Исследование эффективости тенонитрозола в лечении больных хроническим урогенитальным трихомониазом

В статье изложены вопросы диагностики и лечения трихомонадной инфекции. Представлены результаты собственного исследования эффективности препарата Атрикан в лечении 178 больных хроническим урогенитальным трихомониазом. Положительный эффект был достигнут у 91,0 -93,6 % пациентов. Отмечалась хорошая переносимость препарата, побочные явления отмечены у 10,6 % больных. Атрикан является эффективным и хорошо переносимым средством для лечения больных хроническим урогенитальным трихомониазом.

Ключевые слова: хронический урогенитальный трихомониаз, Атрикан, тенонитрозол.

Хронический урогенитальный трихомониаз (ХУТ) – заболевание мочеполового тракта, которое передается преимущественно половым путем, имеет специфическую клиническую картину как у мужчин, так и у женщин. Возбудителем заболевания является влагалищная трихомонада (Trichomonas vaginalis).

Очень широкое распространение трихомониаз получил в последнее десятилетие, а количество впервые зарегистрированных случаев ХУТ с каждым годом увеличивается в геометрической прогрессии.

Основными причинами роста заболеваемости являются: либерализация половой морали; беспорядочная половая жизнь; низкий уровень сексуальной культуры; раннее начало половой жизни; частая смена партнеров; применение оральных контрацептивов, не предохраняющих от инфекций, передающихся половым путем; высокая мобильность населения; пренебрежение правилами безопасного секса и множество других факторов. Заболеваемости трихомониазом способствует степень интенсивности инфекционного воздействия, рН уретрального или влагалищного секрета, наличие сопутствующей бактериальной или другой флоры, разное физиологическое состояние эпителия [1-3].

В основном ХУТ подвержены мужчины и женщины сексуально активного возраста (16-35 лет). Большинство больных составляют лица, страдающие другими венерическими заболеваниями и часто меняющие половых партнеров.

Трихомонада является одноклеточным простейшим микроорганизмом. В организме человека могут паразитировать три вида трихомонад: в моче­половых путях – T. vaginalis; в желудочно-кишечном тракте – T. hominis; в полости рта – T. tenax. Существует три формы урогенитальных трихомонад: почкующаяся, грушевидная и амебовидная. T. vaginalis является самостоятельным видом трихомонады, поражающим мочеполовой тракт. У мужчин она колонизирует предстательную железу, семенные пузырьки и мочеиспускательный канал, а у женщин – влагалище и мочеиспускательный канал.

Известно, что T. vaginalis могут существовать только внутри человеческого организма; попадая во внешнюю среду, они моментально погибают. Для размножения этого микроорганизма необходимы анаэробные условия, рН среды 5,5-7,5, а температура среды – 35-37 °С [2, 3, 6, 7-10].

Размеры T. vaginalis составляют около 10-20 мкм в длину и 2-14 мкм в ширину, однако они могут изменяться в зависимости от физических условий. T. vaginalis имеет четыре жгутика, выступающих из передней части клетки, и один жгутик, проходящий вдоль волнообразной мембраны внутри тела микроорганизма.

Инфицирование трихомониазом происходит чаще всего половым путем. Возбудитель очень легко передается человеку, имевшему половую связь с инфицированным партнером. Бытовым путем (плавая в бассейне или реке, находясь в душе, сауне и т.д.) заразиться трихомониазом практически невозможно. Однако в сперме, моче и воде возбудитель остается жизнеспособным в течение 24 ч. T. vaginalis внедряется в слизистую оболочку половых органов через несколько часов после заражения, проникновение происходит через межклеточные или лимфатические пространства. В уретре они прикрепляются к клеткам слизистой оболочки, вызывая воспалительный процесс. Трихомонады способны повторять рельеф эпителиальной клетки и проникать в клетку хозяина. Они обладают свойством защиты от разрушительного действия организма хозяина с помощью фиксации на своей поверхности антитрипсина, а также могут прикрепляться к лейкоцитам, эритроцитам, эпителиальным клеткам за счет гликопротеидных структур. Особенностью факторов дестабилизации клеточной мембраны – трихомонад является наличие на их поверхности гиалуронидазы, каталазы, амилазы. Кроме того, существует прямая зависимость вирулентности урогенитальных трихомонад от их гемолитической активности. Гиалуронидаза, выделяемая трихомонадами, способствует разрыхлению тканей, в результате чего проникновение продуктов обмена бактерий сопутствующей флоры становится более свободным [2, 3, 5, 6].

