Рецидивирующие неосложненные инфекции мочевыводящих путей – роль иммунопрофилактики

• Современные руководства предлагают несколько методов профилактики рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей
• Клинические данные по применению препарата Уро-Ваксом при лечении рецидивирующих инфекций нижних мочевыводящих путей
• Уро-Ваксом – препарат, формирующий иммунный ответ
• Активизация врожденного иммунитета
• Активизация приобретенного иммунитета
• Перспективы исследований препарата Уро-Ваксом при урологических инфекциях
• Выводы
• [*]

 

Реферативный обзор презентаций, представленных профессорами Куртом Набером, Клодом Шульманом и Сильвано Соццани, на сателлитном симпозиуме Европейской урологической ассоциации в Вене 20 марта 2011 г.

Современные руководства предлагают несколько методов профилактики рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей

Несмотря на доступность антибиотиков и наличие современных рекомендаций по профилактике, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (РИМП) остаются распространенными среди населения по всему миру. Они считаются наиболее распространенными бактериальными инфекциями, встречающимися у людей различных групп, включая детей младшего возраста, пожилых людей, пациентов с повреждениями спинного мозга, рассеянным склерозом или с установленными катетерами, но более всего эти инфекции распространены у взрослых в целом здоровых женщин. У сексуально-активных женщин половая жизнь является фактором риска для развития 75-90% РИМП [1-3]. К 24 годам примерно одна из трех женщин сталкивается с эпизодом ИМП [4], почти у половины этих женщин в дальнейшем также возникает повторный эпизод ИМП, а у 20-30% из них наблюдаются РИМП, которые определяются как минимум два острых эпизода в течение 6 мес или минимум три эпизода в год. В США ИМП являются причиной посещения врача в семи миллионах случаев и госпитализации в 100 000 случаев в год [5], что в результате выливается в значительные экономические затраты.

Возбудителями ИМП являются различные виды бактерий, но большинство ИМП вызывают патогенные штаммы Escherichia coli. Акцент на этот факт был сделан при проведении исследования под названием «Эпидемиологическое исследование антимикробной резистентности при цистите (ARESC)», включавшего 4264 пациента в 68 центрах Европы и Бразилии. Результаты исследования показали, что 76,7% ИМП были вызваны E. coli, а остальные – различными грамотрицательными бактериями таких видов, как Klebsiella pneumoniae, Enterobacter faecalis и Proteus mirabilis, а также некоторыми грамположительными бактериями, такими как Staphylococcus saprophyticus (рис. 1) [6]. В других исследованиях по циститу частота выявления соответствующих возбудителей была схожей [7-9].

Рис. 1. Этиология (виды и количество в % микроорганизмов) неосложненных ИМП в исследовании ARESC (приведенные цифры показывают процентное количество штаммов, выделен–ных из образцов, полученных от пациентов с ИМП)

При неосложненном остром цистите кратковременная терапия антибиотиками может обеспечить быстрое разрешение симптомов с высоким уровнем безопасности и переносимости при низкой стоимости препаратов, в основном оказывая незначительный эффект на микрофлору кишечника. Однако количество подходящих антибиотиков ограничено в связи с возрастающими проблемами бактериальной резистентности, комплаентности и нежелательных явлений. В исследовании ARESC патогенные штаммы E. coli, выделенные у пациенток, страдающих неосложенным циститом, были более чем в 90% случаев чувствительны к фосфомицину, мециллинаму и нитрофурантоину во всех странах с варьирующей чувствительностью к ципрофлоксацину (от 86 до 98%) в зависимости от страны, к ко-тримоксазолу и ампициллину (< 80%) в Европе и Бразилии (табл. 1) [6].

Таблица 1. Чувствительность E. coli к антибиотикам по странам в «Эпидемиологическом исследовании антимикробной резистентности при цистите (ARESC)»

Антибиотик	Страна (к–во штаммов бактерий), % восприимчивых штаммов E. coli
	Испания (515)	Франция (409)	Германия (243)	Россия (301)	Италия (239)	Бразилия (374)	Польша (90)	Австрия (62)	Нидерланды (29)	Венгрия (52)
Фосфомицин	97,2	99,0	97,9	99,3	97,9	97,0	98,8	100	100	100
Мециллинам	94,1	97,0	97,5	97,3	94,1	94,6	97,7	100	96,5	96,1
Нитрофурантоин	94,1	97,3	92,5	94,7	97,4	94,3	92,2	100	100	98,0
Ципрофлоксацин	89,3	98,2	96,3	86,4	87,9	89,2	93,3	98,3	96,5	96,2
Налидиксовая кислота	73,5	93,6	90,5	82,7	73,6	75,4	84,4	91,9	93,1	67,3
Амоксициллин/клавулановая кислота	80,9	90,9	88,8	83,1	71,5	79,8	86,6	93,5	82,8	51,9
Цефуроксим	79,0	89,2	93,0	85,7	77,8	74,5	81,1	77,4	89,6	73,0
ТМП–СМК	66,2	87,7	74,0	69,4	71,1	54,4	80,0	70,9	79,3	59,6
Ампициллин	35,3	60,8	59,2	42,0	43,0	37,7	40,0	43,5	65,5	32,6

