Ацикловир: проверенная временем эффективность и безопасность

Герпес – одно из наиболее распрост­ранен­ных инфекционных заболеваний, характеризующееся разнообразием клинических проявлений и хроническим рецидивирующим течением. Возбудителями инфекции являются вирусы семейства Herpesviridae. На сегодняшний день выявлено около 100 представителей этого семейства, из них 8 типов патогенны для человека. Согласно результатам эпидемиологических исследований, вирусами герпеса поражено до 90 % населения планеты.

При герпетической инфекции может поражаться любой участок кожи и слизистых оболочек: на губах, крыльях носа, половых органах, ягодицах, на слизистой оболочке полости рта, глотки, конъюнктивы, уретры и др. За 1-2 дня до появления эритемы и пузырьков обычно отмечаются субъективные ощущения в виде боли, жжения, зуда, покалывания, чувства дискомфорта на тех же участках.

Одной из наиболее распространенных клинических форм герпетической инфекции является генитальный герпес. Эта нозология характеризуется вариабельностью клинической картины и тенденцией к рецидивирующему течению. В структуре заболеваний вирусной природы, передающихся половым путем, герпес занимает второе место после папилломавирусной инфекции. В большинстве случаев причиной заболевания генитальным герпесом является вирус простого герпеса (ВПГ) 2-го типа. В то же время в последние годы увеличивается количество данных, свидетельствующих о роли ВПГ 1-го типа в генезе этого заболевания. Резервуаром ВПГ у мужчин является мочеполовой тракт, у женщин – канал шейки матки. Очень часто источником инфекции становятся люди с бессимптомным герпетическим поражением гениталий.

Первичная инфекция возникает при первом проникновении ВПГ в организм человека и отсутствии антител к нему. Заболевание может проявляться клиническими симптомами или протекать бессимптомно.

Как правило, первичному эпизоду генитального герпеса предшествует 7-дневный инкубационный период. Часто наблюдаются общее недомогание, головная боль, озноб. Клиническая картина заболевания характеризуется длительным выделением вируса, местными генитальными и экстрагенитальными симптомами и общей интоксикацией. К местным симптомам относятся обильные везикулярные высыпания, которые сопровождаются локальным зудом, жжением, болезненностью. Нередко возникает паховый лимфаденит. Характерная локализация генитального герпеса у мужчин – половой член, мошонка, лобок, промежность; у женщин – малые и большие половые губы, вульва, клитор, влагалище, шейка матки, лобок, промежность. Кроме наружных половых органов, возможны поражения слизистой оболочки матки, маточных труб, яичников, уретры и мочевого пузыря. Пузырьки быстро лопаются, образуя эрозивные или эрозивно-язвенные поверхности размером, соответствующим числу везикул, окруженные ярко-красным ободком. Язвенные элементы не бывают глубокими, не кровоточат и регрессируют, не оставляя рубцов. Симптоматика первичного эпизода разрешается чаще всего на 2-3-й неделе заболевания. В течение последующих 2 нед наблюдается бессимптомное слущивание поврежденного вирусом эпителия.

У 50-70 % больных в течение первых 6 мес от перенесенного первичного эпизода имеют место рецидивы заболевания. Клиническая картина рецидивирующего генитального герпеса отличается от первичного отсутствием общего инфекционного синдрома и менее обильными высыпаниями. Обычно длительность рецидива составляет 7-10 дней. Абортивные рецидивы (с ослабленными клиническими проявлениями) характеризуются появлением единичных мелких везикул на слегка покрасневшей коже или слизистой. Иногда в местах обычных высыпаний наблюдается эритема. Субъективные ощущения, сопровождающие высыпания, могут быть слабо выраженными или вовсе отсутствовать. Примерно у половины мужчин с рецидивирующим генитальным герпесом диагностируется рецидивирующий баланопостит.