У больных или у лиц, перенесших эту инфекцию, вырабатываются сывороточные и секреторные антитела, которые свидетельствуют о наличии возбудителя, но при этом иммунитет к трихомонадной инфекции не развивается [1-3, 6, 9].

Учитывая течение болезни, выделяют несколько клинических форм трихомониаза:

• свежая – острая, подострая, торпидная;
• хроническая;
• трихомонадоносительство.

Хроническая форма заболевания характеризуется малосимптомным течением, длительностью с момента заражения > 3 мес. Обострения провоцируются снижением иммунитета, чрезмерным употреблением алкоголя, изменением рН содержимого уретры. В зависимости от того, насколько часты рецидивы и как тяжело они переносятся, выделяют трихомониаз неосложненный и с осложнениями. Трихомонадоносительство – форма заболевания, при которой отсутствуют какие-либо симптомы [3, 5-7, 11-13].

У женщин трихомонады выделяют из влагалища, шейки матки, мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, бартолиниевых желез. У мужчин T. vaginalis находят в переднем отделе мочеиспускательного канала, предстательной железе, придатке яичка. Трихомонады обитают как в просвете, так и на поверхности слизистых оболочек урогенитального тракта, а жгутики позволяют им двигаться.

Трихомонадная инфекция у мужчин приводит к развитию уретрита. Для острой формы заболевания характерны обильные гнойные пенистые выделения; для подострой – небольшое количество выделений сероватого цвета; при торпидной форме симптомы могут вообще отсутствовать. Трихомониаз у мужчин может также привести к хроническому простатиту, эпидидимиту или везикулиту [2-5].

Симптомы трихомониаза обычно возникают после инкубационного периода продолжительностью 5-15 дней. Бессимптомная инфекция может сохраняться в течение нескольких месяцев или даже лет.

У мужчин выраженность симптомов трихомониаза может быть различной – от отсутствия симптоматики до развития восходящего уретрита, осложненного простатитом. Симптомы уретрита включают выделения (гнойные, слизистые, пенистые), дизурию, уретральный зуд. Некоторые пациенты отмечают боль в области мочеиспускательного канала, в яичках или внизу живота.

Симптомы трихомониаза у женщин варьируются от полного отсутствия таковых и до развития тяжелых воспалительных заболеваний органов малого таза. Пациентки с трихомониазом часто жалуются на патологические выделения из влагалища, которые могут быть гнойными, пенистыми или кровянистыми. Следует отметить, что пенистые выделения из влагалища, которые считаются классическим симптомом трихомониа­за, в настоящее время отмечаются только в 12 % случаев. Женщин, страдающих трихомониазом, обычно беспокоят вагинальный запах (часто описываемый как затхлый или напоминающий запах селедки), вульвовагинальный зуд, жжение или болезненность в вульве, дизурия. Кроме того, может иметь место диспареуния, которая нередко и является основной жалобой. У пациенток могут также возникать посткоитальные кровотечения и боль внизу живота. Трихомонадный цервицит характеризуется двумя основными признаками: гнойным отделяемым и легко индуцированным кровотечением из цервикального канала шейки матки.

Диагностика трихомониаза осуществляется на основании выявления клинических признаков и лабораторных исследований. С целью получения более точного результата применяется одновременно несколько методов, а материал для изучения берется из различных очагов воспаления.

Современными лабораторными методами диагностики трихомониаза являются:

• латекс-агглютинация (используется для выявления трихомонадоносительства);
• культуральное исследование (используется для диагностики атипичных форм);
• иммунологические методы;
• микроскопия нативного препарата (позволяет по грушевидной или овальной форме, а также по характерным движениям жгутика или тела микроорганизма верифицировать трихомонаду);
• микроскопия окрашенного препарата (дает возможность проводить исследования, если материал взят достаточно давно) или ее вариант – люминесцентная микроскопия (основан на свечении микроорганизма в ультрафиолетовых лучах при специальной окраске);
• выявление ДНК паразита методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) – точный и современный метод. Для его проведения из биологического материала извлекается генетически уникальный фрагмент ДНК патогена. Отличительными особенностями метода являются точность и скорость выполнения (1-2 дня) [2, 4, 5, 10-13].

