Нобелевский комитет назвал имя лауреата Нобелевской премии 2016 года по физиологии и медицине

Нобелевскую премию в области медицины и физиологии получил специалист по клеточной биологии из Японии Ёсинори Осуми (Yoshinori Ohsumi). Премия ему присуждена «За открытие и исследование механизмов аутофагии, фундаментального процесса распада и утилизации клеточных компонентов». Что такое аутофагия? Чем она важна с практической точки зрения? Как аутофагия связана с голоданием и потерей массы? Почему она помогает раковым опухолям выжить? И, наконец, почему лауреатом стал один человек, а не несколько, как обычно?

Ёсинори Осуми
(Yoshinori Ohsumi)

Ёсинори Осуми
(Yoshinori Ohsumi)

«Аутофагия» переводится с греческого как «самопоедание». Это процесс, когда одни компоненты (органоиды) клетки разрушаются под действием ферментов других органоидов – лизосом. Таким образом, клетка буквально поедает сама себя. Аутофагия сопровождает жизнь здоровых клеток, помогая обновлять им свои компоненты. Этот процесс очень важен для эмбрионального развития: он позволяет перестраивать органы и ткани зародыша, удаляя более не нужные клетки.

Нарушение процессов аутофагии во взрослом организме вызывает проблемы со здоровьем. Оно приводит к накоплению в клетках веществ, запускающих процессы воспаления. Например, аутофагия нарушается в ряде нервных клеток при болезнях Паркинсона и Хантингтона. В обоих случаях это приводит к тому, что в нейронах образуется избыток мутантных белков α-синуклеина и хантингтина соответственно. Поэтому изучение аутофагии важно с точки зрения практической медицины.

Аутофагия находится в центре научных интересов Ёсинори Осуми уже более 27 лет. В конце 80-х, когда он только начал свои работы по этой теме, было известно, что клетки каким-то образом избавляются от своих структур и отдельных молекул, ставших вдруг ненужными. Впрочем, было бы странно, если бы это было не так: все организмы способны удалять отходы жизнедеятельности.

Уже давно ученые знали, что в клетках находятся специальные органоиды под названием лизосомы. В них неоднократно обнаруживали полуразрушенные фрагменты других клеточных структур. Да и сам термин «аутофагия» предложили еще задолго до работ Осуми. Это слово в 1963 г. придумал Кристиан де Дюв – бельгийский цитолог и биохимик, который и сам стал лауреатом Нобелевской премии по физиологии в 1974 г. за открытие лизосом.

Кроме лизосом, биологи обнаружили аутофагосомы – «тележки» для подвоза фрагментов клетки к лизосомам. Когда какой-то компонент клетки становится ненужным, его окружает специальная мембрана, и получается пузырек с органоидом (или его частью) внутри. Этот пузырек подходит к лизосоме и сливается с ней. Там «мусорный» фрагмент клетки находит свой последний приют – особые ферменты расщепляют его на простые составляющие.

Долгое время лизосомы считали чем-то вроде «свалки» для всех ненужных структур клетки. Правда, такая точка зрения не давала ответа на воп­рос: как клетка обновляет себя? Почему «свалка» не вырастает в размерах в десятки и сотни раз за всю долгую жизнь таких клеток, как, например, нейроны? И раз такие вопросы возникали, было логичным предположить, что клетки (в отличие от большинства людей) не зависят на 100 % от внешних источников пищи и используют имеющиеся внутренние ресурсы по нескольку раз. Чтобы выяснить, как именно это происходит, нужно было отыскать вещества, запускающие и поддерживающие реакции переработки вышедших из строя органоидов и молекул.

Поэтому через несколько лет после обнаружения лизосом, в 80-х, исследователи переключили свое внимание на заново открытые органоиды – протеасомы. Как следует из их названия, они имеют дело с протеинами, а попросту – с белками. Оказалось, что путевкой в протеасому для белка служит «черная метка» – молекула убиквитина. Такой меченый белок попадает в протеасому и разлагается там за счет ферментов-протеаз на аминокислоты. Затем эти аминокислоты клетка использует для построения других белков. В день человеку нужно 200-300 г протеина, но с пищей поступает только около 70. Остальное клетки получают, перерабатывая ненужные белки в протеасомах. Тем не менее изучение протеасом не дало ответа на вопрос: как клетка перерабатывает фрагменты крупнее, чем отдельные молекулы белков? Что в лизосомах перерабатывает большие куски органоидов? Об этом до работ японского ученого никто не знал.