Зеленый – наиболее восприимчивые (резистентность < 10%) штаммы, вызывающие ИМП; желтый – штаммы, вызывающие ИМП, демонстрирующие некоторую резистентность (> 10%); красный – штаммы, вызывающие ИМП, демонстрирующие широко распространенную резистентность (> 20%). Уровни восприимчивости: фосфомицин < 64 мг/л; мециллинам < 8 мг/л; нитрофурантоин < 32 мг/л; ципрофлоксацин < 1 мг/л; амоксициллин/клавулановая кислота < 8/4 мг/л; налидиксовая кислота < 16 мг/л; цефуроксим < 4 мг/л; ТМП–СМК < 2/38 мг/л; ампициллин < 8 мг/л. Источник: Набер и соавт., 2008 [5].

Ограничения, связанные с терапией антибиотиками при ИМП, были особо отмечены в исследовании, проведенном в Израиле на 544 культурах бактерий, выделенных у 618 женщин с инфекциями нижних мочевыводящих путей и/или пиурией/бактериурией [10]. Выделенные культуры бактерий в основном включали E. coli, 71% бактерий были восприимчивы к триметоприму/сульфаметоксазолу (ТМП-СМК), однако 29% – были резистентными. Через 5-9 дней после окончания пятидневного курса лечения у лиц с восприимчивыми штаммами наблюдалось клиническое выздоровление в 88% случаев по сравнению с 54% среди пациенток с резистентными штаммами. Авторы расценили такие результаты как недопустимую частоту неэффективности лечения и пришли к выводу о том, что ТМП-СМК не должен применяться при ИМП в регионах с высоким уровнем резистентности. Также авторы отметили, что штаммы, резистентные к ТМП-СМК, скорее всего обладают резистентностью ко многим другим антибиотикам, и рекомендовали применение фторхинолонов или нитрофурантоина в качестве альтернативы. Несмотря на это, у пациенток с РИМП недостаточно просто провести лечение эпизода острого цистита, следует учитывать вероятность рецидивов, так как лечение антибиотиками не предотвращает их развитие [1].

Восприимчивость к РИМП повышается под влиянием таких клинических факторов, как ИМП в анамнезе, анатомические и функциональные нарушения мочевыводящих путей, сахарный диабет, поведенческие факторы, такие как половой контакт, использование спермицидов, диафрагм или недавнее применение антибиотиков, и других факторов, включающих дефицит эстрогенов, оперативное вмешательство на мочевыводящих путях и диссинергию детрузора [1]. РИМП требуют тщательного лечения. Если рецидивы становятся частыми, следует рассмотреть вариант проведения антибиотикопрофилактики [11,12]. В настоящее время профилактика антибиотиками проводится в виде приема противомикробного препарата в низких дозах один раз в день/неделю либо после полового контакта или в виде краткосрочной терапии. Рекомендуемые режимы терапии антибиотиками, применяемые для профилактики ИМП, включают нитрофурантоин (50-100 мг/сут), триметоприм (50-100 мг/сут), ТМП-СМК (40-200 мг/сут или три дозы в неделю) и фосфомицина трометамол (3 г/10 дней). У беременных женщин рекомендуемая доза цефалексина составляет 125-500 мг/сут [11]. Однако недавно Французским агентством по фармакологической безопасности медицинских средств (AFSAPPS) было рекомендовано не применять нитрофурантоин для профилактики из-за нежелательных явлений со стороны печени и легких, поэтому пациенты, принимающие этот препарат, должны находиться под наблюдением и быть осведомлены о возможных нежелательных явлениях [13]. В руководстве EAU указано, что возможность проведения антимикробной профилактики ИМП следует рассматривать только после получения врачебной консультации и проведения попыток поведенческой терапии (степень рекомендаций А), и длительная антибактериальная профилактика рецидивов неосложненного цистита может использоваться только у тех женщин, для которых проведение профилактических мер без использования антибиотиков оказалось безуспешным (степень рекомендаций А) [11,12].