Лечение трихомониаза проводят с учетом количества очагов инфекции в организме, тяжести заболевания, наличия осложнений и индивидуальных особенностей пациента. Согласно требованиям ВОЗ, обязательное лечение трихомониаза осуществляют всем половым партнерам, если у одного из них обнаружена инфекция.

Комплексная терапия трихомонадной инфекции включает:

• антипротозойные, антибактериальные, противогрибковые препараты;
• местное и симптоматическое лечение;
• иммуномодуляторы;
• гепатопротекторы.

На фоне лечения ограничиваются сексуальные контакты, а употребление алкоголя запрещается [5-8, 10-13]. Выбор тактики лечения следует проводить индивидуально, с учетом клинико-анамнестических данных.

Первое контрольное обследование мужчин выполняется на 7-10-й день после окончания лечения. Проводят пальпаторное обследование предстательной железы и семенных пузырьков, микроскопическое исследование их секрета. Через неделю назначают провокационную пробу. Если после провокации трихомонадная инфекция не обнаружена, то пациенту рекомендуют последнее контрольное обследование через месяц (ПЦР, культуральный метод, нативная микроскопия).

Критерии излеченности. При определении излеченности различают этиологическое и клиническое выздоровление. Об этиологическом выздоровлении говорят, если при контрольных обследованиях после курса лечения трихомониаза возбудители не обнаружены в течение 2-3 мес у женщин и 1-2 мес у мужчин. Для контрольных обследований применяются культуральные и бактериоскопические лабораторные методы.

Под клиническим выздоровлением подразумевается исчезновение симптомов болезни. Нередко у мужчин после наступления этиологического выздоровления симптомы трихомониаза сохраняются. Как правило, посттрихомонадные воспалительные процессы наблюдаются у пациентов с осложненными или хроническими формами болезни [9-13].

Профилактика. Основными профилактическими мероприятиями трихомониаза являются:

• обследование и лечение больных и (при необходимости) их половых партнеров;
• обследование на наличие инфекции всех лиц, которые страдают воспалительными заболеваниями мочеполового тракта;
• обследование на трихомониаз работников детских учреждений;
• санитарно-гигиенические мероприятия.

Этиотропное лечение трихомониаза. Первым препаратом для терапии трихомониаза стал синтезированный в 1959 г. метронидазол. Препарат нитроимидазолового ряда сам по себе не является цитотоксичным для трихомонад, однако его метаболиты оказывают летальное действие на возбудителя заболевания. Метронидазол поступает в клетку путем диффузии и активируется в гидрогеносомах влагалищных трихомонад. В этих органеллах нитрогруппа препарата отщепляется посредством действия пируват-­ферредоксин-оксиредуктазы, в результате чего цитотоксические нитро-радикальные ионные интермедиаты расщепляют нити ДНК. Клеточное деление и подвижность клетки прекращается в течение 1 ч, а сама клетка погибает примерно на протяжении 8 ч.

В течение последующих лет был разработан ряд новых эффективных лекарственных средств с высокой активностью в отношении трихомонады. По спектру и степени активности эти препараты практически не различаются между собой. Многие отличия связаны с фармакокинетическими и некоторыми токсикологическими свойствами (в частности в отношении взаимодействия с алкоголем), а также с особенностями разработанных лекарственных форм.

К нитроимидазолам (НИМЗ) нового поколения и препаратам сходных химических групп, разрешенных для клинического применения в разных странах мира, относят тинидазол, тенонитрозол (содержит тиазольную группу), орнидазол, секнидазол, флюнидазол, ниморазол, карнидазол.

