Нестероїдні протизапальні препарати: відомі та нові проблеми*

*Рациональная фармакотерапия, № 4 (33), 2014. Печатается с сокращениями

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗП) належать до найбільш вживаних препаратів у світі [1]. За даними Y. I. Tayem et al. [2], серед 2208 рецептів, виписаних у Центральній лікарні Палестини, 410 (18,6 %) були на НПЗП; 40,2 % – на диклофенак, 23,9 % – на аспірин (ацетилсаліцилову кислоту), 17,8 % – на ібупрофен, 15,1 % – на індометацин, 0,2 % – на інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2).

НПЗП використовують для симптоматичного лікування больового синдрому та запальних процесів різної етіології, зокрема при ураженнях опорно-­рухового апарату, гарячці, для профілактики тромбозів (аспірин). Водночас для цих препаратів характерні досить часті побічні ефекти. У 2011 р. A. P. Gor et al. [3] відзначили, що cеред 100 пацієнтів ортопедичного відділення у 26 % осіб розвинулися побічні реакції на фоні застосування НПЗП. Найчастіше таким хворим призначався диклофенак, при вживанні якого частка пацієнтів із побічними реакціями становила 73 %. Німесулід спричинював розвиток побічних ефектів у 16 % осіб, парацетамол – у 7 %, еторококсиб – у 4 % [3].

В Україні зареєстровані декскетопрофен, диклофенак, ібупрофен, кеторолак, кетопрофен, піроксикам, німесулід, етодолак, мелоксикам, кислота мефенамінова, целекоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, діацереїн (інформація з Державного формуляра лікарських засобів 2012 р.).

На сайті журналу Therapia ми знайшли цікаву інформацію професора О. П. Вікторова про історію нестероїдних протизапальних препаратів [4]. Жарознижувальні та знеболювальні властивості кори верби та мирту (джерела саліцилатів) були відомі ще в давньому Єгипті та Римі. У 1828 р. з кори верби виділена активна речовина, названа саліцином. Вивчення цієї сполуки тривало до 1859 р., коли було встановлено структуру саліцилової кислоти [4]. Треба зазначити, що на той час усі сполуки з кори верби спричинювали сильний біль в животі і нудоту [4].

У серпні 1897 р. шляхом ацетилювання вперше отримана ацетилсаліцилова кислота (пізніше стала широко відомою під торговою назвою «аспірин»). До 1900 р. препарат випускали лише у порошкоподібній формі, згодом з’явилися таблетки аспірину дозою 500 мг.

Аспірин є одним із найбільш вивчених лікарських засобів групи НПЗП. Здається, що препарат, який пройшов такий великий шлях досліджень, не мав би ставити перед вченими нові питання. Проте через 115 років після синтезу аспірину дослідники з Нідерландів повідомили про зв’язок між регулярним прийомом аспірину та розвитком однієї з форм макулярної дегенерації. У 2013 р. W. Zhu et al. заперечили такий зв’язок [5]. Але вже 2014 р. S. K. Kahawita et al. [6] опублікували результати аналізу чотирьох досліджень (за участю 10292 пацієнтів), які підтверджують невеликий, але істотний зв’язок між прийомом аспірину та макулярною дегенерацією. Проведений цього ж року метааналіз дав підстави стверджувати J. Ye et al. [7], що застосування аспірину не асоціюється з макулярною дегенерацією загалом, але підвищує ризик її неоваскулярної форми.

Взаємозв’язок застосування аспірину та макулярної дегенерації потребує подальшого вивчення.

Аспірин поставив перед ученими ще одну проблему: вплив ацетилсаліцилової кислоти на захворюваність та смертність від злоякісних новоутворень. Проведений 2014 р. Y. Liu et al. [8] метааналіз продемонстрував можливість зворотного зв’язку між вживанням аспірину і захворюваністю на рак передміхурової залози та смертністю від нього. Цей ефект залежить від регіону [8]. Вживання аспірину після встановлення діагнозу раку молочної залози може знижувати загальну смертність і смертність від вказаної пухлини [9].

