников мочеиспусканий и опросников PUFSS, ICSI, ICPI.

Хотя цистоскопия с гидродистензией сегодня не является обязательным методом диагностики СБМП/ИЦ, с ее помощью можно исключить рак МП, наличие камней или инородных тел как причин ургентности и учащенного мочеиспускания (Nickel J. C., 2004; Tissot W. D. et al., 2004; Ottem D. P., Teichman J. M. H., 2005). Также это исследование позволяет выявить воспаление слизистой МП (гломеруляции, подслизистые кровоизлияния, язвы), определить под анестезией его емкость, степень и тип воспаления по микропрепарату в случае выполнения биопсии (Sant G. R., Theoharides T. C., 1999). Кроме того, в исследовании D. P. Ottem и J. M. H. Teichman (2005) было показано, что приблизительно половина пациентов испытывают кратковременный терапевтический эффект после гидродистензии МП. Однако до сих пор существуют противоречивые мнения относительно ее лечебного эффекта. Так, P. M. Hanno et al. (2011) сообщают, что эта процедура обеспечивает облегчение симптомов в течение 6 мес только у 0-7 % пациентов.

Известно, что после выполнения гидродистензии можно идентифицировать гломеруляции и язвы Гуннера. Доказано, что гломеруляции не являются специфическим признаком СБМП/ИЦ, так как их можно диагностировать и у лиц с нефункционирующим МП, после ­интравезикальной химиотерапии и у до 40 % здоровых женщин, перенесших перевязку маточных труб (Erickson D. R., 1995; Waxman J. A. et al., 1998; Hanno P. M. et al., 2011).

При цистоскопии с гидродистензией, выполненной у всех участников, ни у одного из них не была выявлена язва Гуннера или другие сходные заболевания, однако в 100 % случаев имели место подслизистые сосудистые эктазии по меньшей мере в трех квадрантах МП.

Биопсия МП также не является обязательным методом диагностики ИЦ, и, как правило, нет необходимости ее проводить (Porru D. et al., 2004). Она показана для исключения других заболеваний, в частности carcinoma in situ. Несмотря на отсутствие патогномоничных гистологических признаков СБМП/ИЦ, по результатам биопсии можно установить степень выраженности хронического воспаления, наличие воспалительных клеток и вазодилатации в слизистом слое МП (Sant G. R., Hanno P. M., 2001; Sant G. R., 2002; Nipkow L., Chai T. C., 2003).

Для постановки диагноза СБМП/ИЦ уродинамическое исследование также обычно не проводится. В то же время оно может помочь исключить такие заболевания МП, как нестабильность детрузора, стрессовое недержание мочи и обструкция выходного отверстия МП (Sant G. R., Hanno P. M., 2001; Nipkow L., Chai T. C., 2003; Nickel J. C., 2004). По результатам когортного исследования, в котором производился анализ базы данных по ИЦ (Interstitial Cystitis Data Base), было установлено, что непроизвольные сокращения мышцы МП наблюдались у 14,6 % больных ИЦ (Kirkemo A. et al., 1997).

Использование специальных опросников (PUFSS, ICSI, ICPI) и заполнение дневников мочеиспусканий являются очень полезным инструментом для скрининга СБМП/ИЦ и последующего наблюдения за этой категорией пациентов. В них содержатся вопросы относительно наличия у обследуемого императивных позывов к мочеиспусканию, его учащения, ноктурии и боли, а также влияния этих симптомов на его повседневную жизнь. Кроме того, с помощью опросника PUFSS можно оценить сексуальную функцию. Опросники PUFSS, ICSI, ICPI просты в использовании и позволяют выявить симптомы, о которых пациент не упомянул при сборе анамнеза (Rosenberg M. T. et al., 2005). Дневники мочеиспусканий, опросники PUFSS и ICSI заполняются также для того, чтобы стандартизировать симптомы болезни и оценить исходы ее терапии.

Предложено множество различных способов лечения СБМП/ИЦ. Внутрипузырная терапия посредством инстилляций гиалуроновой кислоты, гепарина и хондроитина сульфата направлена на восстановление ГАГ-слоя, снижение воспаления и активации тучных клеток, а также на регенерацию поврежденной уротелиальной выстилки МП. По результатам исследования P. F. Engelhardt et al. (2011), инстилляции гиалуроновой кислоты обеспечивают долгосрочное улучшение состояния пациентов с СБМП/ИЦ.