Представители группы НИМЗ являются средствами с бактерицидным и протистоцидным типом действия и относятся к ДНК-тропным соединениям с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системы – нитроредуктазы, способные восстанавливать нитрогруппу. Эти препараты в отличие от большинства других антимикробных агентов проявляют свое действие только после трансформации в клетках бактерий или простейших. Нитроредуктазы катализируют процесс взаимодействия в микробной клетке белков группы ферредоксинов с нитросоединениями. В результате действия нитроредуктаз в клетке образуются активные метаболиты 5-НИМЗ, которые оказывают бактерицидное и противотрихомонадное действие. Мишенью этих метаболитов являются ДНК и РНК клетки и клеточные белки. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке трихомонады. Этот процесс одновременно сопровождается образованием свободных радикалов, которые также оказывают повреждающее действие на ДНК.

В антимикробном эффекте 5-НИМЗ выделяют следующие четыре стадии:

• проникновение препарата в микробную клетку;
• восстановление нитрогруппы 5-НИМЗ под действием ферментных систем микробной клетки;
• антимикробное действие восстановленных продуктов и действие свободных радикалов;
• выведение из клетки образовавшихся внутриклеточно продуктов трансформации.

5-НИМЗ характеризуются быстрым бактерицидным (протистоцидным) действием. При этом установлена зависимость бактерицидного эффекта от концентрации препарата. Бактерицидные концентрации 5-НИМЗ существенно ниже тех, которые достигаются в организме (в крови и тканях) при применении терапевтических доз препаратов, что характеризует высокую бактерицидную активность этих соединений. Они обеспечивают выраженный постантибиотический эффект.

Препараты группы 5-НИМЗ имеют оптимальные фармакокинетические свойства. Важными являются высокая биодоступность (80-100 %) этих лекарственных средств и быстрое всасывание при приеме перорально. Они незначительно (на 10-20 %) связываются с белками плазмы, имеют большой объем распределения, хорошо проникают в жидкости и ткани организма и обеспечивают высокие тканевые концентрации.

Кроме того, 5-НИМЗ хорошо проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в грудное молоко, активно секретируются слюной и желудочным соком. В ликворе в зависимости от степени воспаления мозговых оболочек и введенной дозы препарата определяется от 40 до 80 % от концентрации 5-НИМЗ в крови.

Концентрации 5-НИМЗ в различных тканях и жидкостях организма при применении в терапевтических дозах, в т.ч. перорально, достигают 70-94 % от сывороточных концентраций.

5-НИМЗ медленно выводятся из организма, период полувыведения составляет 6-10 ч. Препараты имеют способность кумулировать при курсовом лечении. Медленное выведение 5-НИМЗ частично связано с их реабсорбцией в почечных канальцах. Продленное действие, хорошее проникновение в ткани и биологические жидкости, в сочетании с высокими сывороточными концентрациями и бактерицидной активностью позволяют в ряде случаев успешно проводить лечение ударной дозой однократно, что полностью исключает кумулятивный эффект.

Эти лекарственные средства хорошо всасываются при введении ректально и интравагинально; это качество обосновывает показания к их применению в свечах и глобулях. При этих путях введения препараты оказывают одновременно и прямое местное воздействие на возбудителя.

5-НИМЗ метаболизируют в печени. Основными метаболитами являются их гидроксипроизводные, которые характеризуются антианаэробной и антипротозойной активностью и также медленно, как исходный препарат, выводятся из организма. Вследствие совместного действия метаболитов и исходного препарата наблюдается усиление антимикробного эффекта, хотя метаболиты несколько менее активны.

Препараты выводятся главным образом почками – до 60-85 % от принятой дозы (в зависимости от препарата). При этом от 4 до 12-20 % составляет неизмененный препарат, а остальную часть – различные метаболиты. От 6 до 15 % введенной дозы в неизмененном виде выводится с желчью и фекалиями.

В последние годы отмечено, что у многих микро­организмов может вырабатываться лекарственная резистентность к 5-НИМЗ. Частота развития резистентности к разным препаратам этой группы, а также уровень этой устойчивости существенно различаются в зависимости от вида микроорганизма, химического состава препарата и эффективности примененных доз и схем лечения.

Развитие устойчивости связано в первую очередь со снижением активности нитроредуктаз микробной клетки и, соответственно, со снижением внутриклеточной биотрансформации препаратов. В результате уменьшается образование комплексов с ДНК, угнетаются процессы образования свободных радикалов и снижается концентрация цитотоксических продуктов метаболизма. Развитие устойчивости к 5-НИМЗ, так же как и к другим антимикробным препаратам, может быть связано и с нарушением транспортных систем клетки (снижение проницаемости клеточной стенки у анаэробов и микроаэрофилов и клеточной оболочки у простейших), включая феномен выброса.