Осуми выбрал в качестве объекта для экспериментов дрожжи – одноклеточные грибы, которые быстро размножаются бесполым путем. Наблюдать за их ростом и развитием довольно легко, если иметь обычный световой микроскоп. С одной стороны, дрожжи – простые организмы, и все их клетки имеют примерно одинаковую структуру. С другой – они как и все грибы по строению достаточно близки к животным, а значит, и к человеческим клеткам. В клетках грибов, как и в наших собственных, есть ядро, митохондрии (органоиды для выработки энергии), есть аппарат для производства белков и аппарат для их деградации (протеасомы). Имеется у дрожжей и аналог лизосом животных – вакуоли. Они достаточно крупные, чтобы за их изменениями можно было наблюдать в микроскоп.

Когда Ёсинори начинал эксперименты с дрожжами, ученые уже умели отделять одни компоненты клеток от других с помощью очень быстро вращающихся центрифуг. Поэтому он смог определить, какие ферменты, разлагающие белки, находятся в вакуолях клеток дрожжей. Каждый фермент кодируется собственным геном, благодаря чему стало ясно, за какими генами нужно следить, чтобы определить роль каждого из ферментов вакуолей.

Органелла аутофагосома поглощает «мусорное» содержимое клеток, а затем сливается с лизосомой, внутри которой «отбросы» расщепляются ферментами

Органелла аутофагосома поглощает «мусорное» содержимое клеток, а затем сливается с лизосомой, внутри которой «отбросы» расщепляются ферментами

Роль аутофагии в физиологических процессах и патогенезе заболеваний

Роль аутофагии в физиологических процессах и патогенезе заболеваний

Осуми выводил дрожжей-мутантов, в клетках которых не работал тот или иной ген фермента для разложения белков (а в некоторых и весь механизм разложения белков был отключен). Один раз в несколько часов ученый фотографировал «подопытные» клетки под микроскопом. В зависимости от условий, в которых находились дрожжи, результат был разным. Если клетки получали достаточно пищи, визуально они не слишком менялись. Зато когда дрожжи росли на малопитательных средах, в их вакуолях быстро накапливались фрагменты клетки, окруженные мембранами. Это и были аутофагосомы.

Тем фактом, что фрагменты клеток особенно быстро накапливаются в «голодающих» клетках, подтверждено предположение, что аутофагия помогает клетке заново использовать уже имеющиеся ресурсы в отсутствие притока новых (при голоде). Кстати, при нехватке пищи в первую очередь аутофагии подвергаются белки. Это одна из главных причин, по которой голодание не приводит к моментальной и значительной потере жира.

Исследования грибов с мутантными генами позволили определить, какие именно гены отвечают за образование аутофагосом и их слияние с лизосомами. Их оказалось всего 15. Впрочем, механизмы аутофагии у дрожжей могли отличаться от животных. Поэтому, чтобы выявить структуру процесса аутофагии в клетках других организмов, потребовались дополнительные исследования. В ходе этих экспериментов выявлено, что механизмы аутофагии у животных и грибов мало отличаются. В принципе, это не слишком удивительно: процесс «самопоедания» – свойство практически всех клеток, поэтому велики шансы, что он имел место и у древнейших общих предков животных, грибов и представителей других царств живой природы.

Научные статьи Осуми, вышедшие в 1992-1993 гг., вызвали у ученых небывалый интерес к аутофагии, и за последние 20 лет издано по этой теме огромное количество работ. Тем не менее на первый взгляд не очень понятно, почему исследования японского профессора должны представлять большой интерес для Нобелевского комитета. Как тонкие процессы в клетках каких-то грибов могут повлиять на судьбу человечества?

Это объясняется таким образом. Аутофагия – это единственный процесс, за счет которого клетка обновляется по-крупному. Протеасомы со своими убиквитиновыми метками разрушают только белки, и то не все, а лишь те, жизнь которых в организме и так непродолжительна. В аутофагосомы попадают большие фрагменты клеток, содержащие в себе не только белки, но и липиды, и нуклеиновые кислоты, и другие вещества. Когда ферменты лизосом, слившихся с аутофагосомами, переводят эти вещества в более доступную форму, клетка получает дополнительное питание.

Разумеется, «самопоедание» имеет множество ограничений (нельзя есть себя непрерывно), но это лучше, чем ничего. Именно оно позволяет большинству тканей организма пережить недостаток ресурсов. Например, для раковых клеток аутофагия оказалась отличным оружием в борьбе за выживание. Даже если организм по каким-то причинам не снабжает опухоль питательными веществами, она не погибает – именно потому, что ее клетки используют собственные энергетические запасы, опираясь на процессы аутофагии. Таким образом, остановив эти процессы, можно истощить ресурсы опухоли и остановить ее развитие, а то и вовсе убить часть ее клеток.