Рецидивирующий герпес характеризуется длительным и упорным течением. Обострения процесса, происходящие вследствие различного рода внешних воздействий или снижения защитных сил организма, чередуются с периодами ремиссии различной продолжительности.

Диагноз герпетической инфекции устанавливают прежде всего на основании клинических проявлений. Однако клинический диагноз генитального герпеса может представлять трудности, поскольку у многих инфицированных пациентов отсутствуют типичные болезненные везикулезные или эрозивные высыпания. По этой причине наличие генитального герпеса должно быть подтверждено лабораторными исследованиями. Лабораторные методы используются для уточнения типа ВПГ, при атипичных формах заболевания, а также с целью дифференциальной диагностики. Для обследования на предмет герпетической инфекции используются вирусологические методы обнаружения и идентификации ВПГ, полимеразная цепная реакция, выявление антител с помощью иммуноферментного анализа, цитоморфологические методы, методы оценки иммунного статуса. При частоте рецидивов ≥ 6 раз в год показано обследование для исключения ­ВИЧ-инфекции.

Ввиду пожизненной персистенции вируса в организме лечение герпетической инфекции является непростой задачей. Терапия больных простым герпесом включает режим, диету, этиотропные препараты, иммуномодулирующие средства и посиндромное лечение при развитии осложнений. На выбор тактики ведения пациентов оказывают влияние следующие факторы: период болезни, тяжесть состояния, возраст больного, наличие и характер осложнений, доступность препаратов.

Основу лечения составляет этиотропная терапия, главной задачей которой является подавление репликативной активности вируса, снижение тяжести и продолжительности болезни и предотвращение развития осложнений. Среди препаратов, рекомендуемых в настоящее время для лечения герпетической инфекции, аналоги нуклеозидов являются единственными, обладающими доказанной эффективностью и применяются у всех больных независимо от локализации и степени тяжести поражения. Механизм действия этих препаратов заключается в нарушении размножения ВПГ 1-го и 2-го типов путем ингибирования вирусной ДНК-полимеразы.

Родоначальником группы блокаторов синтеза вирусной ДНК является ацикловир. По химической структуре ацикловир представляет собой ациклический аналог дезоксигуанозина, естественного компонента ДНК, в котором кольцевая структура сахара замещена ациклической боковой цепью.

В результате такой модификации вирусная ДНК-полимераза воспринимает молекулу препарата в качестве субстрата для синтеза собственной ДНК. Репликационный фермент вируса тимидинкиназа связывается с ацикловиром в тысячи раз быстрее, чем клеточный. Именно поэтому препарат накапливается преимущественно в инфицированных клетках, что обеспечивает высокую избирательность его действия и низкую токсичность. Выработка биологической активности препарата происходит в результате трехэтапного процесса фосфорилирования с последовательным образованием ацикловира моно-, ди- и трифостфата. Противовирусный эффект оказывает активный метаболит ацикловира трифосфат, который, взаимодействуя с ДНК-полимеразой, включается в цепочку вирусной ДНК и блокирует ее дальнейшую репликацию, тем самым прерывая репродукцию вируса без повреждения клеток хозяина. Ацикловир наиболее эффективен при инфекциях, вызванных ВПГ 1-го и 2-го типов, а также вирусом Varicella zoster.

Отмечено, что при длительном применении ацикловира у пациентов с иммунодефицитными состояниями возможно развитие резистентности. Механизм ее возникновения обусловлен отсутствием или модификацией структуры вирусной тимидинкиназы, реже – мутациями генов, кодирующих структуру ДНК-полимеразы, что делает ее невосприимчивой к эффектам противовирусных средств.

Штаммы ВПГ, устойчивые к ацикловиру, при умеренном иммунодефиците могут встречаться у 6-8 % пациентов и у 17 % лиц, длительно получавших иммуносупрессивную терапию.

Несмотря на появление новых лекарственных средств, ацикловир остается препаратом первого ряда для лечения герпетической инфекции и включен в схемы терапии всех международных гайдлайнов.