Одной из таких профилактических мер является применение пробиотиков, капсулы которых, содержащие суспензии непатогенных штаммов полезных бактерий, таких как Lactobacillus, Bifidobacteria или Saccharomyces, вводят в уретру или влагалище для колонизации эпителия мочевыводящих путей и вытеснения патогенных видов [14-16]. Пример такой терапии был изучен в недавнем исследовании, проводимом в медицинском центре в Сиэтле, в рамках которого 48 женщин с ИМП в анамнезе получали интравагинально Lactobacillus crispatus (Лактин-В) в течение 10 нед. Это лечение значительно снизило частоту эпизодов ИМП по сравнению с другой группой, получавшей плацебо (р < 0,01) [17]. Такой подход с применением пробиотиков продемонстрировал некоторую эффективность и безопасность в нескольких других небольших исследованиях, однако необходимо проведение более крупных рандомизированных исследований. В руководстве EAU указано, что регулярное интравагинальное применение пробиотиков, содержащих лактобактерии, может быть рекомендовано для профилактики РИМП (степень рекомендаций С) [16].

Другой подход в отношении РИМП без использования антибиотиков состоит в использовании бактерий, при котором низковирулентные штаммы микроорганизмов применяются с целью провокации бактериурии для колонизации мочевыводящих путей и подавления инфицирования патогенными штаммами. Данные некоторых клинических исследований также выступают в поддержку этой концепции [18]. Альтернативное лечение женщин в постклимактерическом периоде включает местную эстрогензаместительную терапию. Местное применение эстриола может вызвать значительное снижение частоты возникновения ИМП, увеличение количества пациенток, избавившихся от ИМП, и повышение уровня лактобактерий во влагалище, что характерно для более благоприятной бактериальной флоры [19].

Популярным лечением РИМП является применение клюквенного или брусничного сока или экстракта, вызывающего подкисление мочи. Однако при проведении метаанализа по данным базы исследований Cochrane [20] было выявлено только одно исследование, в котором сообщалось о получении достоверного снижения частоты ИМП, а также было отмечено частое возникновение нежелательных явлений и случаев прекращения лечения. При применении клюквенного сока наблюдалось некоторое снижение ИМП у женщин, однако необходимо проведение более крупных исследований [21]; кроме того, в некоторых исследованиях были получены отрицательные результаты [22]. В руководстве EAU указывается, что ежедневное потребление продуктов клюквы может быть рекомендовано для профилактики РИМП (степень рекомендаций С) [11, 23].

Наиболее успешным и тщательно изученным вариантом профилактики ИМП является активная иммунопрофилактика, при которой антигены патогенных бактерий применяются перорально или местно и стимулируют повышение иммунного ответа в местах инфицирования, таких как мочевыводящие пути. При проведении метаанализа одиннадцати слепых контролируемых исследований (7 с применением экстракта E. coli, ОМ-89 [Уро-Ваксом] и 4 с применением влагалищной вакцины) препарат Уро-Ваксом продемонстрировал достоверное снижение частоты ИМП [24]. Исходя из этих положительных результатов EAU рекомендует применение препарата Уро-Ваксом для иммунопрофилактики у пациенток, страдающих РИМП (степень рекомендаций В, уровень доказательности 1А) [11].

Клинические данные по применению препарата Уро-Ваксом при лечении рецидивирующих инфекций нижних мочевыводящих путей В начало статьи

В настоящее время Уро-Ваксом является единственным препаратом, не относящимся к антибиотикам, который рекомендован для иммунопрофилактики согласно руководству EAU со степенью рекомендаций В. Он производится путем лизиса 18 патогенных штаммов E. coli и имеет лекарственную форму в виде капсул 6 мг для перорального применения [25]. В ходе клинической разработки препарата Уро-Ваксом были проведены исследования, включающие более 2000 пациентов, страдающих РИМП. За пять лет клинического использования лечение этим препаратом получили более миллиона пациентов [24]. Лечение препаратом Уро-Ваксом можно начинать параллельно с применением антибиотиков при возникновении острого эпизода ИМП с целью предотвращения возникновения инфекции в дальнейшем.

Все основные рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования, проводимые с участием пациентов с РИМП, показали значимое положительное влияние лечения препаратом Уро-Ваксом (табл. 2) и достоверное снижение частоты рецидивов в течение 6 мес или одного года по сравнению с плацебо (р от < 0,003 до р < 0,0001) [26-28]. В одном из исследований, проводимом в Бельгии, 160 взрослых пациентов с РИМП (84% женщин минимум с двумя рецидивами в год) были рандомизированы на группы лечения Уро-Ваксомом (1 капсула в сутки) (n = 82) или плацебо (n = 78) в течение 3 мес с последующим периодом наблюдения сроком на 3 мес [28]. По сравнению с плацебо Уро-Ваксом приводил к уменьшению количества рецидивов на 48 и 51% во время лечения и последующего наблюдения соответственно. В ходе этих периодов исследования Уро-Ваксом также значительно уменьшал количество дней, в течение которых пациенты принимали антибиотики (на 35 и 66% соответственно) по сравнению с плацебо (рис. 2А). Кроме того, Уро-Ваксом вызывал значительное снижение бактериурии, лейкоцитурии, эритроцитурии, нитритурии, альбуминурии, количества мочевых цилиндров и в целом хорошо переносился. Частота возникновения нежелательных явлений в группе плацебо была выше, чем в группе активного лечения (6 и 2% соответственно).