Слід зазначити, що вплив аспірину на ракові процеси потребує подальших досліджень, оскільки не встановлені до кінця механізм дії препарату в цій ситуації; частота і структура смертності в популяції пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, зокрема і в різних регіонах; ризик виникнення побічних реакцій у таких пацієнтів, зокрема кардіовакулярних ускладнень і кровотеч.

Про ще один важливий ефект аспірину повідомили китайські вчені 2014 р. Прийом препарату низькими дозами істотно підвищує ризик розвитку значних геморагічних подій у пацієнтів без артеріальної гіпертензії і цукрового діабету в китайській популяції [10]. Вказаний факт потребує подальшого вивчення.

Захисні властивості аспірину виявляються тільки у чоловіків. Є дані на користь того, що він ефективний для первинної профілактики інсульту, але не інфаркту в жінок [11].

У таблиці 1 наведено інформацію щодо застосування ацетилсаліцилової кислоти.

За даними S. Hernandez-Diaz et al. [13], понад 60 % осіб старше 60 років приймають аспірин, у 4-6 % з них в анамнезі є пептична виразка, а понад 13 % застосовують інші НПЗП. У таких пацієнтів при призначенні аспірину з приводу кардіоваскулярної патології слід враховувати можливість розвитку ускладнень з боку травної системи [13].

У 1982 р. британському вченому Дж. Вейну було присуджено Нобелівську премію в галузі фізіології та медицини за встановлення механізму пригнічення аспірином простагландинів і тромбоксану А₂. Саме з того часу почалося використання аспірину як антиагрегантного засобу [4].

У середині ХХ століття безпечним за умов чіткого дотримання інструкції з його використання признаний парацетамол [4].

Стосовно бутадіону проведені дослідження показали, що при одночасному застосуванні з амідопірином, морфіном, парааміносаліциловою кислотою (ПАСК), пеніцилінами та іншими засобами він сповільнює їх виведення, затримує рідину в організмі [4].

Із 1960 р. почалося активне вивчення і використання індометацину [4]. Тривалий час препарат вважали золотим стандартом НПЗП. Особливо ефективним він виявився при ураженні хребта, подагрі, колагенозах [4].

У 1976 р. узагальнені результати 166 клінічних досліджень (21 країна) продемонстрували високу ефективність і безпеку диклофенаку [4]. Сьогодні диклофенак є найбільш вживаним НПЗП у світі [12]. Але і цей лікарський засіб ставить перед ученими і лікарями нові питання. У 2005-2009 рр. з’являються повідомлення про те, що ризик інфаркту міокарда (ІМ) істотно зростає з прийомом целекоксибу, рофекоксибу, ібупрофену та диклофенаку [14-16]. Надалі ці результати підтвердили інші дослідники. У 2011 р. опубліковані результати дослідження P. McGettigan і D. Henry [17], які стосувалися частоти розвитку кардіоваскулярних подій у пацієнтів, яких лікують НПЗП. На підставі аналізу даних 30 досліджень випадок-контроль і 21-го когортного дослідження автори дійшли висновку, що найбільший ризик таких подій пов’язаний із прийомом рофекоксибу та диклофенаку. Ризик асоціювався навіть із низькими дозами препаратів і зростав із підвищенням дозування [17].

У 2013 р. на підставі аналізу історій хвороб 97 698 пацієнтів, 44 % з яких приймали НПЗП, учені встановили, що вживання диклофенаку, ібупрофену і рофекоксибу асоціюється із підвищенням ризику кардіоваскулярної смерті в дозозалежний спосіб [18]. Аналіз 280 досліджень дії НПЗП у порівнянні з плацебо (за участю 124 513 осіб) і 474 трайлів, присвячених порівнянню одного НПЗП з іншим (за участю 229 296 осіб), дав підстави стверджувати, що судинні ризики більші при використанні диклофенаку у вищих дозах, ніж при застосуванні коксибів [19].