Украинскими учеными (Казмирчук В. Е., Мальцев Д. В., 2012) подготовлены методические рекомендации по лечению герпетической инфекции человека [1]. В этом документе указывается, что на сегодняшний день разработано три стратегии применения ацикловира:

• эпизодическая терапия, при которой используется препарат per os в дозе 200-400 мг 5 раз в сутки (при рецидивах орофациального и генитального герпеса) либо 800 мг 5 раз в сутки в течение 5-10 дней (при эпизодах опоясывающего герпеса);
• длительная супрессивная терапия (от 6 мес до 1 года и более) препаратом в дозе 400 мг 2 раза в сутки или 200 мг 4 раза в сутки per os при частых рецидивах локализованного кожно-­слизистого герпеса (≥ 6 случаев в 1 год), диссеминированном кожном герпесе, при редких, но тяжелых рецидивах, а также при вторичных изменениях в психике, связанных со страхом очередного обострения (например при так называемом менструальном генитальном герпесе);
• внутривенная терапия ацикловиром в дозе 5-10 мг/кг каждые 8 ч на протяжении 7-14 сут (для взрослых), которая используется в случае тяжелых поражений.

В соответствии с клиническими рекомендациями (протокол лечения, 2014) Национального научного общества инфекционистов РФ «Простой герпес у взрослых» [2] для лечения локализованных типичных форм простого герпеса легкой и средней степени тяжести назначают ацикловир по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5-10 дней. Продолжительность курса терапии зависит от частоты рецидивов, а также от наличия и степени тяжести иммуносупрессии.

Ацикловир также занимает лидирующие позиции в терапевтической тактике, регламентируемой руководствами по ведению пациентов с генитальным герпесом. В частности, в национальном гайдлайне Великобритании (2014) [3] при лечении аногенитального герпеса рекомендовано назначение ацикловира в схемах противовирусной терапии при первом эпизоде заболевания:

• 400 мг 3 раза в сутки либо
• 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней.

При рецидивирующем течении герпеса стратегия лечения включает эпизодическую и супрессивную терапию.

• В режиме краткосрочной эпизодической терапии ацикловир назначают в дозе 800 мг 3 раза в сутки в течение 2 дней.
• При более длительном курсе лечения доза препарата составляет 200 мг 5 раз в сутки на протяжении 5 дней или
• 400 мг 3 раза в сутки в течение 3-5 дней.

Больным с частыми рецидивами (≥ 6 случаев в год), ухудшающими их психологическое состояние и качество жизни, рекомендуется супрессивная терапия. На сегодняшний день история изучения эффективности ацикловира при длительной супрессивной терапии насчитывает более 20 лет. Накопленные данные свидетельствуют о полной безопасности препарата, его назначение не требует мониторирования состояния изначально здоровых пациентов. Периодическая коррекция дозы показана лицам с тяжелым поражением почек. Следует отметить, что выбор терапевтической стратегии во многом зависит от стоимости лекарственных средств. На основании фармакоэкономического анализа продемонстрирована более низкая стоимость курсового лечения ацикловиром по сравнению с другими антивирусными препаратами, применяемыми у пациентов с герпетической инфекцией.

Согласно обновленным рекомендациям (2015) Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) [4], принципы клинического ведения больных генитальным герпесом включают консультирование, касающееся основных этапов течения генитального герпеса, передачи вируса, методов, направленных на снижение распространения инфекции, и противовирусную химиотерапию. Систематическое применение противовирусных препаратов обеспечивает контроль симптомов инфекции, если используется для лечения первого клинического эпизода, рецидивов или в качестве ежедневной супрессивной терапии.

