Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин: фокус на дефицит андрогенов

 

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают оставаться наиболее актуальной проблемой здравоохранения большинства стран мира, несмотря на существенный прогресс в последние десятилетия в сфере диагностики и лечения кардиоваскулярной патологии. Экспертами ВОЗ прогнозируется дальнейший рост ССЗ и смертности как в развитых, так и в развивающихся странах, что обусловлено старением населения и особенностями образа жизни [1]. Результаты многочисленных популяционных исследований, проведенных за последние 20 лет в различных регионах мира, позволили сформулировать представление о факторах риска (ФР) как о наиболее очевидных причинах развития ССЗ. Установлено, что наиболее значимыми ФР развития и прогрессирования кардиоваскулярной патологии являются дислипидемия (соотношение аполипопротеина В и аполипопротеина А-1), курение, артериальная гипертензия (АГ), абдоминальный тип ожирения, психосоциальные факторы (стресс, социальная изоляция, депрессия) и сахарный диабет (СД) [2]. К основным немодифицируемым ФР относят пожилой возраст, мужской пол, развитие ишемической болезни сердца (ИБС) у родственников в молодом возрасте. Продемонстрировано, что заболеваемость и смертность от ССЗ у мужчин в 2-5 раз выше, чем у женщин [3, 4], у которых до наступления менопаузы реализуются кардио- и васкулопротективные эффекты эстрогенов [5]. Поиск причин высокой смертности мужского населения привлек внимание исследователей к проблеме раннего возрастного андрогенодефицита как одного из малоизученных ФР развития хронических заболеваний и преждевременной смерти [6-8].

Основным андрогеном у мужчин является тестостерон, большая часть которого синтезируется в клетках Лейдига и незначительное количество – в коре надпочечников. Предшественники тестостерона андростендион и дегидроэпиандростерон обладают слабой андрогенной активностью.

Основным стимулятором секреции тестостерона является лютеинизирующий гормон (ЛГ), синтезируемый гонадотропными клетками гипофиза. В свою очередь секрецию ЛГ вызывает гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), образующийся в гипоталамусе, а тормозит – тестостерон, который напрямую действует на гонадотропные клетки. Секреция ЛГ происходит импульсно, интервал между пиками секреции составляет около 2 ч, а амплитуда пиков выше в утренние часы. Такой характер секреции ЛГ, по-видимому, определяется импульсной секрецией ГнРГ в гипоталамусе. Секреция тестостерона также происходит импульсно и в основном днем. Его максимальная концентрация отмечается в 8.00 ч, минимальная – в 20.00. С возрастом утренняя концентрация тестостерона снижается [9].

Тестостерон оказывает разнообразное действие на многие ткани. Одна из причин такого разнообразия – превращение тестостерона в два других стероидных гормона – дигидротестостерон и эстрадиол. Необратимое преобразование тестостерона в дигидротестостерон катализируется 5α-редуктазой. Превращаясь в дигидротестостерон в тканях, содержащих 5α-редуктазу, тестостерон может оказывать на них дополнительное воздействие [10]. Ароматаза, содержащаяся во многих тканях, особенно в печени и жировой клетчатке, необратимо превращает тестостерон в эстрадиол [11]. Тестостерон инактивируется в печени с образованием андростерона и этиохоланолона. Дигидротестостерон превращается в андростерон, андростандион и андростандиол [12].

Большая часть тестостерона в сыворотке крови связана с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), – 60%, и с альбумином – около 38%. Сродство тестостерона к ГСПС в 1000 раз сильнее, чем к альбумину. Только 2% тестостерона циркулирует в крови в свободной фракции, не связанной с транспортными белками [13]. Свободный тестостерон способен диффундировать в клетки и оказывать немедленное биологическое действие. Свободный тестостерон и фракцию, связанную с альбумином, называют биологически доступным тестостероном. Тестостерон обладает высоким сродством к ГСПГ, поэтому изменение в концентрации циркулирующего ГСПГ влияет на биодоступность тестостерона в целом. ГСПГ синтезируется преимущественно в печени; на его продукцию влияет целый ряд условий и биологически активных веществ (табл.) [14].

Таблица. Факторы, влияющие на синтез ГСПГ [15]

Повышают синтез ГСПГ	Снижают синтез ГСПГ
Наследственные факторы Андрогенодефицит Гипертиреоз Эстрогены Нейролептические препараты	Наследственные факторы Андрогены Гипотиреоз Инсулинорезистентность Ожирение Кортикостероиды

Установлено, что рецепторы к андрогенам имеются во многих органах и тканях. Эффекты тестостерона зависят от того, на какие рецепторы он действует, а также от разновидности ткани и возраста человека. Данный гормон оказывает как андрогенное действие, связанное с андрогенными рецепторами напрямую или после превращения в дигидротестостерон, так и эстрогенное, путем превращения в эстрадиол и активации эстрогенных рецепторов (схема 1) [16].

Схема 1. Действие тестостерона (прямое и опосредованное превращение в дигидротестостерон и эстрадиол) [10]

Тестостерон и дигидротестостерон стимулируют одни и те же андрогенные рецепторы, которые относятся к группе внутриклеточных рецепторов, включающей также рецепторы стероидных гормонов, тиреоидных гормонов, кальцитриола, ретиноидов и ряд рецепторов с неизвестными лигандами. Тестостерон и дигидротестостерон взаимодействуют с рецепторным доменом, что позволяет гормон-рецепторному комплексу посредством ДНК-связывающего домена соединяться с определенными генами. Гормон-рецепторный комплекс действует как фактор транскрипции, усиливая экспрессию этих генов [17]. Разнообразие эффектов андрогенов в различных тканях объясняется более высоким сродством дигидротестостерона к андрогенным рецепторам в сравнении с тестостероном [18]. Описан и другой механизм, связанный с факторами транскрипции, специфичными для различных тканей.