Однако гиалуроновая кислота – это не только регенерирующий агент для измененного ГАГ-слоя. Она также может связываться с несколькими клеточными рецепторами, которые активнее экспрессируются при воспалительных процессах, и таким образом ингибирует высвобождение провоспалительных медиаторов из тучных клеток, уменьшая воспаление (Leppilahti M. et al., 2002).

В исследовании M. Leppilahti et al. (2002) 11 пациентам с СБМП/ИЦ назначали четыре еженедельные процедуры интравезикальных инстилляций 40 мг гиалуроновой кислоты после гидродистензии МП. В результате было установлено снижение частоты мочеиспусканий (на 75 %) и интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (на 26 %).

A. Morales et al. (1996) сообщили, что лечение гиалуроновой кислотой на протяжении 12 нед было успешным у 71 % больных рефрактерным ИЦ. В другом исследовании (Engelhardt P. F. et al., 2011) по изучению долгосрочной эффективности внутрипузырной терапии гиалуроновой кислотой при СБМП/ИЦ было продемонстрировано, что 68,6 % пациентов ответили на лечение со средним периодом наблюдения 4,9 года; у 50 % – отмечена полная ремиссия без необходимости назначения какой-либо дополнительной терапии. У 41,7 % больных с рецидивами заболевания наступило улучшение состояния на фоне поддерживающего лечения гиалуроновой кислотой. В исследовании E. B. Kallestrup et al. (2005) установили, что у 13 (65 %) из 20 пациентов с СБМП/ИЦ наблюдался положительный ответ на интравезикальные инстилляции 40 мг гиалуроновой кислоты еженедельно на протяжении месяца + две дополнительные процедуры ежемесячно в последующие 2 мес.

В исследовании M. Cervigni et al. (2008) обнаружили статистически значимое улучшение показателей по опросникам PUFSS, ICSI/ICPI и визуальной аналоговой шкале после 20 еженедельных и 3 ежемесячных внутрипузырных инстилляций 40 мг гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата. В течение 8 мес наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая возникновения осложнений после этих процедур в группе из 23 пациентов. Похожие результаты были получены D. Porru et al. (2008) среди 20 больных СБМП/ИЦ на фоне такой комбинированной терапии в течение 6 мес.

Данное исследование продемонстрировало статистически значимое снижение показателей по опросникам PUFSS и ICSI/ICPI после лечения гиалуроновой кислотой. Также было отмечено значительное увеличение объема выделенной мочи при однократном мочеиспускании, уменьшение количества мочеиспусканий в дневное и ночное время. Кроме того, внутрипузырная терапия гиалуроновой кислотой хорошо переносилась больными и не сопровождалась какими-либо негативными последствиями.

Хотя данное исследование было проспективным, оно все же имело некоторые ограничения, в частности небольшой размер выборки, короткий период наблюдения и отсутствие группы плацебо. В то же время его обнадеживающие результаты будут способствовать проведению в дальнейшем многоцентровых, рандомизированных и контролируемых исследований с привлечением большего количества участников.

Выводы

Несмотря на ограничения этого исследования, его авторы пришли к выводу, что интравезикальные инстилляции гиалуроновой кислоты являются эффективным и безопасным методом терапии СБМП/ИЦ. Лечение способствовало ослаблению патологической симптоматики и не вызвало никаких побочных эффектов. Целесообразно проводить рандомизированные контролируемые исследования с большим числом пациентов и более длительным периодом наблюдения, чтобы подтвердить полученные результаты и оптимизировать протокол лечения СБМП/ИЦ для достижения устойчивого долговременного терапевтического эффекта.

Подготовила Марина Малей

По материалам: F. Gevher, M. B. Tuna, C. Demirdag, O. Kara, O. Demirkesen.
Effect of intravesical hyaluronic acid treatment on bladder pain syndrome/interstitial cystitis.Acta Medica Mediterranea, 2014, 30: 1177-1182.