Рисунок 2. Количество дней применения анти–биотиков (А) и совокупная средняя частота острых инфекций мочевыводящих путей (В) у взрослых пациентов с РИМП во время ле–чения препаратом Уро-Ваксом или применения плацебо. Отрицательный показатель процентного количества показывает уменьшение количества дней применения антибиотиков на рисунке А и сниже–ние частоты рецидивов ИМП в течение 1-6 мес на рисунке В. На рисунке А показатели p были получены с помощью критерия Крускала – Уоллиса, на ри–сунке В показатели р были получены с помощью критерия Хи-квадрат (Bauer et al., 2005 [26], Schulman et al., 1993 [28]).

 

Таблица 2. Основные клинические исследования, проводимые с использованием препарата Уро–Ваксом

Автор/дата	Длитель–ность исследо–вания	Пациенты (с РИМП)	Дизайн	Дозировка и последующее наблюдение*	Основные результаты
Frey et al., 1986 [44]	6 мес	64 взрослых мужчины и женщины	Рандомизированное двойное слепое плацебо– контролируемое	1 капсула**/сут в течение 3 мес или плацебо + 3 мес последующего наблюдения	Снижение частоты возникновения бактериурии, лейкоцитурии и дизурии через 6 мес (р < 0,05) Снижение длительности сопутствующего применения антибиотиков (р < 0,01)
Tammen, 1990 [45]	6 мес	120 взрослых мужчин и женщин	Рандомизированное двойное слепое плацебо– контролируемое	1 капсула/сут в течение 3 мес или плацебо + 3 мес последующего наблюдения	Снижение среднего количества рецидивов (р < 0,001) Отсутствие рецидивов у 38% пациентов по сравнению с 17% в группе плацебо (р < 0,001)
Schulman et al., 1993 [28]	6 мес	166 взрослых мужчин и женщин	Рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо– контролируемое	1 капсула/сут в течение 3 мес или плацебо + 3 мес последующего наблюдения	Снижение количества рецидивов на 49% через 6 мес (р < 0,0001) Снижение количества дней применения антибиотиков на 66% (р < 0,002)
Magasi et al., 1994 [27]	6 мес	112 взрослых мужчин и женщин	Рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо– контролируемое	1 капсула/сут в течение 3 мес или плацебо + 3 мес последующего наблюдения	Отсутствие рецидивов у 67% пациентов по сравнению с 22% для плацебо (р < 0,0005) Снижение частоты возникновения бактериурии (p < 0,001), лейкоцитурии и дизурии через 6 мес (р < 0,005)
Bauer et al., 2005 [26]	12 мес	453 взрослых женщин	Рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо– контролируемое	1 капсула/сут в течение 3 мес или плацебо + 3 мес отсутствия лечения + ре–иммунизация, включающая 1 капсулу/сут в течение первых 10 дней 7; 8 и 9–го месяца + последующее наблюдение до 12–го месяца	Снижение количества рецидивов на 34% через 12 мес (р < 0,003) Снижение среднего количества назначений антибактериальных препаратов (р = 0,005)

*При необходимости пациенты параллельно получали антибиотики.
** Одна капсула = 6 мг.

В аналогичном рандомизированном многоцентровом исследовании, проведенном в Венгрии, принимали участие 112 пациентов (85% женщин) с рецидивирующими инфекциями нижних мочевыводящих путей (> 105 бактерий/мл в средней порции мочи), получивших лечение, включающее либо одну капсулу препарата Уро-Ваксом в сутки в течение 3 мес, либо плацебо с последующим периодом наблюдения сроком на 3 мес [27]. Развития рецидива не наблюдалось у 67,2% пациентов при использовании препарата Уро-Ваксом по сравнению с 22,2% в группе плацебо (р < 0,0005). Частота бактериурии, дизурии и лейкоцитурии также значительно снизилась (от р < 0,001 до р < 0,005 через 6 мес). Кроме того, у пациентов, получавших Уро-Ваксом, не было зарегистрировано нежелательных явлений.