У 2013 р. P. McGettigan і D. Henry [20] закликали вилучити з продажу та виключити з списків життєво важливих медикаментів диклофенак, оскільки на фоні проведеного аналізу виявили, що застосування диклофенаку, рофекоксибу та еторикоксибу пов’язане із високим ризиком виникнення кардіоваскулярних подій.

У 1985 р. з’явився німесулід, який селективно і конкурентно гальмує ЦОГ-2. Препарат застосовували при ревматоїдному артриті, остеоартрозі, різних за етіо­логією артритах, артралгіях, міалгіях, бурситах, тендинітах, альгодисменореї, для зменшення больового синдрому, при гарячках неясного походження. Однак виявилося, що цьому засобу притаманна гепатотоксичність, вища за таку диклофенаку, парацетамолу та аспірину [4]. Здатність німесуліду викликати різноманітні ушкодження печінки описана у працях H. H. Tan et al. [21], S. Lukic et al. [22], S. L. Walker et al. [23].

У 2014 р. R. Tripathi et al. [24] звертають увагу на те, що в експерименті німесулід чи продукти його біотрансформації генотоксичні та цитотоксичні для кісткового мозку мишей.

Із 90-х років минулого століття з’явилися селективні інгібітори ЦОГ-2, зокрема мелоксикам. Прийом мелоксикаму впродовж 4 тиж дозою 7,5 мг не призводив до змін у слизовій шлунка, що було підтверджено ендоскопічно [4].

Через кілька років після появи мелоксикаму з’явився високоселективний специфічний інгібітор ЦОГ-2 целекоксиб, який не спричиняв ураження слизової шлунка і ЦОГ-1-залежної агрегації тромбоцитів [4]. За ефективністю препарат не поступається диклофенаку і напроксену. За ступенем кардіоваскулярної безпеки целекоксиб визнаний одним із найбільш безпечних НПЗП [4].

Майже п’ятирічне використання в клінічній практиці рофекоксибу призвело до його відкликання з ринку. Препарат характеризувався високим ризиком виникнення інсультів, ІМ, тромбозів коронарних та церебральних судин, гіпертонічних кризів та ін. [4]. Крім того, встановлено, що групою високого ризику для розвитку таких ускладнень є особи літнього та старечого віку [4].

C. Varas-Lorenzo et al. [25] провели аналіз бази даних Medline (1990-2008), щоб підтвердити зв’язок розвитку інсульту із застосуванням НПЗП. Результати показали, що ризик ішемічного інсульту вищий у пацієнтів, які приймають рофекоксиб і диклофенак [25].

T. A. Hammad et al. [26] зазначають, що використання коксибів та неселективних НПЗП асоціюється із підвищеним ризиком ІМ впродовж 1-го місяця застосування. Дози рофекоксибу понад 25 мг пов’язуються з вищим ризиком розвитку ІМ, ніж нижче дозування преапарату, що визначався лише в перші 90 днів [27].

Селективні інгібітори ЦОГ-2 в усіх дозах і неселективні НПЗП у високих дозах збільшують смертність у пацієнтів із перенесеним ІМ, тому їх слід із обережністю використовувати у таких осіб [28].

В Україні у 2004-2005 рр. на фоні вивчення профілю безпеки рофекоксибу у пацієнтів із хворобами суглобів заборонили його застосування у хворих на ішемічну хворобу серця і/або з перенесеними захворюваннями судин головного мозку, периферійних артерій. Рекомендують з обережністю застосувавати препарат у пацієнтів із артеріальною гіпертензією, гіперліпідемією, цукровим діабетом [4]. Лікарям варто віддавати перевагу найнижчій ефективній дозі засобу і найкоротшому курсу лікування. Крім того, препарат заборонений для застосування особам віком > 65 років [4].