Главной проблемой в лечении трихомониаза на сегодняшний день является возрастающая резистентность трихомонады к антипротозойным препаратам. Так, согласно исследованиям, проведенным в 1999 г., лишь 35 % влагалищной трихомонады чувствительны к метронидазолу [4]. Согласно другим исследованиям, только 55 % трихомонад чувствительны к тинидазолу [5]. Следовательно, изучение изменяющейся чувствительности трихомонад к современным антипротозойным препаратам является актуальной проблемой лечения трихомониаза и микст-инфекций половых путей.

Возможным решением проблемы преодоления резистентности микроорганизмов в процессе лечения является применение современных препаратов. Один из них – тенонитрозол, представленный на украинском рынке препаратом Атрикан («Лаборатория Иннотек Интернасиональ», Франция).

Материалы и методы исследования

В отделении сексопатологии и андрологии ГУ «Институт урологии НАМН Украины» изучали клиническую эффективность препарата Атрикан у больных ХУТ.

Дизайн исследования. Под наблюдением находились 178 пациентов с ХУТ в возрасте от 19 до 47 лет и длительностью заболевания от 6 мес до 6 лет. Диагностика ХУТ проводилась на основании общепринятых принципов обнаружения трихомонад: микроскопия окрашенных мазков, исследование нативного препарата, культуральный метод, а также метод ПЦР.

Клиническая картина у больных до лечения: алгический синдром беспокоил 107 (60,1 %) пациентов, дизурические явления – 138 (77,5 %), периодические слизистые или слизисто-гнойные выделения из уретры – 146 (82,0 %), периодическое ощущение зуда в уретре – 151 (84,8 %). При ректальной пальпации предстательной железы болезненность отмечалась у 44 (24,7 %) лиц. Кроме того, 39 (21,9 %) больных жаловались на ускоренную эякуляцию во время полового акта, а 12 (6,7 %) – беспокоил болезненный оргазм. У всех 178 (100 %) пациентов диагноз ХУТ был подтвержден результатами нескольких диагностических методик.

Атрикан применяли по схеме: 1 таблетка (250 мг) дважды в сутки в течение 8 дней. С целью коррекции иммунного статуса назначали индукторы интерферона в сочетании с применением гепатопротекторов и антимикотических препаратов. Следует отметить, что Атрикан обладает фунгистатическим действием относительно грибов рода Candida, что также важно при лечении. Для получения антибактериального эффекта (ввиду наличия TANK-функции у трихомонады) назначали препарат из группы макролидов на протяжении 10 дней. Пациенты также получали симптоматическое и физиотерапевтическое лечение.

Результаты

Через 30 дней после проведенного комплексного курсового лечения пациенты были повторно обследованы. В результате назначенной терапии болевые ощущения были ликвидированы у 99 (92,5 %) из 107 обследованных, дизурические явления исчезли у 129 (93,5 %) из 138, уретральные выделения полностью исчезли у 137 (93,8 %) из 146 пациентов. Зуд в уретре исчез у 144 (95,3 %) из 151 пациента.

По результатам световой микроскопии секрета предстательной железы до лечения наличие трихомонады подтверждено в 82,4 ± 6,9 %, после – в 6,7 ± 0,6 % случаев (р < 0,05).

При микроскопии секрета предстательной железы в динамике выявлено T. vaginalis у 15 (8,4 %) из 178 пациентов, т.е. эффективность препарата в элиминации возбудителя составила 93,6 %. В ходе исследования по методу ПЦР после лечения обнаружен возбудитель у 16 (9,0 %) больных, эффективность препарата по результатам этого исследования равна 91,0 %.

У 36 (92,3 %) из 39 участников исследования были купированы симптомы ускоренной эякуляции во время полового акта, а у 11 (91,7 %) из 12 – отмечено исчезновение болезненного оргазма.

Во время лечения побочные явления, которые не потребовали отмены препарата, возникли у 19 (10,6 %) больных. Нежелательные реакции проявлялись в виде субиктеричности склер, тошноты, тяжести в эпигастральной области, неинтенсивной головной боли и диспепсии.