Половые гормоны стероидного строения – андрогены – играют важную роль в жизнедеятельности организма. В разные периоды жизни мужчины тестостерон оказывает различные биологические эффекты. В период эмбриогенеза вызывает половую дифференциацию эмбриона по мужскому типу, в период полового созревания оказывает эффекты вирилизации, а у взрослого мужчины поддерживает репродуктивную функцию [15]. Так, андрогены участвуют в формировании костей, увеличении силы и прочности мышц скелета, увеличении гортани, усиливают активность потовых и сальных желез, волосяных фолликулов тела [19]. Показано стимулирующее воздействие этих гормонов на эритропоэз, сексуальное поведение и влияние на гипоталамо-гипофизарную систему [20]. Однако до настоящего времени остаются нерешенными вопросы о влиянии андрогенов на сердечно-сосудистую систему.

С возрастом репродуктивная система мужчины претерпевает определенные изменения, с которыми связывают не только снижение качества жизни, но и ее продолжительность. Биологическое действие тестостерона определяется не только его абсолютным количеством в крови, но и уровнем чувствительности тканей и органов-мишеней и их ответной реакцией. Несмотря на проводимые аналогии с менопаузой, изменения гормонального статуса у мужчин существенно отличаются от гормональных сдвигов, происходящих у женщин, и определяются как биохимический синдром, возникающий в зрелом возрасте и характеризующийся недостаточностью андрогенов в сыворотке крови, сопровождающейся или не сопровождающейся снижением чувствительности организма к андрогенам [21]. Так, с возрастом у мужчин наблюдается снижение уровня тестостерона [22, 23]. При этом наиболее высокий его уровень отмечается в возрасте 25-30 лет, затем он начинает снижаться на 1-3% в год [24]. Сроки развития и выраженность симптомов андрогенного дефицита зависят от индивидуальных особенностей секреции и метаболизма тестостерона, а также от строения андрогенных рецепторов [25].

В Массачусетском исследовании по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, США) [22], включавшем 1156 мужчин в возрасте 40-70 лет, установлено снижение уровня общего тестостерона на 0,8%, а свободного тестостерона и связанного с альбумином – на 2% в год. При этом уровень ГСПГ повышается на 1,6% в год. В исследовании О.А. Борисова [26] показано, что развитие манифестного возрастного андрогенного дефицита наступает в возрастных группах 46-50 лет у лиц с тревожно-депрессивным синдромом, 51-55 лет – с хронической обструктивной болезнью легких, АГ и хронической сердечной недостаточностью, 56-60 лет – с дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатией. В другом исследовании отмечено, что в возрасте 80 лет средний уровень общего тестостерона составляет около 60% от его среднего уровня в возрасте 20 лет, а свободного – лишь 20% [27]. Такая разница в уровнях фракций данного гормона объясняется ростом у пожилых людей содержания ГСПГ, что приводит к относительному увеличению связанной формы тестостерона. Однако несмотря на снижение уровня общего тестостерона у мужчин с возрастом, у большинства из них он не доходит до показателей истинного гипогонадизма (менее 12 нмоль/л) [28].

Смертность. Установлено, что дефицит андрогенов ассоциируется с многими заболеваниями (ИБС, АГ, остеопорозом, СД и др.), ухудшая их течение и прогноз. В недавно завершившихся эпидемиологических исследованиях доказано, что более низкий уровень тестостерона у мужчин ассоциируется с более высокой смертностью, главным образом вследствие ССЗ [29-32]. Так, в 5-летнем ретроспективном исследовании [33], включавшем 858 мужчин старше 40 лет, отмечено, что риск смертности от всех причин возрастает с 20% (95% доверительный интервал [ДИ]: 16,2-24,1) у мужчин с нормальным уровнем тестостерона до 35% (95% ДИ: 28,5-41,4) у мужчин со сниженным его значением. В исследованииK. Khaw et al. [29] изучено соотношение между уровнем тестостерона и смертностью от всех причин у 11 606 пациентов в возрасте 40-79 лет. Длительность наблюдения составила 6-10 лет. В ходе исследования было установлено, что концентрация эндогенного тестостерона находится в обратной зависимости как от сердечно-сосудистой смертности, так и от других причин, а низкий уровень тестостерона может быть предиктором высокого риска развития ССЗ. В британском исследовании [31] с участием 930 больных ИБС, верифицированной при помощи коронарографии, наблюдение в течение 7 лет показало, что каждый пятый мужчина (20,9%) имеет низкий уровень тестостерона (< 2,6 нмоль/л). Общая и сосудистая смертность была более чем в 2 раза выше у пациентов с дефицитом тестостерона (отношение рисков 2,2, p < 0,0001 для общей смертности; отношение рисков 2,2, p = 0,007 для смертности от сосудистых причин) в сравнении с пациентами с нормальным уровнем тестостерона. Из результатов исследования авторы сделали заключение, что дефицит тестостерона негативно влияет на выживаемость.