Достовірну асоціацію нефатального ІМ із застосуванням НПЗП виявлено у хворих із високим кардіоваскулярним ризиком або за умови застосування НПЗП понад 365 днів [29]. Застосування флурбіпрофену, ібупрофену, суліндаку, диклофенаку та парентерального кетопрофену достовірно асоціюється зі зростанням ризику гострого ІМ [30, 31]. Навіть короткочасне використання НПЗП у пацієнтів із анамнестичним ІМ підвищує ризик смерті і повторних ІМ [32].

Деякі НПЗП можуть послаблювати ефективність антигіпертензивних препаратів, особливо інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), діуретиків, β-блокаторів та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) [33, 34]. НПЗП характеризуються підвищенням артеріального тиску в нормотензивних та гіпертензивних осіб [34].

У дослідженні випадок-контроль за участю 4433 пацієнтів, госпіталізованих із первинним діагнозом «легенева емболія» і групою контролю з 16 803 осіб було показано, що вживання НПЗП асоційоване із підвищенням ризику легеневих емболій [35]. Ібупрофен може підвищувати ризик тромботичних ускладнень і СН порівняно з луміракоксибом у пацієнтів, які мають високий кардіоваскулярний ризик та приймають аспірин [36].

Синдром Стівенса – Джонсона і токсичний епідермальний некроліз характеризуються великими пухирями на шкірі та слизових. Серед медикаментів, які здатні їх спричинити, є НПЗП [37].

У дослідженні E. Faria et al. НПЗП призводили до анафілаксії [38].

Гепатотоксичність НПЗП, за даними різних авторів, коливається в межах 3-23 випадки на 100 000 пацієнтів. Нестероїдні протизапальні препарати можуть зумовлювати некроз гепатоцитів різного ступеня (оксиками), холестаз (напроксен, диклофенак, німесулід) [12].

Гіпоальбумінемія у осіб із системним червоним вовчаком та ювенільним ревматоїдним артритом є фактором підвищення чутливості до ушкодження печінки за умов прийому аспірину [12].

Ібупрофен визнається як препарат із низьким профілем гепатотоксичності. Однак засіб асоціюється з п’ятиразовим підвищеням активності амінотрансфераз у пацієнтів із хронічним вірусним гепатитом С [12].

Гепатотоксичність для коксибів є нечастою побічною реакцією [12]. Частота підвищення рівня активності амінотрансфераз була вища при застосуванні рофекоксибу та у високих дозах луміракоксибу. В іншому дослідженні луміракоксиб був пов’язаний із тяжким некрозом гепатоцитів.

Дещо суперечливі дані літератури про застосування НПЗП у вагітних та вплив цих препаратів на розвиток плода. Так, R. Antonucci et al. [39] зазначають, що вищий ризик викидня і вад розвитку плода є на ранніх термінах вагітності. Після 30-го тижня вагітності є можливість раннього закриття артеріальної протоки та маловоддя [39]. M. Bloor et al. відзначають, що в ІІ триместрі вагітності препарати вважаються безпечними, але можуть асоціюватися з розвитком крипторхізму у плода [40]. У ІІІ триместрі НПЗП можуть мати ушкоджувальний вплив на нирки, призводити до звуження артеріальної протоки з подальшим розвитком легеневої гіпертензії у плода, маловоддя [40]. За даними L. J. Van Marter et al. [41], застосування вагітною НПЗП не асоціюється з розвитком персистуючої легеневої гіпертензії у плода. Проведений K. Adams et al. [42] аналіз виявив лише два дослідження, в яких встановлена вища частота розвитку серцево-судинних вад у новонароджених, матері яких під час вагітності приймали НПЗП із приводу інфекційного артриту.

Очевидно, що призначення НПЗП вагітним жінкам має бути добре обґрунтованим із урахуванням багатьох факторів (анамнезу, стану здоров’я жінки і плода).

Важливим моментом дії НПЗП є їхня здатність спричиняти ушкодження нирок, зокрема інтерстиційний нефрит [43-47].

Застосування НПЗП разом із діуретиками, ІАПФ чи блокаторами ангіотензину ІІ потребує уваги, оскільки таке поєднання асоціюється із підвищеним ризиком гострого ушкодження ­нирок [48].