В более крупном многоцентровом исследовании, проведенном в 11 странах Европы, изучались преимущества проведения ре-иммунизации препаратом Уро-Ваксом после проведения первичного лечения [26]. Из 453 пациенток, страдающих РИМП (минимум три рецидива за последний год и> 103 бактерий/мл мочи), 231 пациентка получала Уро-Ваксом, а 222 – плацебо. Длительность лечения составила 3 мес. После трехмесячного перерыва первая группа получала одну капсулу Уро-Ваксома в сутки в течение первых 10 дней 7; 8 и 9-го месяца, после чего следовал период наблюдения длительностью 3 мес. По сравнению с плацебо в течение 1-6-го месяца препарат Уро-Ваксом вызвал снижение частоты возникновения ИМП на 20%, но в течение 7-12-го месяца это снижение составило 43%, что свидетельствует о повышении эффекта при повторной иммунизации. Назначение антибиотиков значительно сократилось при применении препарата Уро-Ваксом (2,44 по сравнению с 2,79 на 1 пациента; р < 0,005), также наблюдалось снижение частоты дизурии, поллакиурии и болевого синдрома по сравнению с плацебо. Общее снижение частоты рецидивов ИМП составило 34% (рис. 2В), а общая длительность рецидивов была на 49% короче при применении Уро-Ваксо- ма по сравнению с плацебо. Было установлено, что нежелательные явления, в основном головная боль и жалобы со стороны ЖКТ возникали с одинаковой частотой в обеих группах. Серьезные нежелательные явления не были связаны с лечением.

Во всех клинических исследованиях было продемонстрировано, что применение препарата Уро-Ваксом является высокоэффективным лечением ИМП. Применение Уро-Ваксома вызывает достоверное уменьшение симптомов ИМП по сравнению с плацебо. Частота рецидивов была значительно снижена в каждом исследовании, это снижение значительно усиливалось при проведении ре-иммунизации. Общая длительность рецидивов ИМП и необходимость проведения терапии антибиотиками также были значительно уменьшены. Данные по эффективности, благоприятный профиль безопасности и низкая частота возникновения нежелательных явлений позволяют считать препарат Уро-Ваксом приемлемым вариантом лечения хронической инфекции у многих пациентов с РИМП.

Уро-Ваксом – препарат, формирующий иммунный ответ В начало статьи

Соответствующая защита от бактериальной инфекции как в мочевыводящих путях, так и в других органах и тканях требует должного функционирования систем врожденного и приобретенного иммунитета. При ослаблении каких-либо звеньев этих систем в связи с генетическими, медицинскими или другими факторами риск возникновения инфекций повышается. Для распознавания антигенных структур, присутствующих на поверхности бактерий, и для инициации соответствующей иммунной реакции важны оба вида иммунного ответа – врожденный и приобретенный [29]. Во многих исследованиях in vitro и in vivo и в некоторых исследованиях с участием человека были широко изучены иммуноактивные свойства препарата Уро-Ваксом. Полученные данные указывают на то, что этот препарат стимулирует как врожденный, так и приобретенный иммунный ответ. Общая схема механизма действия препарата Уро-Ваксом представлена на рисунке 3.

АПК – антиген-представляющие клетки. ЛТАК – лимфоидная ткань, ассоции–рованная с кишечником.   Рисунок 3. Механизм действия препарата Уро-Ваксом – стимуляция иммунного ответа против бактериальных патогенов при РИМП

Активизация врожденного иммунитета В начало статьи

Макрофаги, дендритные и эпителиальные клетки имеют разные образраспознающие рецепторы, например такие как Тоll-подобные рецепторы (ТLR), которые играют ключевую роль в активизации врожденного иммунитета. Эти рецепторы распознают вирулентные компоненты патогена, включая компоненты, содержащиеся в препарате Уро-Ваксом, и инициируют иммунный ответ, направленный на разрушение патогенов [30-32].

Генетические исследования у женщин показали, что специфический полиморфизм их ТLR генов обеспечивает защиту от ИМП и пиелонефрита, в то время как другие полиморфизмы повышают риск этих заболеваний и бессимптомной бактериурии [33-35]. В совокупности эти результаты могут указывать на то, что некоторые люди имеют генетическую предрасположенность к ИМП по причине специфических нарушений врожденного иммунного ответа.

Исследования in vitro показали, что Уро-Ваксом стимулирует активность макрофагов и нейтрофилов [25, 36-38], повышает созревание дендритных клеток [39] и увеличивает экспрессию адгезивных молекул нейтрофилами [40]. Кроме того, исследования на моделях мышей показали, что Уро-Ваксом повышает активность лейкоцитов в крови и секрецию фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) перитонеальными клетками [36], а также иммуноглобулина G (IgG) в культуре клеток селезенки [41]. Молекулярный механизм, посредством которого Уро-Ваксом стимулирует клетки врожденного иммунитета, вероятно, связан с его способностью активировать образраспознающие рецепторы, такие как ТLR2 и ТLR4 [36].