Вновь возникший генитальный герпес может привести к длительному заболеванию с тяжелым изъязвлением половых органов и неврологическими проявлениями. Даже у лиц, имеющих первоначально клинические признаки легкой степени, позже развиваются тяжелые и продолжительные симптомы. Поэтому все пациенты с впервые выявленной герпетической инфекцией должны получать противовирусную терапию. В схемы лечения, рекомендуемые CDC при первичном эпизоде герпеса, ацикловир включен как препарат первого выбора:

• по 400 мг перорально 3 раза в сутки в течение 7-10 дней или
• по 200 мг перорально 5 раз в сутки в течение 7-10 дней.

У большинства больных с симптоматическим первым эпизодом генитального герпеса, вызванного ВПГ 2-го типа, в дальнейшем возникают обострения генитальных поражений; при инфицировании ВПГ 1-го типа рецидивы развиваются реже. Кроме того, у лиц с генитальным герпесом 2-го типа наблюдается периодическое бессимптомное выделение вируса даже при многолетней или клинически латентной инфекции. Противовирусное лечение при рецидивирующем генитальном герпесе может назначаться или как супрессивная терапия для снижения частоты рецидивов, или эпизодически для ослабления симптомов либо сокращения продолжительности рецидивов. Многие пациенты предпочитают супрессивную терапию, которая имеет дополнительное преимущество снижения риска передачи генитального герпеса 2-го типа восприимчивым партнерам. В рандомизированных исследованиях подтверждена безопасность и эффективность ацикловира у пациентов, получавших ежедневную терапию в течение 6 лет.

Для эффективного эпизодического лечения рецидивирующей герпетической инфекции его необходимо начинать в течение первого дня появления высыпаний или во время продромального периода. В руководстве CDC указано несколько режимов эпизодического применения ацикловира:

• 400 мг перорально 3 раза в сутки в течение 5 дней или
• 800 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней, или
• 800 мг пер­орально 3 раза в сутки в течение 2 дней.

Установлено, что поражению ВПГ наиболее подвержены лица с ослабленным иммунитетом. Герпетическая инфекция относится к группе оппортунистических заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов. В рандомизированном исследовании (Reynolds S. et al., 2011) выявлено, что ежедневный прием ацикловира тормозит развитие ВИЧ-инфекции и снижает вирусную нагрузку у больных с сочетанным поражением ВПГ 2-го типа. Участники исследования (n = 440) были рандомизированы на две группы: получавших 400 мг ацикловира дважды в день на протяжении 24 мес и группу плацебо. Мониторинг состояния осуществлялся с интервалом 6 мес. В группе пациентов, принимавших ацикловир, необходимость антиретровирусной терапии возникала почти на 30 % реже. Также в этой группе на 27 % реже наблюдалось снижение уровня CD₄ < 200 клеток/мл и/или СПИД-индикаторные состояния.

Без преувеличения можно отметить, что изобретение и внедрение в широкую практику ацикловира является одним из самых важных достижений медицины. Этот препарат стал первым противовирусным средством, избирательно действующим на инфицированные клетки, не повреждая здоровые. И три десятилетия после открытия ацикловир остается главным средством в борьбе с герпетической инфекцией, позволяющим облегчать течение заболевания, предотвращать развитие рецидивов и осложнений.

Список использованной литературы

1. Казмирчук В. Е., Мальцев Д. В. Рекомендации по лечению герпесвирусных инфекций человека // Український медичний часопис. – 2012. – № 5. – С. 94-106.

2. Клинические рекомендации Национального научного общества инфекционистов «Простой герпес у взрослых». – М., 2014 / Электронный доступ http://nnoi.ru/uploads/files/protokoly/Herp_simp_adult.pdf.

3. Patel R., Green J., Clarke E. et al. 2014 UK national guideline for the management of anogenital herpes // International Journal of STD & AIDS / Электронный доступ http://www.bashh.org/documents/HSV_2014 %20IJSTDA.pdf.

4. K. A. Workowski, G. A. Bolan. Sexually Trans­mitted Diseases Treatment Guidelines // MMWR Recomm ReP. 2015; 64 (RR-03):1-137.

Подготовила Виктория Лисица