Впрочем, совсем останавливать процессы аутофагии в здоровых клетках не следует. Ведь с их помощью клетки избавляются от своих потенциально опасных компонентов. Если какие-то органоиды работают не так как надо или какие-то молекулы белков имеют неправильную структуру, аутофагосомы уничтожают их. В большинстве случаев это хорошо, особенно для долгоживущих клеток. В частности, при нейродегенеративных заболеваниях в нервных клетках накапливаются неверно сложенные протеины, такие как α-синуклеин (при болезни Паркинсона), β-амилоид (при болезни Альцгеймера) или хантингтин (при хорее Гентингтона). Это происходит именно потому, что аутофагосомы и лизосомы не успевают разлагать эти белки.

Для аутофагии не принципиально, какие белки разрушать – образованные в самой клетке или за ее пределами. А это значит, что с ее помощью можно избавиться от вирусов и бактерий, попадающих в клетки и вызывающих различные болезни. Известно, что возбудители вирусных и бактериальных заболеваний в ходе эволюции вырабатывают сложные механизмы защиты, чтобы не попадаться аутофагосомам или остановить их действие. Вообще аутофагия важна для множества процессов в иммунной системе, начиная от воспаления и заканчивая защитой от вирусов и бактерий.

Наконец, аутофагия полезна и в том случае, когда строение клетки нужно быстро и часто перестраивать. Такая потребность возникает при эмбриональном развитии. Изменения, которые происходят в тканях зародыша, развиваются стремительно именно за счет активной аутофагии. Одни части клетки, которые выполнили свою функцию, разлагаются на составные элементы, и из них строятся новые, более актуальные органоиды. Нарушение процессов аутофагии у эмбрионов приводят к тому, что их развитие существенно замедляется.

Открытия профессора Осуми заставили ученых в корне пересмотреть свои взгляды на то, как клетка вторично использует вещества, из которых состоят ее структуры. Они также прокладывают дорогу к пониманию значимости аутофагии во многих физиологических процессах, таких как адаптация к голоданию или ответ организма на инфекции.

Ставя эксперименты в своей лаборатории, ученый смог идентифицировать ключевые гены, отвечающие за аутофагию. Мутации в них приводят к целому букету недуг, включая злокачественные опухоли и заболевания нервной системы. Теперь механизмы их возникновения стали понятнее, что поможет создать новые лекарственные препараты от болезней, которые сегодня считаются неизлечимыми.

С 2011 г. и до настоящего момента Нобелевская премия по физиологии и медицине ни разу не доставалась одному человеку. Всегда находилось несколько исследователей, чьи научные интересы лежали в одной области. А в случае Ёсинори Осуми это оказалось не так. Почему? Вряд ли мы сможем в скором времени узнать точный ответ на этот вопрос: личности номинантов и людей, выдвинувших их кандидатуры (всего в 2016 г. на Нобелевскую премию по физиологии и медицине номинировали 273 ученых), будут хранить в секрете ближайшие 50 лет. Однако одно можно сказать точно: когда ученый начинал свои исследования процесса аутофагии, этим не интересовался почти никто. В то же время все крупные ученые, которые внесли свой вклад в обнаружение лизосом, аутофагосом и исследование их функций, в 90-х годах прошлого века уже имели награды от Нобелевского комитета.

Осуми в своей научной карьере сделал ставку на малоизученную непопулярную тему и не про­играл. Правда, по признанию лауреата, он не ставил себе целью получить престижную премию. В одном из недавних интервью он отметил: «Не все молодые специалисты достигнут успеха в науке, но попытаться точно следует». Как мы видим, его попытка оказалась успешной.

Ёсинори Осуми родился в 1945 г. в городе Фукуока, получил докторскую степень в Токийском университете в 1974 г. Проработав три года при Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке, в 1988 г. он вернулся в Университет Токио и основал собственную исследовательскую группу. Является лауреатом многочисленных наград в области клеточной биологии. Он стал 25-м японцем, получившим Нобелевскую премию.

Профессор был на своем рабочем месте в лаборатории, когда ему позвонили из Нобелевского комитета с неожиданным известием: он стал лауреатом премии по физиологии и медицине в 2016 г. Он по-прежнему активно работает над темой аутофагии, за изучение которой удостоился высшей научной награды.

Подготовила Александра Завидович

По материалам: https://life.ru

https://scientificrussia.ru

www.interfax.ru/story/238