Активизация приобретенного иммунитета В начало статьи

На поверхности эпителия кишечника бактерии или бактериальные компоненты (такие как в составе препарата Уро-Ваксом) распознаются дендритными клетками и инициируют различные реакции специфического иммунного ответа. Благодаря одной из таких реакций активированные дендритные клетки взаимодействуют с «нативными» Т-лимфоцитами, которые дифференцируются и представляют бактериальные антигены В-лимфоцитам в Пейеровых бляшках, что в свою очередь приводит к секреции иммуноглобулинов [30]. В результате в эпителии мочевыводящих путей накапливается большое количество секреторного IgА, что является важным фактором профилактики ИМП и их рецидивов.

В исследованиях мыши получали многократные дозы препарата Уро-Ваксом либо перорально, либо внутрибрюшинно [42]. Уровни сывороточных IgА и IgG ко всем 18 антигенам Е. соli значительно повышались по сравнению с контрольной группой мышей для обоих способов применения. Это указывает на соответствующий защитный эффект при применении препарата Уро-Ваксом – стимулирование выработки IgА, которые выступают в роли антигенспецифического барьера для патогенов в эпителии мочевыводящих путей. Секретируемые IgА и IgG также проявляли перекрестную активность в отношении других штаммов и видов бактериальных патогенов, выделенных при ИМП. Следовательно, препарат Уро-Ваксом может обеспечивать защиту от более широкого спектра патогенов – возбудителей ИМП, а не только от используемых в его составе.

В настоящее время накоплено большое количество данных в поддержку эффективности препарата Уро-Ваксом при клиническом применении. Однако в связи с доказанной эффективностью препарата Уро-Ваксом при лечении ИМП часто возникает вопрос о его механизме действия у человека и о том, как пероральное применение бактериальных антигенов может стимулировать соответствующий иммунный ответ против патогенов в эпителии мочевыводящих путей, воздействию которых хозяин подвергался ранее. Причиной повышения иммунной активности скорее всего является размер молекул бактериальных компонентов Уро-Ваксома и структурные изменения, возникающие в процессе производства препарата. В кишечнике бактериальные компоненты препарата Уро-Ваксом могут более эффективно проникать в эпителий, чем целая бактерия, вызывая более сильный ответ.

В исследовании с участием детей, страдающих ИМП, проводимом в Польше, было продемонстрировано, что лечение препаратом Уро-Ваксом повышает уровни секреторного IgА в моче в течение минимум 3 мес и в это время защищает 92% пациентов от рецидива ИМП [43]. Результаты этого исследования согласуются с результатами вышеописанных работ, выполненных in vitro и in vivo, что показывает актуальность проведения дальнейших исследований для более полного объяснения иммуностимулирующей активности препарата Уро-Ваксом у человека.

Перспективы исследований препарата Уро-Ваксом при урологических инфекциях В начало статьи

В завершенных на сегодняшний день исследованиях сравнение применения препарата Уро-Ваксом при ИМП проводилось только с применением плацебо. Для лучшей оценки его практической пользы в настоящее время проводится исследование эффективности препарата в сравнении со стандартной антимикробной профилактикой. В данном исследовании запланировано включение 446 пациентов с неосложненными ИМП в 50 исследовательских центрах Германии, Австрии и Словакии. Пациенты получают лечение препаратом Уро-Ваксом с использованием стандартного трехмесячного режима (в сравнении с плацебо), за которым следуют трехмесячный перерыв, трехмесячный период повторной иммунизации (в сравнении с лечением нитрофурантоином в группе плацебо) и трехмесячный период последующего наблюдения. Результаты данного исследования предоставят урологам достоверное сравнение иммуноактивной профилактики препаратом Уро-Ваксом и стандартной терапии антибиотиками для оценки его потенциала в качестве средства для профилактики развития ИМП.

Другое клиническое исследование также находится в процессе проведения. Его целью является оценка эффективности и безопасности препарата Уро-Ваксом при лечении хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли. Данное исследование проводится с участием 200 мужчин в возрасте от 30 до 60 лет в 27 исследовательских центрах Европы. Первичной конечной точкой в данном исследовании является количество пациентов, ответивших на лечение, т.е. демонстрирующих снижение соответствующих симптомов простатита.

Выводы В начало статьи

Эффективность препарата Уро-Ваксом, заключающаяся в снижении частоты рецидивов ИМП, доказана в клинических исследованиях и клинической практике и демонстрирует целесообразность применения данного вида иммуноактивной терапии для профилактики рецидивов инфекции. Начало проведения такой профилактики может совпадать с применением антибиотиков в начале эпизода рецидивирующей инфекции для того, чтобы предотвратить дальнейшее ее развитие. Эффективность при клиническом применении, снижение необходимости использования антибиотиков и благоприятный профиль безопасности препарата Уро-Ваксом вероятнее всего вызовут повышенный интерес к этому препарату среди урологов. Также скорее всего будет наблюдаться повышение частоты применения данного препарата в лечении рецидивирующих ИМП и хронических урологических инфекций в соответствии с рекомендациями международных руководств.