Ожирение. Проблема ожирения в сочетании с различными метаболическими нарушениями находится в центре внимания современной медицинской науки и здравоохранения, поскольку приводит к развитию целого ряда тяжелых заболеваний, снижающих качество жизни и повышающих уровень смертности среди трудоспособного населения [34]. Так, риск заболеть СД 2-го типа повышается в 2 раза при ожирении I степени, в 5 раз – при ожирении II степени и более чем в 10 раз – при ожирении III-IV степени. Кроме того, хорошо известно, что более 80% пациентов с СД 2-го типа имеют ожирение различной степени [35]. Избыточная масса тела и ожирение также являются ФР развития ИБС. При этом у мужчин с ожирением практически всегда определяются нарушения секреции, инактивации и связывания с белками плазмы половых гормонов [36]. По данным K. Bal et al. [37], у мужчин с окружностью талии более 102 см эректильная дисфункция (ЭД) встречается в 79% случаев, тогда как при окружности талии менее 102 см – не чаще 62% (р < 0,001). Это подтверждают R. Chen et al. [38], выявившие обратную корреляцию между концентрацией тестостерона, окружностью талии и уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). Помимо этого, в единичных исследованиях показано снижение секреции тестостерона у пациентов с гиперинсулинемией, часто встречающейся при ожирении [39].

Жировая ткань представляет собой не просто одну из разновидностей соединительной ткани, но и является источником целого ряда факторов, обладающих эндокринным, паракринным и аутокринным действием, что позволяет в полной мере считать ее еще одним эндокринным органом [40]. Установлено, что ожирение – это провоспалительное состояние, приводящее к повышению высвобождения и образования провоспалительных цитокинов и адипокинов, свободных жирных кислот (СЖК) и эстрогена из жировой ткани. Висцеральный жир – это активная секреторная ткань, которая продуцирует воспалительные факторы, включая интерлейкин-6 (ИЛ-6) и ИЛ-1β, ингибитор тканевого активатора плазминогена-1 (ИАП-1), фактор некроза опухоли-α, ангиотензиноген, фактор роста эндотелия, сывороточный амилоид А. Жировая ткань является вторым после печени источником секреции ангиотензиногена, его экспрессия повышается посредством функции висцеральных адипоцитов. Усиленная продукция ангиотензиногена, а в дальнейшем – ангиотензина II имеет важное значение в механизмах развития АГ у пациентов с абдоминальным типом ожирения [41]. Кроме того, ароматаза – фермент, который конвертирует тестостерон в эстрадиол, в основном находится в жировой ткани (схема 2). Таким образом, адипоцитокины, выделяемые висцеральным жиром, модулируют гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную ось и ингибируют производство тестостерона. Модуляция секреции ГнРГ кисс-пептином, производимым жировой тканью, приводит к значительному снижению уровня циркулирующего в крови тестостерона. Ряд авторов отмечает взаимосвязь между состоянием иммунной системы и компонентами метаболического синдрома: СД, АГ, ожирением [42].

Схема 2. Механизмы развития коморбидных состояний, в частности ЭД, при метеболическом синдроме и СД 2-го типа [43]

Таким образом, ожирение может привести к гипогонадизму, который в свою очередь может ассоциироваться с ожирением. В обоих случаях увеличение количества висцерального жира является одним из основных ФР атеросклероза посредством прямого влияния на сосудистую стенку или увеличения количества других ФР, в частности инсулинорезистентности, дислипидемии и АГ.

Инсулинорезистентность, метаболический синдром и СД 2-го типа. В ряде эпидемиологических исследований отмечено существование взаимосвязи между дефицитом андрогенов у мужчин и СД 2-го типа и метаболическим синдромом. Даже после поправки на возраст у пациентов с СД 2-го типа выявлены более низкие уровни тестостерона в сравнении с контрольной группой здоровых лиц [44, 45]. Роль тестостерона в развитии метаболического синдрома продемонстрирована в ряде исследований [46, 47]. Установлено, что низкий уровень тестостерона является предиктором последующего развития СД 2-го типа и метаболического синдрома [48]. В Массачусетском исследовании по изучению вопросов старения мужчин [22] анализ уровня тестостерона и риска развития СД 2-го типа у мужчин с 10-летним интервалом показал, что низкие уровни тестостерона и ГСПС являются предикторами развития инсулинорезистентности и, следовательно, СД 2-го типа. Риск развития данного заболевания составлял 1,58 при снижении уровня свободного тестостерона на 1 стандартное отклонение (4 нг/дл) и 1,89 – при снижении ГСПС на 1 стандартное отклонение (16 нмоль/л). Кроме того, заместительная терапия препаратами тестостерона у пациентов СД 2-го типа улучшала гликемический контроль [49] и приводила к уменьшению потребности в инсулине у инсулинозависимых пациентов [50]. Влияние тестостерона на инсулинорезистентность является дозозависимым [51]. Следует подчеркнуть, что низкий уровень тестостерона оказывает существенное воздействие на биологические свойства адипоцитов и ожирение при метаболическом синдроме, включая инсулинорезистентность, дислипидемию и АГ.