Описана історія хвороби 14-річного хлопця, в якого розвинулася гостра ниркова недостатність через 2 тиж після операції на аортальному клапані. Пацієнт приймав аспірин до операції та ібупрофен із приводу гарячки в післяопераційному періоді [49]. У крові визначалися підвищені рівні креатиніну, сечовини та калію. Терміново був призначений діаліз. Біопсія нирки виявила запальні інфільтрати, характерні для гострого тубуло-­інтерстиційного нефриту [49]. Хворий перебував на діалізі протягом 2 тиж і був успішно пролікований стероїдами за 6 міс. Повне відновлення настало впродовж року [49].

У своєму дослідженні A. Gibelin et al. [50] акцентують увагу на можливому розвитку абсцесу легень у пацієнтів із пневмонією, які приймають НПЗП без належної антибіотикотерапії [50].

Нестероїдні протизапальні препарати мають як спільні побічні дії, так і характерні для окремих препаратів (табл. 2).

Спільні протипоказання до призначення НПЗП: гіперчутливість до препарату чи інших НПЗП; активна або анамнестична пептична виразка шлунка чи дванадцятипалої кишки, хвороба Крона чи неспецифічний виразковий коліт; анамнестична бронхіальна астма чи епізоди бронхоспазму; тяжка СН, порушення функції печінки чи нирок; геморагічний діатез чи інші порушення коагуляції; вагітність чи лактація. Не слід призначати пацієнтам, які приймають антикоагулянти.

Крім вказаних вище, для окремих препаратів відзначені інші протипоказання для їх призначення. Зокрема, застосування індометацину протипоказане для осіб із тяжкою коарктацією аорти, атрезією легеневої артерії, тяжким ступенем тетради Фалло, порушенням кольорового зору, цирозом печінки з портальною гіпертензією, хворобами зорового нерва, гемофілією, гіпокоагуляцією, печінковою чи хронічною нирковою недостатністю, зниженням слуху, патологією вестибулярного апарату, дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Кеторолак не показаний пацієнтам із дегідратацією та гіповолемією, порушенням згортання крові, нирковою недостатністю середнього чи тяжкого ступеня; для зменшення болю після аорто-­коронарного шунтування.

Целекоксиб не варто призначати хворим із гіперчутливістю до сульфаніламідів; для зменешення болю після аорто-коронарного шунтування.

Гіалуронова кислота, глюкозамін та хондроїтину сульфат (препарати, які широко використовуються для лікування обмінно-дистрофічних хвороб суглобів) протипоказані особам із хворобами чи ушкодженням шкіри в місці введення, хворобами печінки (гіалуронова кислота), з декопенсованою нирковою недостатністю (глюкозамін та хондроїтину сульфат).

Призначення НПЗП потребує детального вивчення анамнезу хвороби, аналізу результатів обстежень кожного конкретного пацієнта.

Список використаної літератури:

1. Varga Z., Kriska M., Kristova V. et al. Analysis of non-steroidal anti-inflammatory drug use in hospitalized patients and perception of their risk // InterdisciP. Toxicol. – 2013. – V. 6. – P. 141-144.

2. Tayem Y. I., Qubaja M. M., Shraim R. K. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and antibiotics prescription trends at a central west bank hospital // Sultan. Qaboos. Univ. Med. J. – 2013. – V. 13. – P. 567-573.

3. Gor A. P., Saksena M. Adverse drug reactions of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in orthopedic patients // J. Pharmacol. Pharmacother. – 2011. – V. 2. – P. 26-29.

4. Викторов А. П. Нестероидные противовоспалительные препараты: от коры и листьев ивы и мирта к кокситам // Therapia. – 2009. – № 1. http://therapia.ua/therapia/2009/01/nesteroidnye-protivovospalitelnye-preparaty-ot-kory-i-listev-ivy-i-mirta-k-koksibam.