[*] Gilbart James. European Urological Review, 2011; 6 (2): 114-9

Литература

1. Foxman B, Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs, Am J Med, 2002;113(Suppl. 1A):5S-13S.

2. Leibovici L, Alpert G, Laor A, et al., Urinary tract infections and sexual activity in young women, Arch Intern Med, 1987;147:345-7.

3. Nicolle LE, Harding GK, Preiksaitis J, et al., The association of urinary tract infection with sexual intercourse, J Infect Dis, 1982;146:579-83.

4. Foxman B, Barlow R, D’Arcy H, et al., Urinary tract infection: self-reported incidence and associated costs, Ann Epidemiol, 2000;10:509-15.

5. Schappert SM, Ambulatory care visits of physician offices, hospital outpatient departments, and emergency departments: United States, 1995, Vital Health Stat 13, 1997;1-38.

6. Naber KG, Schito G, Botto H, et al., Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy, Eur Urol, 2008;54:1164-75.

7. Farrell DJ, Morrissey I, De Rubeis D, et al., A UK multicenter study of the antimicrobial susceptibility of bacterial pathogens causing urinary tract infection, J Infect, 2003;46:94-100.

8. Ho PL, Yip KS, Chow KH, et al., Antimicrobial resistance among uropathogens that cause acute uncomplicated cystitis in women in Hong Kong: a prospective multicenter study in 2006 to 2008, Diagn Microbiol Infect Dis, 2010;66:87-93.

9. Kahlmeter G, Prevalence and antimicrobial susceptibility of pathogens in uncomplicated cystitis in Europe. The ECO.SENS study, Int J Antimicrob Agents, 2003;22 (Suppl. 2):49-52.

10. Raz R, Chazan B, Kennes Y, et al., Empiric use of trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) in the treatment of women with uncomplicated urinary tract infections, in a geographical area with a high prevalence of TMP-SMXresistant uropathogens, Clin Infect Dis, 2002;34:1165-9.

11. Grabe M, Bjerklund-Johansen TE, Botto H, et al., European Association of Urology. Guidelines on Urological Infections, 2010. Available at: www.uroweb.org/gls/pdf/Urological%20 Infections%202010.pdf (accessed 15 June 2011).

12. Lichtenberger P, Hooton TM, Complicated urinary tract infections, Curr Infect Dis Rep, 2008;10:499-504.

13. Afssaps, Agence franсaise de Sеcuritе Sanitaire des Produits de Santе Lettre aux professionnels de santе: Nitrofurantoїne et risque de survenue d’effets indеsirables hеpatiques et pulmonaires lors de traitements prolongеs 2011. Available at: www.afssaps.fr/Infos-de-securite/Lettres-aux-professionnelsde-sante/Nitrofurantoine-et-risque-de-survenue-d-effetsindesirableshepatiques-et-pulmonaires-lors-de-traitementsprolonges-Lettreaux-professionnels-de-sante (accessed: 26 May 2011).

14. Borchert D, Sheridan L, Papatsoris A, et al., Prevention and treatment of urinary tract infection with probiotics: Review and research perspective, Indian J Urol, 2008;24:139-44.

15. Borriello SP, Hammes WP, Holzapfel W, et al., Safety of probiotics that contain lactobacilli or bifidobacteria, Clin Infect Dis, 2003;36:775-80.

16. Cadieux PA, Burton J, Devillard E, et al., Lactobacillus byproducts inhibit the growth and virulence of uropathogenic, Escherichia coli, J Physiol Pharmacol, 2009;60(Suppl. 6):13-8.

17. Stapleton AE, Au-Yeung M, Hooton TM, et al., Randomized, Placebo-Controlled Phase 2 Trial of a Lactobacillus crispatus Probiotic Given Intravaginally for Prevention of Recurrent Urinary Tract Infection, Clin Infect Dis, 2011;52:1212-7.

18. Sunden f, Hakansson L, Ljunggren E, et al., Escherichia coli 83972 bacteriuria protects against recurrent lower urinary tract infections in patients with incomplete bladder emptying, J Urol, 2010;184:179-85.

19. Raz R, Stamm WE, A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections, N Engl J Med, 1993;329:753-6.

20. Jepson RG, Craig JC, Cranberries for preventing urinary tract infections, Cochrane Database Syst Rev, 2008;CD001321.

21. Ferrara P, Romaniello L, Vitelli O, et al., Cranberry juice for the prevention of recurrent urinary tract infections: a randomized controlled trial in children, Scand J Urol Nephrol, 2009;43:369-72.