Дислипидемия. Доказано, что высокая концентрация липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) существенно снижает риск развития атеросклероза и ССЗ. В то же время повышенный уровень ЛПНП и липопротеина (а) в крови ассоциируется с высоким риском возникновения ССЗ. Между тем данных о действии андрогенов на атерогенез немного, и они весьма противоречивы. Имеются сообщения о том, что мужские гормоны оказывают антиатерогенное действие [52]. Согласно же большинству публикаций, андрогены у мужчин оказывают проатерогенное действие [53]. Продемонстрировано, что низкие уровни тестостерона ассоциируются с атеросклерозом крупных сосудов. Экспериментально установлено, что сниженный уровень дигидротестостерона может способствовать атерогенезу. В данных опытах использовалась модель индуцированного атеросклероза у кроликов, получавших рацион с высоким содержанием жиров [54]. Было обнаружено, что физиологические концентрации дигидротестостерона оказывают антиатерогенный эффект.

В большинстве эпидемиологических исследований [55-59] показана отрицательная корреляционная связь между уровнем тестостерона и содержанием в сыворотке общего ХС, ХС ЛПНП и положительная – между уровнем тестостерона и концентрацией ХС ЛПВП в сыворотке крови. Так, в исследовании W. Barud et al. [60] выявлена существенная (p < 0,01) положительная корреляция между уровнем тестостерона и ХС ЛПВП и достоверная отрицательная взаимосвязь уровня эстрадиола и общего ХС. Это позволило предположить, что низкая концентрация тестостерона может играть роль в патогенезе атеросклероза. Кроме того, в ряде исследований с применением заместительной терапии препаратами тестостерона наблюдалось положительное влияние терапии на ряд показателей липидного спектра, в частности снижение содержания общего ХС и ХС ЛПНП [61-65], однако концентрация ХС ЛПВП в крови существенно не изменялась.

Таким образом, существует замкнутый круг, основными компонентами которого являются гипогонадизм, ожирение и неблагоприятный метаболический профиль, включающий дислипидемию, инсулинорезистентность и СД 2-го типа. При этом метаболический синдром подавляет биосинтез тестостерона, и, наоборот, снижение концентрации тестостерона предрасполагает и способствует развитию метаболического синдрома (схема 3).

Схема 3. Механизмы взаимосвязи гипогонадизма, ожирения и дислипидемии (замкнутый круг) [66]

Атеросклероз. Низкий уровень тестостерона может привести к ожирению и накоплению жира, что приводит к дислипидемии и дальнейшей аккумуляции висцерального жира. Ожирение также может снизить уровень тестостерона посредством адипоцитокинов, ингибирующих гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную ось, и ароматазы, конвертирущей тестостерон в эстрадиол.

Установлено, что низкий уровень тестостерона, выраженность атеросклероза и прогрессирование ССЗ взаимосвязаны между собой [67-69]. Отмечено также, что снижение продукции андрогенов у пожилых мужчин происходит параллельно с повышением частоты развития ИБС [8]. По данным эпидемиологических исследований, у мужчин до 50 лет, имеющих клинические проявления ИБС, содержание андрогенов ниже, чем у здоровых лиц, сопоставимых по возрасту [70, 71]. Так, при дефиците андрогенов достоверно чаще отмечается стенокардия I-IV функциональных классов, а потребность в нитратах у пациентов, страдающих ИБС и гипогонадизмом, значительно выше [72]. В то же время в ряде работ показано, что концентрация андрогенов у пациентов с ИБС не отличалась от соответствующих показателей здоровых мужчин [53, 73]. Кроме того, пациенты, которым проводилась гормональная терапия или андрогенная депривация по поводу рака предстательной железы, имеют более высокий риск развития ИБС и сердечной недостаточности [74].

Продемонстрирована взаимосвязь изменений толщины интимо-медиального комплекса (ТИМ) сонных артерий (наиболее точного маркера атеросклероза) с повышением риска развития ССЗ. Также была установлена корреляция между увеличением ТИМ и впервые выявленным инсультом или инфарктом у пациентов старше 65 лет, не имеющих в анамнезе ССЗ. Таким образом, доказано, что величина ТИМ является надежным предиктором атеросклероза и его проявлений, таких как инфаркт и инсульт [75].

В норвежском исследовании Tromso Study [76] была выявлена связь увеличения ТИМ с возрастом и полом. В исследовании, проводимом с 1994 по 1995 г., приняли участие 6408 пациентов в возрасте от 25 до 84 лет. Было установлено, что величина ТИМ прогрессирует с возрастом; у мужчин это происходит быстрее, чем у женщин. В одной и той же возрастной группе толщина данного комплекса у мужчин была на 70 мкм больше, чем у женщин. В ряде других клинических исследований, направленных на изучение изменений показателя ТИМ и практической его значимости, были также продемонстрированы половые различия величины ТИМ. Так, у мужчин в любом возрасте этот показатель был достоверно выше, чем у женщин [77-79].

Согласно данным рандомизированных исследований [80-82], имеется обратная связь между уровнем сывороточного тестостерона и величиной ТИМ. Так, в проспективном исследовании [82] с участием 195 одиноких мужчин (средний возраст 77 лет), у которых дважды с интервалом в 4 года измеряли ТИМ сонных артерий, отмечено, что на фоне повышения данного показателя наблюдался сниженный уровень общего, свободного тестостерона и эстрадиола. Было установлено, что концентрация свободного тестостерона находится в обратной взаимосвязи с повышением показателя ТИМ сонной артерии. Данные соотношения не зависели от антропометрических показателей, уровня артериального давления (АД), ХС, курения и наличия СД. Таким образом, было установлено, что низкий уровень свободного тестостерона является независимым фактором риска развития атеросклероза.