5. Zhu W., Wu Y., Xu D. et al. Aspirin Use and Risk of Age-Related Macular Degeneration: A Meta-Analysis // PLoS One. – 2013. – V. 8. – e58821.

6. Kahawita S. K., Casson R. J. Aspirin use and early age-related macular degeneration: a meta-analysis // Can. J. Ophthalmol. – 2014. – V. 49. – P. 35-39.

7. Ye J., Xu Y. F., He J. J. et al. Association between aspirin use and age-related macular degeneration: a meta-analysis // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2014. – V. 55. – P. 2687-2696.

8. Liu Y., Chen J. Q., Xie L. et al. Effect of aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs on prostate cancer incidence and mortality: a systematic review and meta-analysis // BMC Med. – 2014. – V. 12. – P. 55.

9. Fraser D. M., Sullivan F. M., Thompson A. M. et al. Aspirin use and survival after the diagnosis of breast cancer: a population-based cohort study // Br. J. Cancer. – 2014. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24945997

10. Wu I. C., Lin M. Y., Yu F. J. et al. A short-term effect of low-dose aspirin on major hemorrhagic risks in primary prevention: a case-crossover design // PLoS One. – 2014. – V. 9. – e98326.

11. Ridker P. M., Cook N. R., Lee I. M. et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women // NEJM. – 2005. – V. 352. – P. 1293-1304.

12. Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver damage? // World J. Gastroenterol. – 2010. – V. 16. – P. 5651-5661.

13. Hernandez-Diaz S., Garcia Rodriguez L. A. Cardioprotective aspirin users and their excess risk of upper gastrointestinal complications // BMC Med. – 2006. – V. 4. – P. 22.

14. Hippisley-Cox J., Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis // BMJ. – 2005. – V. 330. – P. 1366.

15. Hernandez-Diaz S., Varas-Lorenzo C., Garcia Rodriguez L. A. Non-steroidal antiinflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction // Basic. Clin. Pharmacol. Toxicol. – 2006. – V. 98. – P. 266-274.

16. van der Linden M. W., van der Bij S., Welsing P. et al. The balance between severe cardiovascular and gastrointestinal events among users of selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs // Ann. Rheum. Dis. – 2009. – V. 68. – P. 668-673.

17. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies // PLoS Med. – 2011. – V. 8. – e1001098.

18. Olsen A. M., Fosbol E. L., Lindhardsen J. et al. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs among myocardial infarction patients – a nationwide study // PLoS One. – 2013. – V. 8. – e54309.

19. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration, Bhala N., Emberson J. et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials // Lancet. – 2013. – V. 382. – P. 769-779.

20. McGettigan P., Henry D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: an examination of sales and essential medicines lists in low-, middle-, and high-income countries // PLoS Med. – 2013. – V. 10. – e1001388.

21. Tan H. H., Ong W. M., Lai S. H. et al. Nimesulide-induced hepatotoxicity and fatal hepatic failure // Singapore Med. J. – 2007. – V. 48. – P. 582-585.

22. Lukic S., Krstic M., Damjanov N. et al. Cholestatic hepatitis associated with nimesulide – a case report // Srp. Arh. Celok. Lek. – 2009. – V. 137. – P. 550-553.

23. Walker S. L., Kennedy F., Niamh N. et al. Nimesulide associated fulminant hepatic failure // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. – 2008. – V. 17. – P. 1108-1112.

24. Tripathi R., Tripathi P., Pancholi S. S. et al. The genotoxic and cytotoxic effects of nimesulide in the mouse bone marrow // Drug. Chem. Toxicol. – 2014. – V. 37. – P. 255-260.

25. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Stroke risk and NSAIDs: a systematic review of observational studies // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. – 2011. – V. 20. – P. 1225-1236.

26. Hammad T. A., Graham D. J., Staffa J. A. et al. Onset of acute myocardial infarction after use of non-steroidal anti-inflammatory drugs // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. – 2008. – V. 17. – P. 315-321.