22. Barbosa-Cesnik C, Brown MB, Buxton M, et al., Cranberry juice fails to prevent recurrent urinary tract infection: results from a randomized placebo-controlled trial, Clin Infect Dis, 2011;52:23-30.

23. Botto H, Neuzillet Y, Effectiveness of a cranberry (Vaccinium macrocarpon) preparation in reducing asymptomatic bacteriuria in patients with an ileal enterocystoplasty, Scand J Urol Nephrol, 2010;44:165-8.

24. Naber KG, Cho YH, Matsumoto T, et al., Immunoactive prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a metaanalysis, Int J Antimicrob Agents, 2009;33:111-9.

25. Bessler WG, vor dem Esche U, Zgaga-Griesz A, et al., Immunostimulatory properties of the bacterial extract OM-89 in vitro and in vivo, Arzneimittelforschung, 2010;60:324-9.

26. Bauer HW, Alloussi S, Egger G, et al., A long-term, multicenter, double-blind study of an Escherichia coli extract (OM-89) in female patients with recurrent urinary tract infections, Eur Urol, 2005;47:542-8, discussion 8.

27. Magasi P, Panovics J, Illes A, et al., Uro-Vaxom and the management of recurrent urinary tract infection in adults: a randomized multicenter double-blind trial, Eur Urol, 1994;26:137-40.

28. Schulman CC, Corbusier A, Michiels H, et al., Oral immunotherapy of recurrent urinary tract infections: a double-blind placebo-controlled multicenter study, J Urol, 1993;150:917-21.

29. Svanborg C, Bergsten G, fischer H, et al., Uropathogenic Escherichia coli as a model of host-parasite interaction, Curr Opin Microbiol, 2006;9:33-9.

30. Cerutti A, Chen K, Chorny A, Immunoglobulin responses at the mucosal interface, Annu Rev Immunol, 2011;29:273-93.

31. Nielubowicz GR, Mobley HL, Host-pathogen interactions in urinary tract infection, Nat Rev Urol, 2010;7:430-41.

32. Song J, Abraham SN, TLR-mediated immune responses in the urinary tract, Curr Opin Microbiol, 2008;11:66-73.

33. Hawn TR, Scholes D, Li SS, et al., Toll-like receptor polymorphisms and susceptibility to urinary tract infections in adult women, PLoS One, 2009;4:e5990.

34. Hawn TR, Scholes D, Wang H, et al., Genetic variation of the human urinary tract innate immune response and asymptomatic bacteriuria in women, PLoS One, 2009;4:e8300.

35. Ragnarsdottir B, Jonsson K, Urbano A, et al., Toll-like receptor 4 promoter polymorphisms: common TLR4 variants may protect against severe urinary tract infection, PLoS One, 2010;5:e10734.

36. Bessler WG, Puce K, vor dem Esche U, et al., Immunomodulating effects of OM-89, a bacterial extract from Escherichia coli, in murine and human leukocytes, Arzneimittelforschung, 2009;59:571-7.

37. Chiavaroli C, Moore A, An hypothesis to link the opposing immunological effects induced by the bacterial lysate OM-89 in urinary tract infection and rheumatoid arthritis, BioDrugs, 2006;20:141-9.

38. Van Pham T, Kreis B, Corradin-Betz S, et al., Metabolic and functional stimulation of lymphocytes and macrophages by an Escherichia coli extract (OM-89): in vitro studies, J Biol Response Mod, 1990;9:231-40.

39. Schmidhammer S, Ramoner R, Holtl L, et al., An Escherichia coli-based oral vaccine against urinary tract infections potently activates human dendritic cells, Urology, 2002;60:521-6.

40. Marchant A, Duchow J, Goldman M, Adhesion molecules in antibacterial defenses: effects of bacterial extracts, Respiration, 1992;59(Suppl. 3):24-7.

41. Huber M, Krauter K, Winkelmann G, et al., Immunostimulation by bacterial components: II. Efficacy studies and metaanalysis of the bacterial extract OM-89, Int J Immunopharmacol, 2000;22:1103-11.

42. Huber M, Baier W, Serr A, et al., Immunogenicity of an E. coli extract after oral or intraperitoneal administration: induction of antibodies against pathogenic bacterial strains, Int J Immunopharmacol, 2000;22:57-68.

43. Czerwionka-Szaflarska M, Pawlowska M, Influence of Uro-Vaxom on sIgA level in urine in children with recurrent urinary tract infections, Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 1996;44:195-7.

44. Frey C, Obolensky W, Wyss H, Treatment of recurrent urinary tract infections: efficacy of an orally administered biological response modifier, Urol Int, 1986;41:444-6.

45. Tammen H, Immunobiotherapy with Uro-Vaxom in recurrent urinary tract infection. The German Urinary Tract Infection Study Group, Br J Urol, 1990;65:6-9.