Эректильная дисфункция – еще один общий симптом снижения уровня тестостерона у мужчин. Доказано, что ЭД является ранним маркером генерализованного атеросклероза и предиктором сердечно-сосудистых событий [83]. В то же время ЭД не может быть применена в качестве маркера атеросклероза в исследованиях, поскольку ассоциируется с низким уровнем тестостерона. Тем не менее важно отметить, что с точки зрения патофизиологии ЭД у мужчин с гипогонадизмом может быть следствием прямого воздействия низкого уровня тестостерона, также ассоциирующегося с развитием атеросклероза.

Артериальная гипертензия. АГ вносит решающий вклад в показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [84]. Одной из особенностей АГ у мужчин среднего возраста является то, что она протекает на фоне возрастающего дефицита половых гормонов. Это придает АГ богатую вегетативную окраску, соматическую нестабильность, что способствует ее прогрессированию. Установлено, что АГ является ФР развития ЭД, и при АГ происходит снижение уровня тестостерона. В исследовании [86, 87] с участием 356 некурящих мужчин в возрасте от 60 до 80 лет, не получавших антигипертензивной терапии, показано снижение содержания тестостерона с увеличением возраста. При этом уровень данного гормона у пациентов с АГ снижался на 15%, а при изолированной систолической гипертензии – на 21%. Выявлена существенная отрицательная корреляция между уровнями тестостерона и систолического АД у мужчин с нормальными показателями АД (r = -0,35, р < 0,001), с изолированной систолической гипертензией (r = -0,67, р < 0,001) и АГ (r = -0,19, р < 0,05), тогда как отрицательная корреляция с показателями диастолического АД отмечена только у мужчин с нормальными значениями АД (r = -0,19, р < 0,05). В ряде других исследований продемонстрирована статистически значимая отрицательная корреляционная связь между значениями АД и общего тестостерона, а также свободного тестостерона и ГСПС [85-89]. Причины отмеченной взаимосвязи повышенного АД и снижения уровня тестостерона не до конца понятны. Предполагается, что снижение уровня андрогенов у мужчин ассоциируется с повышением жесткости артериальной стенки. В исследовании [90], включавшем 1093 мужчин (средний возраст 52,1 ± 13,0 лет) с ЭД без АГ в анамнезе, установлена взаимосвязь между повышением пульсового давления и содержанием свободного тестостерона в крови. Кроме того, доказано, что у пациентов с АГ дефицит андрогенов ассоциируется с повышенной жесткостью артериальной стенки и аорты по сравнению со здоровыми лицами, сопоставимыми по возрасту [91].

Таким образом, высокая частота заболеваемости мужчин кардиоваскулярной патологией и ассоциированная с ней смертность диктуют необходимость поиска специфических, гендерных подходов к разработке способов профилактики и лечения наиболее распространенных и социально значимых заболеваний (ИБС, АГ). Имеются убедительные доказательства того, что возрастной гипогонадизм приводит к повышению ССЗ и смертности вследствие существенного вклада дефицита тестостерона в нарушения метаболизма в целом. Лучшее понимание гендерных различий ССЗ позволит вносить соответствующие коррективы в терапевтические стратегии ведения пациентов.

 

Литература

1. WHO Global InfoBase // www.infobase.who.int.

2. Yusuf S., Hawken S., Ounpu S. et al., on behalf of the INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (thмe INTERHEART Study): case-control study // www.thelancet.com. Published online September 3, 2004.

3. Kalin M.F., Zumoff B. Sex hormones and coronary disease: a review of the clinical studies // Steroids. – 1990. – Vol. 55. – P. 330-352.

4. Goodman-Gruen D., Barrett-Connor E. A prospective study of sex hormone-binding globulin and fatal cardiovascular disease in Rancho Bernardo men and women // J Clin Endocrinol Metab. – 1996. – Vol. 81 (8). – P. 2999-3003.

5. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Randomized trial of estrogen plus pro-gestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group // JAMA. – 1998. – Vol. 280 (7). – P. 605-13.

6. Калинченко С.Ю., Вадов В.В., Ворслов JI.O. Возрастной дефицит анд-рогенов (синдром PADAM) у мужчин: диагностика и лечение // Врач. – 2003. – № 6. – С. 21-24.

7. Верткин А.Л., Калинченко С. Приобретенный возрастной дефицит андрогенов. Конспект врача // Международный эндокринологический журнал. – 2006. – № 2 (4) .

8. Провоторов В.М., Кравченко А.Л. Приобретенный андрогенодефицит и кардиоваскулярная патология // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. – 2008. – № 2. – С. 43-45.

9. Bremner W.J. Testosterone deficiency and replacement in older men // N Engl J Med. – 2010. – Vol. 363 (2). – P. 189-91.

10. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману / Под общ. ред. А.Г. Гилмана. Редакторы Дж. Хардман и Л. Лимберд. Пер. с англ. – М.: Практика, 2006. – 1648 с.

11. Pai H.H., Pickles T., Keyes M. et al. Randomized study evaluating testosterone recovery using short-versus long-acting luteinizing hormone releasing hormone agonists // Can Urol Assoc J. – 2011. – Vol. 5 (3). – P. 173-9.

12. Lopes R.A., Neves K.B., Carneiro F.S., Tostes R.C. Testosterone and vas-cular function in aging // Front Physiol. – 2012. – № 3. – Vol. 89. doi: 10.3389/fphys. 2012. 00089. Epub 2012 Apr 10.