Выводы

1. Атрикан является высокоэффективным препаратом для лечения ХУТ (эффективность 91,0-93,6 %; р < 0,05).

2. Препарат отличается хорошей переносимостью и небольшим количеством побочных эффектов (10,6 %; р < 0,05).

3. Атрикан можно широко применять при лечении ХУТ как у мужчин, так и у женщин.

Список использованной литературы

1. Адаскевич В. П. Инфекции, передаваемые половым путем: руководство для врачей. – М.: Медицинская книга, 1999. – 416 с.

2. Ильин И. И. Негонококковые уретриты у мужчин. – М.: Медицина, 1998. – 228 с.

3. Клименко Б. В. Трихомониаз. – М.: Медицина,1987. – 158 с.

4. Кривошеев Б. Н., Ермаков М. Н., Криницына Ю. М. Тиберал в терапии урогенитального трихомониаза // Вестник дерматологии и венерологии. – 1997. – № 1. – С. 63-65.

5. Иванов О. Л., Ломоносов К. М., Алленов С. Н., Изюмова И. М. Опыт лечения острого трихомонадного уретрита атриканом-250 // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 1999. – № 3. – С. 57-58.

6. Скрипкин Ю. К., Шарапова Г. Я, Селисский Г. Д. Болезни, передающиеся при половых контактах. – М.: Медицина. – 1985. – 284 с.

7. Молочков В. А. Урогенитальный трихомониаз и ассоциированные уретрогенные инфекции (эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика) // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2000. – № 3. – С. 48-56.

8. Мавров И. И. Половые болезни: Руководство для врачей, интернов и студентов. – Х.: Факт, 2002. – 789 с.

9. Kulda J., Vojtechovska M., Tachezy J. et al. Metronidazole resistance of Trichornonas vaginalis as a cause of treatment failure in trichomoniasis. A case report // Br. J. Vener. Dis. – 1982. – V. 58. – P. 394-399.

10. van Laarhoven P. H. Trichomonas vaginalis, a pathogen of prostatitis // Arch. Chir. Neerl. – 1967. – V. 19. – P. 263-273.

11. Saultz J. W., Toffler W. L. Trichomonas infections in men // Am. Fam. Physician. – 1989. – V. 39. – P. 177-180.

12. Honigberg B. Trihomonads parasitic in humans. – New York: Springer, 1990. – 424 p.

13. Arroyo R., Gonzalez-Robles A., Martinez-Palomo A., Alderete J. F. Signalling of Trichomonas vaginalis for amoeboid transformation and adhesion synthesis follows cytoadherence // Mol. Microbiol. 1993;7: 299-309.

Дослідження ефективності тенонітрозолу в лікуванні хворих на хронічний урогенітальний трихомоніаз

Ю. М. Гурженко, С. В. Возіанова, В. В. Спиридоненко

У статті розглянуто питання діагностики та лікування трихомонадної інфекції. Представлено результати власного дослідження ефективності препарату Атрикан в лікуванні 178 хворих на хронічний урогенітальний трихомоніаз. Позитивний ефект було досягнуто в 91,0-93,6 % випадків. Відзначено добру переносимість препарату, побічні ефекти виявлено у 10,6 % хворих. Атрикан є ефективним і добре переносимим засобом для лікування хворих на хронічний урогенітальний трихомоніаз.

Ключові слова: хронічний урогенітальний трихомоніаз, лікування, Атрикан, тенонітрозол

Study of efficiency of tеnоnitrоzolum in treatment of patients with chronic urogenital trichmoniasis

Y. M. Gurzhenko, S. V. Vozianova, V. V. Spyrydonenko

The article deals with aspects of diagnosis and treatment of trichmoniasis. Results of the study of the efficiency of medicine Atrican in treatment of 178 patients with chronic urogenital trichmoniasis are presented. The positive effect has been achieved at 91,0 %–93,6 % of patients. Good tolerability of the medicine was marked, adverse effects were determinated at 10,6 % of patients. Atrican is effective and well tolerated medicine for treatment of patients with chronic urogenital trichmoniasis.

Keywords: chronic urogenital trichmoniasis, treatment, Atrican, tenonitrozol.