13. Dunn J.F., Nisula B.C., Rodbard D. Transport of steroid hormones: binding of 21 endogenous steroids to both testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in human plasma // J Clin Endocrinol Metab. – 1981. – Vol. 53. – P. 58-68.

14. Carruthers M. Testosterone Deficiency Syndrome: Cellular and molecular mechanism of action // Curr Aging Sci. – 2012 Dec 4. [Epub ahead of print].

15. Ниткин Д.М. Возрастной гипогонадизм у мужчин // Медицинские новости. – Минск: УП ЮПОКОМ, 2008. – № 8. – С. 19-22.

16. Rochel-Maia S.S., Santos F.C., Alonso-Magdalena P. et al. Estrogen Receptors Alpha and Beta in Male and Female Gerbil Prostates // Biol Reprod. – 2012. – Nov 21 [Epub ahead of print].

17. Brinkmann A.O. Molecular mechanisms of androgen action – a historical perspective // Methods Mol Biol. – 2011. – Vol. 776. – P. 3-24.

18. Wilbert D.M., Griffin J.E., Wilson J.D. Characterization of the cytosol androgen receptor of the human prostate // J Clin Endocrinol Metab. – 1983. – Vol. 56 (1). – P. 113-20.

19. Weidemann W., Hanke H. Cardiovascular Effects Of Androgens // Cardio-vasc. Drug Rev. – 2002. – Vol. 20. – P. 175-198.

20. Chin K.Y., Soelaiman I.N., Naina Mohamed I. et al. Testosterone is associated with age-related changes in bone health status, muscle strength and body compo-sition in men // Aging Male. – 2012. – Vol. 15 (4). –P. 240-5.

21. Lunenfeld B., Saad F., Hoesl C.E. ISA, ISSAM and EAU recommendations for the investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: scientific background and rationale // Aging Male. – 2005. – Vol. 8 (2). – P. 59-74.

22. Kaufman J.M., Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications // Endocr Rev. – 2005. – Vol. 26. – P. 833-76.

23. Лесовой В.Н., Книгавко А.В., Аркатов А.В., Панасовский Н.Л. Использование препарата Трибестан в коррекции андрогенного дефицита // Здо-ров’я України XXI сторіччя. – 2009. – № 5. – С. 41.

24. Stellator R. Testosterone, SHBG, and the development of type 2 diabetes in middle aged men: prospective result from the Massachusetts Male Aging Study // Diabetes Care, April, 2000.

25. Корнеев И.А. Достоверность методов оценки уровня тестостерона и резистентность андрогеновых рецепторов при диагностике возрастного дефицита андрогенов у мужчин // Андрология и генитальная хирургия. – 2007. – № 2. – С. 6-9.

26. Борисов О.А. Особенности возрастного андрогенного дефицита у мужчин с соматической патологией // Автореф. дис… канд. мед. наук. – 2012.

27. Feldman H.A., Longcope C., Derby C.A. et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts male aging study // J Clin Endocrinol Metab. – 2002. – Vol. 87. – P. 589-598.

28. Morales A., Lunenfeld B. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males Official Recommendations of ISSAM // The Aging Male. – 2002. – Vol. 5. – P. 74-86.

29. Khaw K.T., Dowsett M., Folkerd E. et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) Prospective Population Study // Circulation. – 2007. – Vol. 116. – P. 2694-2701.

30. Tivesten A., Vandenput L., Labrie F. et al. Low serum testosterone and estradiol predict mortality in elderly men // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2009. – Vol. 94. – P. 2482-2488.

31. Malkin C.J., Pugh P.J., Morris P.D. et al. Low serum testosterone and in-creased mortality in men with coronary heart disease // Heart. – 2010. – Vol. 96. – P. 1821-1825.

32. Araujo A.B., Dixon J.M., Suarez E.A. et al. Clinical review: endogenous testosterone and mortality in men: a systematic review and meta-analysis // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2011. – Vol. 96. – P. 3007-3019.

33. Shores M.M., Matsumoto A.M., Sloan K.L., Kivlahan D.R. Low serum testosterone and mortality in male veterans // Arch Intern Med 2006; 166: 1660-1665.

34. Князькова И.И. Медикаментозная коррекция ожирения // Практическая ангиология. – 2012. – № 5-6. – С. 50-59.

35. Аметов А.С. Ожирение – эпидемия ХХI века // Тер. арх. – 2002. – № 10. – С. 5-7.

36. Bacon C.G., Mittleman M.A., Kawachi I. et al. Sexual Function in Men Older Than 50 Years of Age: Results from the Health Professionals Follow-up Study // Ann Int Med 2003; 139: 161-168.

37. Bal K., Oder M., Sahin A.S. et al. Prevalence of metabolic syndrome and its association with erectile dysfunction among urologic patients: metabolic backgrounds of erectile dysfunction // Urology 2007; 69: 356-360.

38. Chen R.Y., Wittert G.A., Andrews G.R. Relative androgen deficiency in re-lation to obesity and metabolic status in older men // Diabetes Obes Metab. – 2006. – Vol. 8 (4). – P. 429-435.

39. Калинченко С.Ю. Ожирение и нарушения репродуктивной функции у мужчин / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко // Ожирение. – М., 2004. – С. 185-216.

40. Беловол А.Н., Князькова И.И. Ожирение: терапевтические подходы к ведению пациентов // Практическая ангиология. – 2012. – № 9-10. – С. 1-9.

41. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: Руководство для врачей. – М.: Универсум паблишинг, 2003. – С. 455.

42. Eliakim A., Schwindt C., Zaldivar F., Casali P., Cooper D.M. Reduced tetanus antibody titers in overweight children // Autoimmunity. 2006 Mar; 39 (2): 137-41.

43. Wang C., Jackson G., Jones T.H. et al. Low Testosterone Associated With Obesity and the Metabolic Syndrome Contributes to Sexual Dysfunction and Cardio-vascular Disease Risk in Men With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2011 July; 34 (7): 1669-1675.

44. Ding E.L., Song Y., Malik V.S, Liu S. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // J. American Medical Association. – 2006. – Vol. 295. – P. 1288-1299.

45. Selvin E., Feinleib M., Zhang L. et al. Androgens and diabetes in men: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) // Diabetes Care. 2007; 30 (2): 234-238.

46. Laaksonen D.E., Niskanen L., Punnonen K. et al. Sex hormones, inflamma-tion and the metabolic syndrome: a population-based study // European Journal of Endocrinology. 2003; 149 (6): 601-608.

47. Muller M., Grobbee D.E., den Tonkelaar I., Lamberts S.W.J., van der Schouw Y.T. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005; 90 (5): 2618-2623.

48. Laaksonen D.E., Niskanen L., Punnonen K. et al. Testosterone and Sex Hormone-Binding Globulin Predict the Metabolic Syndrome and Diabetes in Middle-Aged Men // Diabetes Care. 2004; 27 (5): 1036-1041.

49. Boyanov M.A., Boneva Z., Christov V.G. Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency // Aging Male. 2003; 6 (1): 1-7.

50. Kapoor D., Goodwin E., Channer K.S., Jones T.H. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes // European Journal of Endocrinology. 2006; 154 (6): 899-906.

51. Naharci M.I., Pinar M., Bolu E., Olgun A. Effect of testosterone on insulin sensitivity in men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism // Endocrine Practice. 2007; 13 (6): 629-635.

52. Malkin C.J., Pugh P.J., Morris P.D. et al. Low serum testosterone and increased mortality in men with coronary heart disease // Heart 2010; 96: 1821-1825.

53. Wu F.C.W. Androgens and Coronary Artery Disease / F.C.W. Wu, A. von Eckardstein // Endocrine Reviews. – 2003. – Vol. 24, № 2. – P. 183-217.

54. Hanke H., Lenz C., Hess B., Spindler K.D., Weidemann W. Effect of testosterone on plaque development and androgen receptor expression in the arterial vessel wall // Circulation. 2001; 103: 1382-1385.

55. Nordoy A., Aakvaag A., Thelle D. Sex hormones and high density lipoproteins in healthy males // Atherosclerosis. 1979 Dec; 34 (4): 431-6.

56. Gutai J., LaPorte R., Kuller L. et al. Plasma testosterone, high density lipoprotein cholesterol and other lipoprotein fractions // Am J Cardiol. 1981 Nov; 48 (5): 897-902.

57. Heller R.F. HDL cholesterol, hormones and the pathogenesis of ischaemic heart disease // Przegl Lek. 1985; 42 (8): 625-8.

58. Freedman D.S., O’Brien T.R., Flanders W.D. et al. Relation of serum testosterone levels to high density lipoprotein cholesterol and other characteristics in men // Arterioscler Thromb. 1991 Mar-Apr; 11 (2): 307-15.

59. Van Pottelbergh I., Braeckman L., De Bacquer D. et al. Differential contribution of testosterone and estradiol in the determination of cholesterol and lipoprotein profile in healthy middle-aged men // Atherosclerosis. – 2003. – Vol. 166 (1). – P. 95-102.

60. Pfeffer M.A., McMurray J.J., Velazquez E.J. et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both // N. Engl. J. Med. – 2003. – № 349. – P. 1893-1906.

61. Uyanik B.S., Ari Z., Gumus B., Yigitoglu M.R., Arslan T. Beneficial effects of testosterone undecanoate on the lipoprotein profiles in healthy elderly men. A placebo controlled study // Japanese Heart Journal. 1997; 38 (1): 73-82. [PubMed].

62. Tenover J.S. Effects of testosterone supplementation in the aging male // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1992; 75 (4): 1092-1098. [PubMed].

63. Ly L.P., Jimenez M., Zhuang T.N., Celermajer D.S., Conway A.J., Handelsman D.J. A double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial of transdermal dihydrotestosterone gel on muscular strength, mobility, and quality of life in older men with partial androgen deficiency // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2001; 86 (9): 4078-4088.

64. Malkin C.J., Pugh P.J., Jones R.D., Kapoor D., Channer K.S., Jones T.H. The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men // J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 3313-3318.

65. Zgliczynski S., Ossowski M., Slowinska-Srzednicka J. et al. Effect of testosterone replacement therapy on lipids and lipoproteins in hypogonadal and elderly men // Atherosclerosis. – 1996 Mar; 121 (1): 35-43.

66. Fahed A.C. , Gholmieh J.M., Azar S.T. Connecting the Lines between Hypogonadism and Atherosclerosis // Int J Endocrinol. 2012; 2012: 793953 Published online 2012 February 16. doi: 10.1155/2012/793953

67. Phillips G.B., Pinkernell B.H., Jing T.Y. The association of hypotestosteronemia with coronary artery disease in men // Arterioscler Thromb. – 1994. – Vol. 14. – P. 701-706.

68. English K.M., Steeds R.P., Jones T.H. Men with coronary artery disease have lower levels of androgens than men with normal coronary angiograms // Eur. Heart J. 2000. – № 21. – P. 890-894.

69. Sieminska L., Wojciechowska C., Swietochowska E. et al. Serum free testosterone in men with coronary artery atherosclerosis // Med. Sci. Monit. – 2003. – № 9 (5). – P. 214-218.

70. Seidman S.N., Araujo A.B., Roose S.P., McKinlay J.B. Testosterone level, androgen receptor polymorphism, and depressive symptoms in middle aged men // Biol. Psychiatry. – 2001. – Vol. 50, № 5. – P. 371-376.

71. Верткин А.Л., Калинченко С.Ю. Приобретенный возрастной дефицит андрогенов // Медицинская газета. – 2006. – 10 марта (№ 17). – С. 8-9.

72. Аметов А.С., Моргунов Л.Ю. Опыт применения препарата «Небидо» у больных с возрастным андрогенным дефицитом // Русский медицинский журнал. – 2006. – Т. 14, № 26. – С. 1896-1910.

73. Hibberts N.A., Howell A.E., Randall V.A. Balding hair follicle dermal papilla cells contain higher levels of androgen receptors than those from non-balding scalp // J. Endocrinol. 1998. – Vol. 156. – P. 59.

74. Martin-Merino E., Johansson S., Morris T., Garcia Rodriguez L.A. Androgen deprivation therapy and the risk of coronary heart disease and heart failure in patients with prostate cancer: a Nested Case–Control Study in UK Primary Care // Drug Safety. – 2011. – Vol. 34. – P. 1061-1077.

75. O’Leary D.H., Polak J.F., Kronmal R.A. et al. Thickening of the carotidwall: a marker for atherosclerosis in the elderly? // Stroke. – 1996. – V. 27. – P. 224-31.

76. Stensland-Bugge E., Bоnaa K.H., Joakimsen O. Age and sex differences in the relationship between inherited and lifestyle risk factors and subclinical carotid atherosclerosis: the Tromsо study // Atherosclerosis. – 2001. – V. 154. – P. 437-448.

77. Heiss G., Sharett A.R., Barnes R., Chambles L.E., Szklo M., Alzola C. and the ARIC Investigators. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in populations: association with cardiovascular risk factors in the ARIC study // Am. J. Epidemiol. – 1991. – V. 134. – P. 250-256.

78. Held C., Hjemdahl P., Eriksson S.V., Bjorkander I., Forslund L., Rehnquist N. Prognostic implications of intima-media thickness and plaques in the carotid and femoral arteries in patients with stable angina pectoris // Eur. Heart J. – 2001. – V. 22. – P. 11-14.

79. Sun Y., Lin C.H., Lu C.J., Yip P.K., Chen R.C. Carotid atherosclerosis, intima media thickness and risk factors—an analysis of 1781 asymptomatic subjects in Taiwan // Atherosclerosis. – 2002. – V. 164. – P.89-94.

80. Hak A.E., Pols H.A.P., van Hemert A.M. et al. Progression of aortic calcification is associated with metacarpal bone loss during menopause. A population-based longitudinal study // Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1926-1931.

81. Van den Beld A.W., Bots M.L., Janssen J.A. et al. Endogenous hormones and carotid atherosclerosis in elderly men // Am J Epidemiol 2003; 157: 1: 25-31.

82. Muller M., van den Beld A.W., Bots M.L., Grobbee D.E., Lamberts S.W., van der Schouw Y.T. Endogenous sex hormones and progression of carotid atherosclerosis in elderly men // Circulation. 2004; 109: 2074-2079.

83. Schwartz B.G., Kloner R.A. How to save a life during a clinic visit for erectile dysfunction by modifying cardiovascular risk factors // International Journal of Impotence Research. 2009; 21(6): 327-335.

84. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В., Морылева О.Н. Клинические особенности и лечение артериальной гипертонии у женщин // www.cardiosite.ru

85. Barrett-Connor E., Khaw K.T., Yen S.S. Endogenous sex hormone levels in older adult men with diabetes mellitus // Am. J. Epidemiol. – 1990. – № 132 (5) – P. 895-901.

86. Fogari R., Preti P. et al. Effect of antihypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2002. – № 58 (3). – P. 177-180.

87. Fogari R., Zoppi A. et al. Sexual activity and plasma testosterone levels in hypertensive males // Am. J. Hypertens. – 2002. – № 15 (3). – P. 217-221.

88.8 Plips G.B., Jing T.Y., Resnick L.M. et al. Sex hormones and hemostatic risk factors for coronary heart disease in men with hypertension // J. Hypertens. – 1993. – № 11 (7). – P. 699-702.

89. Svartberg J., von Muhlen D. et al. Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromso Study // Eur. J. Endocrinol. – 2004. – № 150 (1). – P.65-71.

90. Corona G., Mannucci E., Lotti F. et al. Pulse pressure, an index of arterial stiffness, is associated with androgen deficiency and impaired penile blood flow in men with ED // J Sex Med. – 2009. – Vol. 6 (1). – P. 285-93.

91. Dockery F., Rajkumar C., Agarwal S. et al. Androgen deprivation in males is associated with decreased central arterial compliance and reduced central systolic blood pressure // J. Hum. Hypertens. – 2000. – № 14 (6). –P. 395-397.